實(shí)體腫瘤治療相關(guān)性髓系腫瘤研究進(jìn)展*

危彤 袁芃

作者單位：國家癌癥中心，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院特需醫(yī)療部（北京市100021）

髓系腫瘤（myeloid neoplasms，MN）是一類重要的血液腫瘤，包括急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）、骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）等血液腫瘤。治療相關(guān)性髓系腫瘤（therapy-related myeloid neoplasms，t-MN）是指在細(xì)胞毒性治療，包括化療和（或）放療之后出現(xiàn)的髓系腫瘤，包括治療相關(guān)性急性髓系白血?。╰herapy-related acute myeloid leukemia，t-AML）和治療相關(guān)性骨髓增生異常綜合征（therapy-related myelodysplastic syndromes，t-MDS）[1]。研究顯示，t-AML和t-MDS 患者，相比于原發(fā)性AML 及MDS 患者，t-MN 患者化療后的中位生存期<1年，預(yù)后較差[2]。因此，t-MN 是實(shí)體瘤化療或放療后的重要并發(fā)癥。目前，t-AML和t-MDS 占AML和MDS 發(fā)病例數(shù)的15%～20%[3]。隨著各類實(shí)體腫瘤診療技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者生存期逐漸延長，因此實(shí)體腫瘤患者化療和（或）放療后t-MN的發(fā)生率逐年增加，對t-MN的研究具有重要性。因此，本文從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷、治療與預(yù)后等方面對t-MN 進(jìn)行綜述，并對未來的研究方向提出展望。

1 流行病學(xué)

1.1 發(fā)病率

t-MN在總體人群中的發(fā)病率為0.62/10 萬[4]。各類實(shí)體腫瘤治療后t-MN的發(fā)生率不同。有研究[2]統(tǒng)計了23 種實(shí)體腫瘤患者共70 萬余例，其中骨關(guān)節(jié)惡性腫瘤患者中t-MN的10年累計發(fā)病率較高，約1.67%；乳腺癌患者中t-MN的10年累計發(fā)病率相對較低，約0.44%，但是由于乳腺癌發(fā)病率高，患者基數(shù)大，乳腺癌為t-MN 原發(fā)腫瘤中占比最高的腫瘤。

1.2 危險因素

1.2.1 化療 許多化療藥物具有導(dǎo)致t-MN的潛在風(fēng)險。目前，致病風(fēng)險最為明確的兩類化療藥物是烷化劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑[4]。烷化劑（如苯達(dá)莫司汀、卡莫司汀、苯丁酸氮芥等）誘導(dǎo)的t-MN 占t-MN 患者總數(shù)的70%，潛伏期為5～7年，烷化劑通常先誘導(dǎo)出現(xiàn)t-MDS，而后可轉(zhuǎn)為t-AML。而拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑（如柔紅霉素、阿霉素等）誘導(dǎo)的t-MN 占t-MN 患者總數(shù)的30%，潛伏期更短，為2～3年，通常直接誘導(dǎo)出現(xiàn)t-AML[4]。

1.2.2 放療 成年人骨髓造血活躍部位主要為骨盆（34%）、脊椎（35%）、胸廓（包括胸骨、肋骨、肩胛骨、鎖骨等，共占19%）[5]。因此，理論上涉及上述造血活躍部位的放療可增加發(fā)生t-MN的風(fēng)險。但關(guān)于放療是否為發(fā)生t-MN的獨(dú)立危險因素，在不同的實(shí)體腫瘤中結(jié)論不同，目前尚存爭議[4]。

1.2.3 粒細(xì)胞集落刺激因子 腫瘤患者接受化療或放療后出現(xiàn)白細(xì)胞減少時，使用粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）可升高白細(xì)胞，降低感染風(fēng)險。然而，Lyman 等[6]相對危險度（relative risk，RR)對25 篇關(guān)于實(shí)體腫瘤患者使用GCSF 與發(fā)生t-MN 風(fēng)險的分析結(jié)果表明，相對于未使用G-CSF的腫瘤患者，使用G-CSF的患者發(fā)生t-MN的相對危險度為1.92，提示使用G-CSF 增加出現(xiàn)t-MN的風(fēng)險。

1.2.4 非治療相關(guān)危險因素 有報道提出[7]，年輕患者化療或放療后出現(xiàn)t-MN的RR 更高。如年齡20～40 歲的乳腺癌患者化療后出現(xiàn)t-MN的RR 高于60 歲以上的乳腺癌患者。腫瘤家族史也可以是實(shí)體腫瘤患者出現(xiàn)t-MN的高危因素[1]。這可能是因?yàn)橛心[瘤家族史的患者常攜帶腫瘤易感性基因變異，而腫瘤易感性基因變異者更易發(fā)生第二腫瘤。另外，實(shí)體腫瘤確診時分期越高，發(fā)生t-MN的風(fēng)險越高。這可能與實(shí)體腫瘤確診時分期越高，其接受化療或放療的方案更強(qiáng)有關(guān)。

2 發(fā)病機(jī)制

關(guān)于t-MN的發(fā)病機(jī)制，尚存爭議。有研究認(rèn)為[4]，細(xì)胞毒性治療可直接誘導(dǎo)致癌的基因突變，誘導(dǎo)遺傳的不穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致t-MN的發(fā)生。如烷化劑可能誘導(dǎo)TP53的突變，而抑癌基因TP53在DNA 損傷修復(fù)中起關(guān)鍵作用，TP53的突變影響細(xì)胞周期、DNA修復(fù)，導(dǎo)致增殖失控、分化受阻，從而發(fā)生t-MN[8]。也有研究提示[9]，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑誘導(dǎo)的t（15;17）導(dǎo)致治療相關(guān)性急性早幼粒細(xì)胞白血病的出現(xiàn)。

但是也有研究認(rèn)為[10-11]，突變可能在化療或放療前已經(jīng)存在。后續(xù)發(fā)展為t-MN的患者中，有20%～60%的患者在接受細(xì)胞毒性治療之前，就存在潛質(zhì)未定的克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP）。Wong 等[12]的研究對7例有TP53突變的t-MN 患者進(jìn)行發(fā)病前所留存標(biāo)本的基因檢測發(fā)現(xiàn)，4例患者在t-MN 發(fā)病前3～6年已存在低頻率（0.003%～0.700%）的TP53 突變，甚至有2例患者在化療前已存在TP53 突變。另外，該研究在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，骨髓中同時存在野生型和TP53 雜合突變的造血干祖細(xì)胞的小鼠，化療后TP53 雜合突變的造血干祖細(xì)胞獲得克隆優(yōu)勢大量增殖。提示在t-MN的發(fā)病過程中，基因突變可能并非由化療誘導(dǎo)形成，在化療之前可能已存在低頻率的基因突變，而攜帶這些基因突變的造血干祖細(xì)胞在化療后選擇性增殖。

另有研究表明[13]，原本攜帶潛力未明的突變基因的造血干祖細(xì)胞，可在化療或放療的作用下選擇性增殖，形成CHIP。化療可作為一種選擇因素（如通過改變免疫微環(huán)境等）驅(qū)動造血干細(xì)胞進(jìn)行優(yōu)勢克隆的選擇。部分?jǐn)y帶基因突變的造血干祖細(xì)胞，相對于正常造血干祖細(xì)胞，更具有競爭優(yōu)勢，從而被選擇性增殖，形成基因突變的優(yōu)勢克隆。這些優(yōu)勢克隆作為發(fā)病的起始因素，在后續(xù)的“二次打擊”下可獲得額外的基因突變，導(dǎo)致t-MN的發(fā)病[4]。Schwartz 等[14]的研究通過測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)兒童t-MN 來自于t-MN 診斷前平均405（118～748）天產(chǎn)生的突變克隆。

另外，腫瘤的遺傳易感性也可能是t-MN的發(fā)病機(jī)制之一。編碼DNA 損傷反應(yīng)和DNA 修復(fù)途徑的基因，如BRCA1、BRCA2、BARD1和TP53 等[15]，若上述基因出現(xiàn)突變，更易發(fā)展出多種惡性腫瘤。

上述發(fā)病機(jī)制可能并非相互排斥，而是相輔相成，在t-MN的發(fā)病中均可能發(fā)揮一定效應(yīng)[4]。

3 診斷

目前，t-MN的診斷標(biāo)準(zhǔn)為在符合世界衛(wèi)生組織（WHO）分型中AML 或MDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，若此前曾有化療和（或）放療史，即可診斷為t-AML或t-MDS。對于化療和（或）放療史與后續(xù)t-MN的間隔時間，目前WHO 對t-MN的定義中尚無明確要求。有研究顯示[16]，t-MN的相對風(fēng)險在先前實(shí)體腫瘤放療后2年左右達(dá)到峰值。

需要注意的是，目前t-MN的診斷高度依賴于化療和（或）放療的治療史。然而，該分類過于簡單，并非所有的化療藥物均可導(dǎo)致髓系腫瘤的出現(xiàn)，僅憑暴露史并不足以證明其因果關(guān)系。化療或放療后出現(xiàn)的部分髓系腫瘤有可能與化療或放療無關(guān)，而可能僅是原發(fā)性髓系腫瘤恰巧出現(xiàn)在化療或放療后。獲得詳細(xì)的化療藥物及放療的暴露史，行定性的風(fēng)險評估可有利于對t-MN 進(jìn)行更為精確的診斷。

另外，WHO 分型中提出未來可能需要根據(jù)遺傳學(xué)對t-MN 進(jìn)一步分類[1]。相較于原發(fā)性AML 或MDS，t-AML 或t-MDS 患者在遺傳學(xué)方面的特點(diǎn)也有所不同。t-MN 中與預(yù)后不良相關(guān)的遺傳學(xué)異常，如5 號染色體異常、7 號染色體異常和復(fù)雜核型更常出現(xiàn)。t-AML 患者中5 號、7 號染色體異常比例達(dá)70%，而原發(fā)性AML 中5 號、7 號染色體異常比例僅20%。而與預(yù)后良好相關(guān)的遺傳學(xué)異常，或中等預(yù)后相關(guān)的遺傳學(xué)異常，則更少在t-MN 中出現(xiàn)[9]。

在分子遺傳學(xué)方面t-MN 中主要的分子遺傳學(xué)異常主要涉及兩條通路：伴5 號染色體異常和復(fù)雜核型的t-MN 患者中常出現(xiàn)TP53 突變，TP53 突變與預(yù)后不良相關(guān)[17]； 伴7 號染色體異常的t-MN 患者常出現(xiàn)RAS 通路激活相關(guān)的突變，這些突變同樣與預(yù)后不良相關(guān)[18]。目前，并未發(fā)現(xiàn)存在明確的基因變異直接誘導(dǎo)出t-MN。TP53 突變等遺傳學(xué)異常，可能僅是起始因素，后續(xù)可再獲得多種遺傳學(xué)異常，形成二次打擊，最終誘導(dǎo)t-MN[12]。

4 治療與預(yù)后

由于t-MN 發(fā)病率較低，尚無針對t-MN的治療共識。目前，t-MN 可選用的治療方式與原發(fā)性髓系腫瘤相同，包括化療、造血干細(xì)胞移植治療、去甲基化藥物治療、免疫治療等[19]。然而，t-MN 患者中，由于先前實(shí)體腫瘤治療所致的器官功能障礙、正常造血干細(xì)胞的耗竭、慢性的免疫抑制等可使其治療難度增加。常規(guī)化療對t-MN的療效較原發(fā)性MN 更差，強(qiáng)化化療是目前治療t-MN的主要治療方式。但t-MN 患者既往原發(fā)腫瘤的細(xì)胞毒性治療可導(dǎo)致骨髓造血儲備能力不足，從而對強(qiáng)化化療的耐受性減低。

異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）療效優(yōu)于單純化療，可延長生存期。Kida 等[20]對t-MN 患者進(jìn)行allo-HSCT 治療后發(fā)現(xiàn)移植后3年總生存（overall survival，OS）率為31%，3年無復(fù)發(fā)生存率為27%。但是多數(shù)患者因?yàn)槟挲g大，一般狀況差，無合適供體等因素?zé)o法行allo-HSCT 治療。

t-MN 預(yù)后與遺傳學(xué)類型高度相關(guān)。針對致病性突變或干擾免疫機(jī)制的對t-MN 具有特異性活性的新藥可能將在未來問世，如抗CD47抗體magrolimumab[21]。此外，患者診斷t-MN 時年齡越大，發(fā)病時血紅蛋白和血小板水平越低，預(yù)后越差。t-AML 中，伴有預(yù)后良好的遺傳學(xué)類型的患者生存期>2年，而伴有不良預(yù)后的遺傳學(xué)類型的患者生存期<6 個月[22]。

由于TP53 突變在t-MN 中較為常見，改善TP53突變的t-MN 患者的預(yù)后，對于改善t-MN 預(yù)后具有意義。Ok 等[23]的研究表明，在攜帶TP53 突變的t-MN 患者中位生存期為6.1 個月，TP53 突變是t-MN獨(dú)立的預(yù)后危險因素。另外，F(xiàn)ang 等[24]的研究表明，攜帶TP53 突變的t-MN 患者，即使有少數(shù)能達(dá)到完全緩解并進(jìn)行造血干細(xì)胞移植治療，但70%的患者在移植后6 個月內(nèi)復(fù)發(fā)，3年OS 率僅為15%。DiNardo 等[25]的研究表明，TP53 突變的t-MN 患者使用維奈托克、阿扎胞苷聯(lián)合治療時達(dá)到完全緩解的總概率為55%，維奈托克、阿扎胞苷顯著延長患者的生存期。另外，新型的小分子抗癌化合物APR-246，可重新激活突變和無功能的TP53，使其向野生型TP53構(gòu)象轉(zhuǎn)變。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，APR-246 聯(lián)合阿扎胞苷治療TP53 突變MDS 患者和AML 患者顯示出顯著療效。在可評估緩解的患者中，總緩解率為87%，完全緩解率為53%[26]。

從完全緩解率的角度分析，攜帶t（8；21）[16]或t（16；16）的t-AML 患者與具有相同細(xì)胞遺傳學(xué)背景的原發(fā)性AML 患者相似，但是t-AML 患者的長期預(yù)后比具有相同細(xì)胞遺傳學(xué)背景的原發(fā)性AML 更-差[27]。Krauth 等[28]研究16例t（8；21）陽性的t-AML和95例t（ 8；21）陽性的原發(fā)性AML，發(fā)現(xiàn)2年OS率分別為46.8%和76.4%，t（8；21）陽性t-AML的2年生存率顯著更低。Borthakur 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，攜帶inv（16）或t（16；16）的t-AML 患者中位生存期僅1.9年，而相同細(xì)胞遺傳學(xué)背景的原發(fā)性AML 中位生存期>5年。而Klimek 等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，治療相關(guān)性急性早幼粒細(xì)胞白血?。╰herapy-related acute promyelocytic leukemia，t-APL）完全緩解率與原發(fā)性APL 相似，長期預(yù)后也相近。

5 結(jié)語與展望

WHO 分類中t-MN 作為一個單獨(dú)的亞組分類，而未進(jìn)一步細(xì)分為t-AML 與t-MDS。有研究提出[30]，t-AML 與t-MDS 具有高度異質(zhì)性，需要各自作為獨(dú)立的分類并進(jìn)一步進(jìn)行風(fēng)險分層。目前，AML、MDS的臨床試驗(yàn)常將t-AML 與t-MDS 排除在外。使得t-MN的臨床診治更為困難，也限制了t-MN的臨床研究。對于t-AML 與t-MDS 進(jìn)行單獨(dú)的診斷分類，有利于對t-AML 與t-MDS的診治與研究。

目前，t-MN的診斷依賴于化療或放療的暴露史，但是僅憑暴露史并不足以證明其因果關(guān)系。有研究認(rèn)為[31]，淋巴瘤后出現(xiàn)的AML 或MDS 中，有20%可能并非真正由化療或放療所致的t-MN，而是原發(fā)性AML 或MDS，這些患者預(yù)后更佳。未來，除了需要依據(jù)化療和（或）放療治療史的有無，還需要制定更為具體的診斷依據(jù)，定性或定量地衡量治療方案對于t-MN 發(fā)病的風(fēng)險、結(jié)合發(fā)病時間間隔、結(jié)合遺傳學(xué)等特點(diǎn)，這有利于提高t-MN 診斷的準(zhǔn)確率，減少將與化療或放療無關(guān)而僅是巧合地發(fā)生在化療或放療之后的MN 被歸為t-MN。

在t-MN 中，遺傳學(xué)與治療及預(yù)后高度相關(guān)。部分患者有腫瘤易感基因的胚系突變，尤其常出現(xiàn)在有腫瘤家族史的患者當(dāng)中，未來亟需進(jìn)一步研究腫瘤易感基因的突變與實(shí)體腫瘤治療后發(fā)生t-MN的關(guān)系。另外，還需進(jìn)行前瞻性試驗(yàn)，動態(tài)監(jiān)測患者化療或放療治療前后的克隆造血情況，以明確如何將不確定潛能克隆性造血用于發(fā)生t-MN的風(fēng)險預(yù)警?？梢酝ㄟ^基因突變的類型，或特定的基因突變組合，以及基因突變的頻率來預(yù)測發(fā)生t-MN的風(fēng)險。若預(yù)測為t-MN的高?；颊撸瑒t在原發(fā)性實(shí)體腫瘤治療時可能需要調(diào)整治療方案，如在t-MN的高?；颊咧斜苊饣驕p少使用烷化劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑等化療藥物，減少放療劑量，并進(jìn)行長期的遺傳學(xué)監(jiān)測。隨著測序技術(shù)的發(fā)展，t-MN的發(fā)病機(jī)制在過去幾年逐漸被闡明，細(xì)胞毒性治療的誘變效應(yīng)與腫瘤易感基因、不確定潛能克隆性造血的相互作用還有待于進(jìn)一步探索。期待改進(jìn)的患者背景基因組特征將成為治療決策和個體化治療方法的基礎(chǔ)。隨著分子生物學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，可以預(yù)見的是未來將更加清晰地了解t-MN的發(fā)病機(jī)制，可以更好地預(yù)測t-MN的發(fā)生，從而使得治療方案更為優(yōu)化。