乳腺癌的分子核醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展*

李翠翠 楊琦 王榮福 康磊

作者單位：①北京大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（北京市100034）；②首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

最新癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，在美國(guó)乳腺癌占女性新發(fā)癌癥的第一位、死亡病因的第二位[1]；在中國(guó)占女性新發(fā)癌癥的第一位、死亡病因的第五位[2]。目前，乳腺癌常見(jiàn)的治療手段是手術(shù)和放化療，但由于其高度異質(zhì)性，病理形態(tài)、分子免疫表型和腫瘤生物學(xué)行為具有明顯個(gè)體差異，即使臨床分期相同，不同亞型的患者對(duì)同一治療的反應(yīng)也會(huì)不同。治療前評(píng)價(jià)乳腺癌的分子亞型，不僅能夠獲得更精準(zhǔn)的個(gè)體化診斷，而且具有一定的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值；同時(shí)能夠幫助臨床醫(yī)生為患者選擇更有效的靶向治療方案，取得更好的治療效果[3]。分子核醫(yī)學(xué)將分子生物學(xué)技術(shù)與核醫(yī)學(xué)相結(jié)合，利用影像技術(shù)在分子、細(xì)胞、活體水平反映機(jī)體生理病理功能變化，對(duì)機(jī)體生物學(xué)行為可行定性和定量研究，不僅具備無(wú)創(chuàng)性優(yōu)勢(shì)，而且能夠在活體水平反映某一特定分子的表達(dá)和分布，是一種高度可重復(fù)、安全且無(wú)創(chuàng)的影像技術(shù)，已廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤的診斷、分期、預(yù)后預(yù)測(cè)和療效評(píng)估[4]。新型放射性示蹤劑的研發(fā)，實(shí)現(xiàn)了腫瘤各種靶點(diǎn)評(píng)估的可視化，有望為腫瘤患者提供特異性診斷、精確分期、治療和療效監(jiān)測(cè)。本文將對(duì)分子核醫(yī)學(xué)在乳腺癌中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 代謝顯像

1.1 葡萄糖代謝顯像

目前，18F-FDG 是臨床最常用的放射性核素顯像劑，18F-FDG PET/CT 能夠通過(guò)評(píng)估腫瘤葡萄糖代謝活性進(jìn)行乳腺癌的良惡性診斷，但因CT 組織分辨率較低，對(duì)小病灶鑒別診斷能力欠佳；與乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌相比，生長(zhǎng)緩慢和分化良好的乳腺癌，如導(dǎo)管內(nèi)癌、浸潤(rùn)性小葉癌、小葉原位癌等對(duì)18F-FDG的靈敏度較低，多用于晚期乳腺癌患者的全身評(píng)價(jià)[5]。研究表明，乳腺癌原發(fā)病灶的18F-FDG 攝取值與腫瘤侵襲性、淋巴結(jié)和臟器轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)；三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximumstandard uptake value，SUVmax）明顯高于其他亞型[6]。乳腺癌各分子亞型病灶的糖酵解總量的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且糖酵解總量、腫瘤代謝體積與Ki-67 之間均具有相關(guān)性[7]。Antunovic 等[8]對(duì)43例首診乳腺癌患者的18F-FDG PET/CT 圖像進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，高級(jí)圖像參數(shù)（如表面積、能量、方差、熵、峰度、偏度、均勻度等）與組織學(xué)類(lèi)型具有顯著性相關(guān)，表明PET 高級(jí)圖像參數(shù)能夠在一定程度上補(bǔ)充乳腺癌生物學(xué)特征信息。乳腺癌病灶的18F-FDG 高攝取與腫瘤侵襲性、低分化、激素受體陰性、TNBC 等不良預(yù)后因素相關(guān)。

1.2 核苷酸代謝顯像

細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)是腫瘤細(xì)胞的行為特征之一，評(píng)估細(xì)胞增殖能力有助于乳腺癌患者治療方案的制定、療效評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)。細(xì)胞增殖能力通常由Ki-67 表達(dá)情況評(píng)價(jià)。目前，最有潛力的增殖成像放射性示蹤劑是18F-氟代胸苷(18F-FLT)，18F-FLT 被胸苷激酶-1 磷酸化后在腫瘤細(xì)胞中積聚，不能進(jìn)一步參與DNA 合成。研究表明，乳腺癌的18F-FLT 攝取與Ki-67 表達(dá)呈正相關(guān)[9]。18F-FLT的SUVmax 變化能夠評(píng)價(jià)TNBC 模型對(duì)治療的反應(yīng)，評(píng)價(jià)效能與18F-FDG 相似[10]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，18F-FLT 腫瘤的靶本比相較18FFDG 低，在骨髓中18F-FLT的生理性高攝取，及在正常心臟、腎臟和肝臟中因新陳代謝的高蓄積，可能會(huì)限制其在臨床的應(yīng)用[11]。

1.3 膽堿代謝顯像

膽堿是磷脂酰膽堿的重要成分，磷脂酰膽堿是最豐富的膜磷脂，高膽堿代謝被認(rèn)為是與腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展相關(guān)的代謝標(biāo)志。Contractor 等[12]對(duì)21例（28 個(gè)病灶）雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽(yáng)性的乳腺癌患者依次進(jìn)行了11C-膽堿和18F-FLT PET 顯像發(fā)現(xiàn)，11C-膽堿和18F-FLT的腫瘤代謝體積相似，11C-膽堿與胞漿膽堿激酶-α 強(qiáng)度分類(lèi)評(píng)分、18F-FLT 與Ki-67 之間的相關(guān)性差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；乳腺癌的11C-膽堿和18F-FLT 攝取具有很強(qiáng)的相關(guān)性。另有研究對(duì)74例乳腺癌患者分析發(fā)現(xiàn)，同一天接受11C-膽堿和18F-FDG PET/CT 顯像的原發(fā)腫瘤11C-膽堿的SUVmax攝取值明顯低于18F-FDG，但腫瘤的11C-膽堿靶本比明顯高于18F-FDG；激素受體陰性、TNBC 病灶的11C-膽堿和18F-FDG 攝取較其他分子亞型顯著升高，多因素Logistic 回歸分析表明11C-膽堿的SUVmax 攝取和靶本比與腫瘤細(xì)胞有絲分裂程度呈正相關(guān)[13]。膽堿代謝顯像在一定程度上可改善乳腺癌病灶的顯示，反應(yīng)腫瘤的侵襲性。

1.4 氨基酸代謝顯像

腫瘤細(xì)胞快速生長(zhǎng)、分裂需大量的能量和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，增加了對(duì)氨基酸的需求，導(dǎo)致氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)增加。乳腺癌中研究最多的放射性標(biāo)記氨基酸是11C-蛋氨酸，能夠發(fā)現(xiàn)常規(guī)診斷手段（如超聲、CT）早期無(wú)法發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移病灶，可用于早期評(píng)估乳腺癌患者的治療效果。Paquette 等[14]對(duì)ER 陽(yáng)性和ER 基因沉默的乳腺癌模型鼠進(jìn)行雌激素治療前后11C-蛋氨酸和18F-FDG PET顯像研究發(fā)現(xiàn)，治療前ER 陽(yáng)性和ER 基因沉默的腫瘤對(duì)11C-蛋氨酸和18F-FDG的攝取表現(xiàn)相似，治療后ER 基因沉默的腫瘤放射性攝取值較ER 陽(yáng)性明顯增高，說(shuō)明11C-蛋氨酸顯像能夠有效地評(píng)價(jià)雌激素治療效果。另外有研究表明，11C-蛋氨酸的攝取與乳腺癌處于細(xì)胞分裂S 期的細(xì)胞比例呈正相關(guān)，能在一定程度上反應(yīng)腫瘤侵襲性[15]。但放射性標(biāo)記膽堿或蛋氨酸在肝臟、腎臟、胰腺和腸道等臟器的生理性攝取，可能會(huì)限制其在這些器官疾病中的應(yīng)用。

2 受體顯像

受體顯像是利用熒光素或放射性核素標(biāo)記的配體，與細(xì)胞高表達(dá)受體特異性結(jié)合，實(shí)現(xiàn)活體水平受體分布可視化的一種顯像方法，具有高度親和力、特異性和敏感性，是分子影像的重要組成部分。在分子核醫(yī)學(xué)發(fā)展中，雌激素類(lèi)似物16α-18F-17β-雌二醇(18FFES)已被用于預(yù)測(cè)ER 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的療效，18F-FES PET 診斷乳腺癌的靈敏度和特異度分別為85%和75%，SUV 值與腫瘤大小具有顯著性相關(guān)[16]。18F-氟呋喃去孕酮(18F-FFNP)是一種靶向孕激素受體（pregnant receptor，PR）的放射性示蹤劑，能夠安全、無(wú)創(chuàng)的評(píng)價(jià)乳腺癌患者活體水平的PR表達(dá)狀態(tài)[17]。18F-氟丙基-Tanaproget（18F-FPTP）較18FFFNP 具有更好的生物分布、更高的靶本比和特異性，滯留時(shí)間更長(zhǎng)，在PR 陽(yáng)性的乳腺癌中具有更好的應(yīng)用前景[18]。整合素αvβ3在乳腺癌調(diào)節(jié)血管生成、腫瘤增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用。Gai 等[19]研發(fā)了一種由精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginine-glycineaspartic acid，RGD）和天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸（asparagine–glycine-arginine，NGR）多肽組成的、同時(shí)靶向αvβ3和CD13的異源二聚體，利用68鎵（Ga）標(biāo)記后進(jìn)行小鼠活體顯像發(fā)現(xiàn)，在活體水平能評(píng)價(jià)αvβ3表達(dá)水平，且診斷效能優(yōu)于68Ga-RGD。生長(zhǎng)抑素受體顯像在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的應(yīng)用較為廣泛，僅有少數(shù)乳腺癌合并神經(jīng)內(nèi)分泌癌的患者能從中獲益。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，1例同時(shí)患有浸潤(rùn)性導(dǎo)管腺癌和原發(fā)性大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的乳腺癌患者，68Ga 標(biāo)記靶向生長(zhǎng)抑素受體的多肽顯像劑能夠顯示乳腺原發(fā)病灶、骨轉(zhuǎn)移病灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，且該多肽經(jīng)177镥（Lu）標(biāo)記靜脈注射后起到明顯治療作用[20]。

3 基因顯像

細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷（cytokine-induced killer，CIK）細(xì)胞被廣泛應(yīng)用于免疫治療，在免疫細(xì)胞治療前，提前將報(bào)告基因整合到該細(xì)胞DNA 中即可進(jìn)行基因顯像。Li 等[21]使用9-（4-[18F]-3-（羥甲基）丁基）鳥(niǎo)嘌呤（18F-FHBG）對(duì)行靜脈注射含報(bào)告基因CIK 細(xì)胞治療的乳腺癌移植瘤模型行PET/CT 顯像發(fā)現(xiàn)，18F-FHBG在CIK 細(xì)胞特異性聚積，可對(duì)CIK 有效顯示、定位，實(shí)現(xiàn)CIK 細(xì)胞在體內(nèi)的可視化定量監(jiān)測(cè)。嵌合抗原受體T 細(xì)胞療法（chimeric antigen receptor T cell therapy，CAR-T）是一種新興的惡性腫瘤治療方法，Volpe 等[22]利用人碘化鈉載體，在TNBC 小鼠腫瘤模型中，通過(guò)PET 非侵襲性量化，追蹤含有報(bào)告基因的CAR-T 細(xì)胞。通過(guò)對(duì)報(bào)告基因和報(bào)告探針的PET 顯像，可對(duì)CIK 或CAR-T 細(xì)胞進(jìn)行穩(wěn)定、可靠、無(wú)創(chuàng)的可視化、活體監(jiān)測(cè)，但目前相關(guān)研究較少。

4 免疫PET 顯像

免疫PET 顯像是近年來(lái)新興發(fā)展起來(lái)的特異性活體顯像方法，使用放射性核素標(biāo)記的特異性單克隆抗體或其片段作為示蹤劑進(jìn)行顯像，可以實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)性可視化評(píng)估靶向抗原在活體水平的表達(dá)及分布。人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）過(guò)表達(dá)與浸潤(rùn)性乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)，其靶向治療已被證明可提高HER-2 陽(yáng)性乳腺癌患者的生存率，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[23]。有研究使用89鋯（Zr）標(biāo)記的曲妥珠單抗對(duì)乳腺癌患者行PET/CT 顯像顯示，在HER-2 陽(yáng)性患者中診斷靈敏度為88.2%，在HER-2陰性患者中特異度為93.7%，該顯像劑可反映乳腺癌患者的HER-2 狀態(tài)[24]。Tamura 等[25]使用64銅（Cu）標(biāo)記曲妥珠單抗對(duì)HER-2 陽(yáng)性患者行PET/CT 顯像，不僅能夠顯示原發(fā)病灶的HER-2 表達(dá)情況，而且能可視化腦轉(zhuǎn)移瘤，發(fā)現(xiàn)常規(guī)CT 不能發(fā)現(xiàn)的病灶。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）在20%～30%的乳腺癌中過(guò)表達(dá)，尼妥珠單抗是一種耐受性良好的靶向EGFR的單克隆抗體，Solomon等[26]使用89Zr 標(biāo)記該抗體，在過(guò)表達(dá)EGFR的MDAMB-468 TNBC 腫瘤模型中，腫瘤灶具有較高的放射性攝?。荒[瘤模型鼠經(jīng)225錒（Ac）標(biāo)記的抗體靜脈注射治療后生存率增加1 倍以上?？缒ぬ堑鞍尊じ椒肿覥D146 過(guò)表達(dá)的原發(fā)性乳腺癌患者的總生存期、無(wú)復(fù)發(fā)生存期和遠(yuǎn)處無(wú)轉(zhuǎn)移生存期明顯降低，通常在低分化、ER 陰性、PR 陰性和/或TNBC 中過(guò)表達(dá)[27]。Li等[28]使用64Cu 標(biāo)記靶向CD146的單克隆抗體YY146，在乳腺癌原位和肺轉(zhuǎn)移腫瘤模型中均能實(shí)現(xiàn)CD146的差異性顯像，說(shuō)明YY146的腫瘤攝取與CD146 表達(dá)水平密切相關(guān)，可作為免疫PET 探針，以無(wú)創(chuàng)性可視化評(píng)估CD146 分布及表達(dá)水平，可為臨床診斷、分期、預(yù)后預(yù)測(cè)和耐藥性評(píng)估提供幫助，輔助臨床制定個(gè)體化治療方案。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的不斷發(fā)展，治療前乳腺癌腫瘤分子生物學(xué)特性評(píng)價(jià)成為必需，蓬勃發(fā)展的特異性放射性示蹤劑可以幫助臨床無(wú)創(chuàng)性、可視化評(píng)估活體水平的分子標(biāo)志物的表達(dá)狀態(tài)。分子核醫(yī)學(xué)是一種不斷發(fā)展的研究腫瘤分子生物學(xué)的臨床工具，在診斷、治療、藥物研發(fā)、療效評(píng)估等方面發(fā)揮重要作用。但目前的乳腺癌研究主要集中在ER、PR、HER-2陽(yáng)性表達(dá)和腫瘤增殖代謝等方面，對(duì)于陰性患者、特別是具有高度侵襲性的TNBC 缺乏特異性，因此有必要為這類(lèi)患者尋找更好的靶標(biāo)和探針，這也可能成為未來(lái)乳腺癌分子影像研究的方向之一。