安宮牛黃丸對腦部疾病臨床療效的研究進展*

劉 超 綜述，蘇泰安，楊 慧，吳大章△ 審校

(1.太極集團重慶桐君閣藥廠有限公司，重慶 400000；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)/現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室，江西 南昌330004)

安宮牛黃丸是我國經(jīng)典急救名方。安宮牛黃丸組方中的君藥牛黃和麝香開竅醒神，水牛角涼血解毒，郁金、冰片幫助清心涼血；臣藥黃連、黃芩清熱燥濕、梔子降壓鎮(zhèn)靜，雄黃祛痰，珍珠、朱砂幫助熄風安神。該方治療高熱癥療效顯著，素有“溫病三寶”之一的美稱，源自清代溫病學(xué)家吳鞠通的《溫病條辨》。安宮牛黃丸的主要有效成分為京尼平苷酸、京尼平苷、鹽酸小檗堿、黃芩苷、漢黃芩苷等[1]?，F(xiàn)代藥理研究表明，安宮牛黃丸具有解熱、鎮(zhèn)靜、抑制腦部疾病、抗病毒、抗驚厥及保肝等藥理作用[2-3]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)及中藥研究的發(fā)展，本方的臨床報道也日益增多。特別在腦部疾病的治療中，安宮牛黃丸聯(lián)合常規(guī)藥物共同治療腦出血、腦梗死、膿毒癥相關(guān)性腦病、肝性腦病及病毒性腦病等，療效顯著，表明安宮牛黃丸有著重要的臨床治療作用。現(xiàn)將近5年關(guān)于安宮牛黃丸在腦部疾病臨床治療內(nèi)容進行綜述如下。

1 腦出血

高血壓腦出血是常見疾病，具有較高的致殘率，嚴重時可致患者死亡。腦出血約占臨床常見腦血管疾病的13%，通常為非創(chuàng)傷性的腦內(nèi)血管破裂，是導(dǎo)致血液在腦內(nèi)聚集的臨床綜合征[4]。腦出血患者通常起病突然，一側(cè)肢體毫無征兆地麻木、癱瘓，部分伴有口角歪斜、不受控制流口水、言語不清甚至失語等癥狀[5]。長期將導(dǎo)致顱內(nèi)壓持續(xù)增高，進而使患者抽搐、昏迷、意識完全喪失，最終危及生命[6]。

何均等[7]研究發(fā)現(xiàn)，安宮牛黃丸能顯著改善顱高血壓腦出血后患者臨床癥狀，促進血腫吸收、減輕腦水腫從而促進患者神志恢復(fù)及神經(jīng)功能保護作用。陳榮[8]對腦出血患者使用安宮牛黃丸聯(lián)合西藥治療后，患者神志逐漸穩(wěn)定，認知功能得到改善，體內(nèi)腦鈉肽(BNP)水平降低，表明安宮牛黃丸聯(lián)合西醫(yī)對癥治療重癥腦出血有顯著效果。董福柱[9]研究發(fā)現(xiàn)，在用西藥治療腦出血急性期腦損傷患者的基礎(chǔ)上聯(lián)合安宮牛黃丸，療效更佳。吳爽等[10]提出，安宮牛黃丸治療腦出血機制之一是通過安宮牛黃丸作用于損傷黏膜，降低黏膜通透性的機制，達到改善腦出血后的神經(jīng)功能障礙。彭國宏等[11]采用安宮牛黃丸聯(lián)合軟通道穿刺引流術(shù)，可加快清除術(shù)后顱內(nèi)血腫，降低患者顱內(nèi)壓，達到恢復(fù)神經(jīng)功能的目的。黃志剛等[12]對高血壓性腦出血患者給予安宮牛黃丸聯(lián)合尼莫地平治療，發(fā)現(xiàn)安宮牛黃丸通過對氧化應(yīng)激、神經(jīng)介質(zhì)和激素進行調(diào)控，從而改善患者認知功能和神經(jīng)功能；張旭等[13]在使用該方案治療時，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)較低。張軼英[14]研究表明，安宮牛黃丸可安全有效治療顱腦外傷引發(fā)出血癥狀。PENG-CHENG等[15]通過相同方式，研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，安宮牛黃丸輔助治療可以提高腦出血和腦梗死治療效果。此外,安宮牛黃丸也有治療腦缺血的作用，DONG-SHU等[16]按不同點敷劑量給予慢性腦缺血大鼠大掌(DU14)、氣海(RN6)、鳴門(DU4)安宮牛黃貼治療，持續(xù)4周。結(jié)果表明，高劑量點敷可減輕慢性腦缺血大鼠大腦皮質(zhì)及海馬CA1區(qū)神經(jīng)元損傷，改善記憶作用。

2 腦梗死

急性腦梗死是腦血管系統(tǒng)的常見病，發(fā)病原因多為腦組織缺氧缺血壞死[17]。急性腦梗死多見于中老年人群，近年該病的發(fā)病率顯著升高。西醫(yī)常規(guī)治療可改善急性腦梗死患者腦組織血液供應(yīng)水平，但其不良反應(yīng)會引起血液再灌注損傷的概率較高，對患者神經(jīng)和肢體功能的影響較大[18-19]。目前，采用相應(yīng)的輔助治療藥物來改善不良反應(yīng)已成為臨床研究的探索方向之一，安宮牛黃丸在老年急性腦梗死治療中的臨床上有較豐富的應(yīng)用。

徐曉玉等[20]研究了安宮牛黃丸聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療對急性腦梗死患者神經(jīng)功能和凝血功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)安宮牛黃丸對急性腦梗死患者治療效果良好，可為老年急性腦梗死的治療提供新的選擇方案。劉志雄等[21]采用安宮牛黃丸治療急性腦梗死患者的視聽和肢體功能。對照組給予急性腦梗死的常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合安宮牛黃丸治療，結(jié)果顯示，觀察組總有效率為95%，優(yōu)于對照組的80%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表明該法治療效果顯著，治療安全性高。劉秋艷等[22]研究安宮牛黃丸聯(lián)合阿加曲班注射液治療急性腦梗死的臨床療效，結(jié)果表明該法能夠改善患者神經(jīng)功能和生活質(zhì)量，調(diào)節(jié)血液學(xué)指標，具有較好的臨床療效，值得在臨床上推廣應(yīng)用。曾勝等[23]研究安宮牛黃丸聯(lián)合尿激酶溶栓治療急性腦梗死的臨床療效，表明該法可改善神經(jīng)功能缺損的病癥。胡曉飛等[24]使用安宮牛黃丸聯(lián)合丁苯酞注射液對重癥腦梗死患者進行治療，對照組進行常規(guī)的丁苯酞注射液治療，試驗組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用安宮牛黃丸聯(lián)合治療。結(jié)果表明,14 d后試驗組療效(美國國立衛(wèi)生院卒中量表、神經(jīng)元特異性烯醇化酶及人基質(zhì)金屬蛋白酶13等指標)總體優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明該法優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療，安宮牛黃丸能有效減輕中樞神經(jīng)損傷及神經(jīng)功能缺損。林萃才等[25]納入急性腦梗死、重度意識障礙(痰熱內(nèi)閉證)患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采用不同劑量安宮牛黃丸進行輔助治療，對照組采用常規(guī)治療。研究表明，對于急性腦梗死(重度意識障礙)患者，用安宮牛黃丸“1丸/次，2次/天”進行輔助治療的促覺醒療效更佳，安全性好。趙蕾[26]研究結(jié)果表明，安宮牛黃丸聯(lián)合醒腦靜治療急性腦梗死昏迷患者，可促進患者覺醒，改善神經(jīng)功能，提出促進視神經(jīng)恢復(fù)作用機制可能與減輕炎癥、減輕腦水腫有關(guān)。有研究顯示，安宮牛黃丸對中國及印度尼西亞痰熱阻竅型腦梗死患者輔助性T淋巴細胞1(Th1)/Th2有一定調(diào)節(jié)作用，推測熱閉塞證腦梗死患者可能與Th1/Th2存在一定的關(guān)系。QIU等[27]采用通竅活血湯配合安宮牛黃丸治療80例急性重型顱腦損傷患者，結(jié)果顯示,觀察組與對照組總有效率分別為75.0%和45.0%，肺部感染發(fā)生率分別為5.0%和25.0%,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),表明通竅活血湯加安宮牛黃丸治療急性重型顱腦損傷能明顯改善療效及預(yù)后，值得臨床參考。YUNHU等[28]提出，安宮牛黃丸抑制腦梗死、保護神經(jīng)機制與腦內(nèi)非對稱性二甲基精氯酸(ADMA)、ADMA/二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)通路有關(guān)，可以通過影響ADMA/DDAH通路中ADMA和一氧化氮(NO)的產(chǎn)生而起到神經(jīng)保護作用，這可能是其重要的神經(jīng)保護機制之一，也為中藥組方的神經(jīng)保護機制提供了理論依據(jù)。

3 膿毒癥相關(guān)性腦病

膿毒癥相關(guān)性腦病是由膿毒癥導(dǎo)致、由非中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染引起的腦功能障礙。在中醫(yī)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認為膿毒癥相關(guān)性腦病屬于“神昏”范疇[29-31]。目前，臨床治療上多為控制膿毒癥擴大，并無特異性治療膿毒癥導(dǎo)致的腦損傷藥物。安宮牛黃丸作為急癥用藥，可針對膿毒癥相關(guān)性腦病的中醫(yī)發(fā)病機制，以清心豁痰開竅、清熱解毒減輕腦缺血、腦水腫的類癥。

梁群等[32]納入60例重癥醫(yī)學(xué)科的膿毒癥相關(guān)性腦病患者，分為對照組(給予抗感染、器官支持等常規(guī)治療)30例和觀察組(在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予鼻飼中成藥安宮牛黃丸)30例，治療7 d后2組患者的G格拉斯哥昏迷指數(shù)評分、凝血功能較治療前有所改善，患者入住于重癥醫(yī)學(xué)科后28 d，觀察組蒙特利爾認知評估量表評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。研究表明，安宮牛黃丸可提高膿毒癥相關(guān)性腦病的治療效果。鄧晰明等[33]通過動物實驗研究安宮牛黃丸對膿毒癥大鼠腦功能的保護作用，研究結(jié)果表明，膿毒癥模型組大鼠海馬神經(jīng)細胞排列紊亂，組織疏松，伴有水腫癥狀；給予安宮牛黃丸預(yù)處理后，各癥狀明顯緩解。安宮牛黃丸同時還能降低腦內(nèi)促炎細胞因子的表達，可能通過抑制腦內(nèi)反應(yīng)情況，發(fā)揮對膿毒癥的腦保護作用。鄧晰明等[33]對大鼠以假手術(shù)、膿毒癥模型，以研究安宮牛黃丸對膿毒癥大鼠腦功能的保護作用機制。給藥3 d后，實驗結(jié)果表明，大鼠白細胞計數(shù)(WBC)、NSE及中樞神經(jīng)特異蛋白(S100β)水平明顯改善。

4 肝性腦病

肝性腦病也被稱為肝性昏迷，是由嚴重的肝臟疾病引起，以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)。西醫(yī)雖對肝性腦病進行了較廣泛的研究，但相關(guān)治療不良反應(yīng)大，更加安全有效的治療方法仍在尋找?；诖?，安宮牛黃丸在該領(lǐng)域的臨床治療日顯重要。

李文科等[34]納入80例肝硬化肝性腦病患者，對照組采用常規(guī)西藥治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上配合安宮牛黃丸進行輔助治療。結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率為87.5%，高于對照組的70%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，療效明顯。趙敏等[35]納入肝硬化肝性腦病(毒熱動風型)患者64例，分別采用西醫(yī)常規(guī)治療和安宮牛黃丸輔助西醫(yī)常規(guī)治療，經(jīng)7 d連續(xù)治療，安宮牛黃丸輔助常規(guī)治療的總有效率為90.62%，高于西醫(yī)常規(guī)治療的68.75%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明安宮牛黃丸具有顯著的治療作用。周鳳蕊等[36]以“急則治其標，緩則治其本”理論對肝性腦病的治療進行探討，通過病案舉隅指出安宮牛黃丸配合針灸聯(lián)合治療，有助于患者神志逐漸恢復(fù)，穩(wěn)定病情。范銘興等[37]納入103例肝性腦病患者進行臨床對比治療，結(jié)果顯示，安宮牛黃丸聯(lián)合醒腦靜脈注射射液治療后谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素均有改善，較常規(guī)治療效果顯著，表明安宮牛黃丸可以改善輕微肝性腦病患者血氨、肝功能水平，防止其進一步惡化。

5 病毒性腦炎

病毒性腦炎是由病毒感染引起的病變，在臨床上常有不同程度腦膜反應(yīng)和顱內(nèi)壓增高的癥狀，重癥患者后遺癥表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)損傷，早期積極治療是關(guān)鍵。

龐善坤[38]在常規(guī)治療小兒病毒性腦炎的基礎(chǔ)上，聯(lián)合安工牛黃丸進行綜合治療，經(jīng)76例患者試驗對比，聯(lián)合用藥組發(fā)熱、昏迷、頭痛、抽搐癥狀消失、住院時間均短于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用安宮牛黃丸治療小兒病毒性腦炎，可有效緩解昏迷程度，利于縮短癥狀消失時間及住院時間。李雯潔[39]用安宮牛黃丸聯(lián)合更昔洛韋膠囊治療重癥病毒性腦炎，總有效率為93.55%，治療組患兒退熱時間、癥狀控制時間、精神癥狀改善時間、抽搐控制時間、意識清醒時間顯著縮短，患兒血清NSE、S100β蛋白水平明顯降低，臨床效果較好。趙春華等[40]用安宮牛黃丸聯(lián)合阿昔洛韋對82例兒童病毒性腦炎進行治療，給藥14 d后，治療組總有效率95.12%高于對照組的80.49%，主要癥狀和體征改善時間、外周血白細胞計數(shù)(WBC)、中性粒細胞百分率(NEUT%)、腦脊液WBC、腦電圖異常率、腦脊液腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素(IL)-6、金屬基質(zhì)蛋白酶-9(MMP-9)和NSE水平均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。這表明安宮牛黃丸聯(lián)合阿昔洛韋治療兒童病毒性腦炎的整體療效顯著，能迅速緩解患兒發(fā)熱、抽搐等癥狀及體征，減少腦部異常放電，抑制腦組織炎性反應(yīng)，減輕腦損傷。付艷[41]對128例兒童病毒性腦炎進行了2周治療，治療組總有效率96.88%高于對照組的76.57%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明安宮牛黃丸聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液能明顯改善患兒的臨床癥狀和神經(jīng)功能，減輕炎性反應(yīng)，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價值。

6 小 結(jié)

在我國，安宮牛黃丸約有1 000年的治療歷史，其在對腦部疾病的治療中效果顯著，可聯(lián)合常規(guī)藥物共同治療腦出血、腦梗死、膿毒癥相關(guān)性腦病、肝性腦病及病毒性腦病。其中醫(yī)理論指導(dǎo)用藥較為完善，但處方成分復(fù)雜，在臨床應(yīng)用上還需注意適應(yīng)證及用法用量。近年來，國內(nèi)學(xué)者對其藥理機制進行了廣泛研究，在大腦皮質(zhì)功能喪失的持續(xù)性植物狀態(tài)(PVS)方面有所突破。經(jīng)查閱相關(guān)文獻，有研究人員采用醒腦開竅針刺、口服安宮牛黃丸、醒腦靜靜脈滴注對已昏迷3個月的5歲男性PSV患兒進行治療。50 d后，患兒的健康狀況明顯改善，與健康兒童的健康狀況接近，表明該療法對PVS有效[42]。

隨著人們用藥安全意識提高，處方中的清熱解毒成分的朱砂、雄黃受到廣泛關(guān)注，對其重金屬、毒性等安全性指標要求逐漸升高，已有較多文獻表明安宮牛黃丸具有較高的臨床安全性和較低的不良事件風險[43]。有研究利用斑馬魚胚胎對安宮牛黃丸進行體外致畸風險評估，斑馬魚胚胎發(fā)生尾部畸形和心臟水腫，表明安宮牛黃丸有致畸作用，孕婦應(yīng)避免或謹慎使用[44]。但未來還應(yīng)加強安宮牛黃丸的基礎(chǔ)研究，使其更科學(xué)合理、安全有效的應(yīng)用于臨床。