結(jié)直腸癌腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展

吳迪 殷紅專 綜述 蘇琪 審校

作者單位：中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院普外科，結(jié)直腸肛門病外科病房（沈陽市110004）

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）的全球癌癥統(tǒng)計(jì)，結(jié)直腸癌發(fā)病率居惡性腫瘤的第3 位，死亡率居第2 位[1]。在中國，結(jié)直腸癌的發(fā)病率居第4 位，死亡率居第5 位[2]。

在新發(fā)結(jié)直腸癌中，約20%同時(shí)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3-4]。通過對轉(zhuǎn)移病灶的局部治療，達(dá)到無瘤狀態(tài)（no evidence disease，NED），可以提高患者長期生存。對轉(zhuǎn)移病灶行根治性切除患者的生存優(yōu)于未行手術(shù)的患者[5]。如果轉(zhuǎn)移病灶可以達(dá)到R0 切除，約有40%的患者可以獲得長期生存，對于肝轉(zhuǎn)移/肺轉(zhuǎn)移的手術(shù)切除以及其他局部治療方法已經(jīng)成為晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療策略[6]。

相比肝轉(zhuǎn)移/肺轉(zhuǎn)移，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（para-aortic lymph node metastasis，PALNM）是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的一種不常見方式，同時(shí)性PALNM的發(fā)生率<1.3%[4]。在結(jié)直腸癌術(shù)后的患者中，僅0.7%～1.7%出現(xiàn)孤立的PALNM[7-8]。

由于PALNM 發(fā)病率低，相關(guān)研究有限，因此對于PALNM的治療尚無確切的策略模式及指南的推薦，對于是否進(jìn)行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃（para-aortic lymph node dissection，PALND）尚存爭議。本文將對PALNM的治療方法及預(yù)后進(jìn)行綜述。

1 PALNM 概念

1.1 PALNM 解剖概念

腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)（para-aortic lymph node，PALN）是指位于腹主動(dòng)脈側(cè)方的淋巴結(jié)，位于腹主動(dòng)脈和下腔靜脈周圍，范圍向外側(cè)至腰大肌邊緣，向頭側(cè)至膈肌腳，向尾側(cè)至左右髂總血管分叉處。

根據(jù)日本臨床腫瘤學(xué)會(huì)（JSCO）的淋巴結(jié)分類，依照PALN 與腎靜脈的關(guān)系，將PALN 進(jìn)一步的劃分為腎靜脈上方的16 A 組和腎靜脈下方的16B 組。腎靜脈以下的PALN 又分為從腸系膜下動(dòng)脈到髂總動(dòng)脈分叉的16b2 組以及從腎靜脈到腸系膜下動(dòng)脈的16b1 組[4]。以腹主動(dòng)脈和下腔靜脈的橫截面來看，淋巴結(jié)又可分為腹主動(dòng)脈前方、腹主動(dòng)脈側(cè)方、腹主動(dòng)脈后方、腹主動(dòng)脈下腔靜脈之間、下腔靜脈前方、下腔靜脈側(cè)方和下腔靜脈后方7 個(gè)區(qū)域。結(jié)直腸癌PALND的常規(guī)清掃范圍為16b1 組和16b2 組。

關(guān)于PALNM的轉(zhuǎn)移途徑，通常認(rèn)為是沿著腸系膜上動(dòng)脈和腸系膜下動(dòng)脈淋巴途徑發(fā)生轉(zhuǎn)移，但臨床中也存在出現(xiàn)跳躍性轉(zhuǎn)移的情況。Yamada 等[9]研究顯示，在PALNM的患者中有7例（19.4%）患者的主血管周圍淋巴結(jié)或側(cè)方淋巴結(jié)并未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。

根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）癌癥分期手冊第八版的分期，結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移到腸系膜下淋巴結(jié)時(shí)，屬于區(qū)域淋巴結(jié)，分期為N+；轉(zhuǎn)移到PALN 時(shí)，屬于全身性淋巴結(jié)，分期為M1。同樣，在日本大腸癌指南（JSCCR）中，結(jié)直腸癌的腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（paraaortic lymph node metastasis，PALNM）也屬于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，屬于Ⅳ期[4]。

1.2 孤立性PALNM

單獨(dú)出現(xiàn)的PALNM，無其他任何部位的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移稱為孤立性PALNM，以往異時(shí)性的孤立PALNM 通常被定義為腹膜后復(fù)發(fā)[10]。

在原發(fā)性結(jié)直腸癌中，孤立性PALNM 比較罕見，通常與肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移等同時(shí)存在。PALNM的總體發(fā)生率為1.7%，而孤立的PALNM 發(fā)生率僅為1.2%[11]。

1.3 同時(shí)性與異時(shí)性PALNM

同時(shí)性PALNM（synchronous PALNM，s-PALNM）是指與結(jié)直腸癌同時(shí)存在，其發(fā)生率與腫瘤所在部位不同而有所區(qū)別，右半結(jié)腸為3.4%，左半結(jié)腸為3.9%，直腸為3.1%[10]。結(jié)直腸癌術(shù)后6 個(gè)月后的PALN 轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)被稱為異時(shí)性PALNM（metachronous PALNM，m-PALNM）[8]。

已有研究顯示，異時(shí)性與同時(shí)性結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移具有各自不同的生物學(xué)行為[12]。與異時(shí)性轉(zhuǎn)移相比，同時(shí)性轉(zhuǎn)移的生物學(xué)行為更差，患者的預(yù)后及生存結(jié)果更差。然而，大多數(shù)關(guān)于PALNM的研究并未對兩者進(jìn)行區(qū)分。部分結(jié)直腸癌患者在切除原發(fā)病灶后會(huì)出現(xiàn)孤立的腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，而這種復(fù)發(fā)可歸為異時(shí)性PALNM 范疇。

2 PALNM 診斷

2.1 影像學(xué)診斷方法

近年來，影像設(shè)備的發(fā)展以及對于結(jié)直腸癌的影像學(xué)診斷的進(jìn)步，為結(jié)直腸癌的規(guī)范化診療提供了精準(zhǔn)的影像學(xué)信息。但是仍然難以在手術(shù)前確定是否有PALNM。據(jù)報(bào)道，術(shù)前影像學(xué)診斷為PALNM而接受PALND的患者中，約60%術(shù)后病理證實(shí)為陰性[13]。其他研究的結(jié)果也與之類似，多項(xiàng)研究顯示，術(shù)前影像學(xué)檢查對PALNM 診斷的陽性預(yù)測值分別為69.2%和47.4%[9，14]。

目前臨床上通常選擇增強(qiáng)CT 來評估是否存在PALNM。診斷的標(biāo)準(zhǔn)包括：淋巴結(jié)短軸直徑≥10 mm、形態(tài)不規(guī)則、內(nèi)部密度不均勻?？梢蒔ALNM 患者可進(jìn)一步行18F-FDG PET/CT 檢查，當(dāng)FDG 攝取高于鄰近正常器官時(shí)，可診斷為轉(zhuǎn)移[15]。

對于不同的影像學(xué)診斷方法，相關(guān)研究進(jìn)行了比較。Lee 等[16]研究中，分析了66例不同腹部腫瘤患者的PALNM 情況，結(jié)果表明CT的敏感性更高（61.5%vs.46.2%），而PET/CT的特異性更高（100%vs.84.9%），并且PET/CT的準(zhǔn)確性略高（89.4%vs.80.3%）。

MRI 也可以用于PALNM的診斷，相關(guān)研究已在婦科腫瘤領(lǐng)域中廣泛開展。在宮頸癌的相關(guān)研究中，對于PALN 復(fù)發(fā)診斷的系統(tǒng)評價(jià)顯示，CT和MRI 診斷的敏感性為60%，特異性為90%[17]。但同樣成像方式應(yīng)用于結(jié)直腸癌，敏感性為77%，特異性僅為71%[18]。

術(shù)前影像學(xué)評估，無論是CT、MRI 或PET/CT 均存在一定的局限性和假陽性，并且通常認(rèn)為術(shù)中評估PALNM 也非可靠。有研究嘗試通過腹腔鏡下熒光標(biāo)記引導(dǎo)的方式進(jìn)行PALND，以期提高術(shù)中的診斷率及R0 切除率，但仍需要深入研究以及更多臨床研究的支持。

目前，PALNM的影像學(xué)診斷面臨著和側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移同樣的困境，雖然不同的研究選擇不同淋巴結(jié)大小的cut-off 值，但仍無法準(zhǔn)確地篩選出PALNM 患者。PET/CT的特異性較高，對于CT 懷疑的PALN，PET/CT 可以一定程度提高陽性預(yù)測值，但是對于PALNM 診斷的改善仍然有限。由于術(shù)前通過影像學(xué)手段判斷PALN 是否轉(zhuǎn)移存在不確定性，為制定進(jìn)一步的治療策略帶來困難。因此，從另一種角度來說，手術(shù)獲得病理學(xué)診斷可能有助于明確疾病分期，從而制定更精確更合理的治療策略。

2.2 影像學(xué)診斷與病理學(xué)診斷的一致性

術(shù)前通過影像學(xué)檢查懷疑為PALNM的患者并非均為轉(zhuǎn)移。Sahara 等[19]研究顯示，在322例懷疑PALNM的患者中，經(jīng)術(shù)后病理學(xué)證實(shí)為陽性的僅有62例（19.3%）。Kim 等[20]研究顯示，16例行PALND患者中3例（18.8%）的病理結(jié)果為陰性，其中病理診斷分別為硬纖維瘤、慢性肉芽腫性炎癥和纖維增生。這些患者未接受進(jìn)一步治療，僅接受定期隨訪，中位OS（overall survival，OS）為117 個(gè)月，明顯優(yōu)于其他患者。因此病理學(xué)診斷可以改變部分患者的整體治療策略，更精細(xì)的分選患者，從而進(jìn)行更加精準(zhǔn)的治療。

3 PALNM 手術(shù)治療

PALND 最早在1950年被提出，當(dāng)時(shí)是作為Miles 腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)在直腸癌治療中的一種改進(jìn)。PALND 預(yù)防性清掃十二指腸至提肛肌水平雙側(cè)輸尿管之間的腹主動(dòng)脈和下腔靜脈周圍的淋巴結(jié)，以達(dá)到降低局部復(fù)發(fā)率的目的。然而，由于常規(guī)PALND 增加手術(shù)并發(fā)癥，且不能明顯改善局部復(fù)發(fā)率和總生存，因此并不推薦進(jìn)行預(yù)防性的清掃。

結(jié)直腸癌的PALND 通常是治療性清掃，對于合并PALNM的患者行PALND 有助于改善患者的預(yù)后，尤其是對于特定選擇的病例，手術(shù)切除是最為有效地治療方式。國內(nèi)外一系列研究認(rèn)為PALND 可以使患者獲得良好的長期生存。有關(guān)PALND 后5年OS，有關(guān)研究大多為回顧性研究，缺乏隨機(jī)對照研究的相關(guān)數(shù)據(jù)，但總體上認(rèn)為PALND 可以獲得更好的5年OS。如Choi 等[11]研究表明，接受PALND的患者5年OS 顯著高于未行PALND的患者（53.4%vs.12.0%，P= 0.045），中位生存時(shí)間為64、33 個(gè)月。另有研究表明，PALND的5年DFS（disease- free survival，DFS）為14%～22%[9，19]。但Ogura 等[7]研究顯示，5年DFS為60%，原因可能是該研究排除了M1b 病例，并且與其他研究相比開展時(shí)間靠后，可能與更加規(guī)范的輔助治療有關(guān)。由此可以推測不同的病例特征可能對PALND 術(shù)后的DFS 有影響。

PALNM的另一顯著特點(diǎn)是，在接受PALND術(shù)后較易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為56%～80%[8]。上述各研究如此高的復(fù)發(fā)率，說明PALNM的患者預(yù)后較差，因此可能需行化療等全身治療。

近幾年的文獻(xiàn)報(bào)道 PALND 后并發(fā)癥的發(fā)生率為27.8%～50.0%[9，13，21-22]。PALND 相關(guān)的并發(fā)癥主要包括腹瀉、性功能障礙、腸梗阻、淋巴漏和乳糜性腹水等。出現(xiàn)并發(fā)癥的可能原因包括：淋巴結(jié)清掃范圍過多，解剖層面不清以及神經(jīng)的損傷等。因此，是否行PALND 應(yīng)該充分考慮手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)與其帶來的生存獲益。同時(shí)作為外科醫(yī)師應(yīng)具備豐富的結(jié)直腸手術(shù)經(jīng)驗(yàn)，減少手術(shù)副損傷，既要達(dá)到腫瘤根治的目的，也要做到功能的保護(hù)和生存質(zhì)量的保證。隨著現(xiàn)代手術(shù)操作技術(shù)的不斷進(jìn)步，PALND 并發(fā)癥的發(fā)生率有所降低，且大多屬于低級別并發(fā)癥。而且隨著腹腔鏡及機(jī)器人手術(shù)技術(shù)的不斷成熟，手術(shù)安全性將會(huì)有所提高。

雖然近年對于結(jié)直腸癌的研究進(jìn)展較快，但由于PLANM 發(fā)生率低，對于PALND的適應(yīng)證尚未達(dá)成一致。除了術(shù)前診斷淋巴結(jié)的良惡性之外，還需要對PALN的可切除性進(jìn)行評估。通常認(rèn)為，孤立的單一淋巴結(jié)或多個(gè)淋巴結(jié)形成單一團(tuán)簇是可切除的[10,14]。相反，散布在腹主動(dòng)脈兩側(cè)的多個(gè)PALN，或者侵犯鄰近的大血管如腹腔干或腸系膜上動(dòng)脈等，或者侵犯周圍臨近器官如胰腺或十二指腸等，或者患者一般體力狀態(tài)不適合手術(shù)，則認(rèn)為是PALND 禁忌證。當(dāng)PALNM 位于腎血管上方時(shí)，因其靠近重要臟器，解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，進(jìn)行淋巴結(jié)清掃存在更高的難度。

與傳統(tǒng)的腹腔鏡手術(shù)相比，機(jī)器人在3D 可視化和器械的靈巧性方面具有優(yōu)勢。對于PALND 這個(gè)相對解剖層次復(fù)雜的區(qū)域來說，更適合機(jī)器人操作。

4 PALNM 非手術(shù)治療

4.1 非手術(shù)治療與手術(shù)治療比較

針對結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的研究大多集中在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移/肺轉(zhuǎn)移，并且已有研究顯示出非手術(shù)治療可以帶來與手術(shù)近似的有效性?；加薪Y(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移/肺轉(zhuǎn)移的患者可接受多種局部治療方式，如射頻消融、放療和手術(shù)切除等。在合理篩選的肝轉(zhuǎn)移/肺轉(zhuǎn)移患者中，射頻消融或放療已顯示出與手術(shù)切除相當(dāng)?shù)纳娅@益[23-24]。

針對PALNM的患者，Kim 等[20]研究顯示，接受新輔助化療后行手術(shù)切除的10例患者中位復(fù)發(fā)后生存期為46 個(gè)月，而接受放化療的6例患者中位復(fù)發(fā)后生存期為34 個(gè)月（P=0.146），與單獨(dú)使用化療的患者中位復(fù)發(fā)后生存期（36 個(gè)月）相當(dāng)（P=0.230），并無顯著性差異。

接受放化療的患者仍然面臨著較高的復(fù)發(fā)率。在Lee 等[25]研究中，僅接受放化療的患者中，復(fù)發(fā)率為67.7%。即使對放化療反應(yīng)良好，也仍然面臨著復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在Kim 等[20]研究中，19例未行手術(shù)切除的患者中僅4例（21%）對治療有反應(yīng)，14例患者（73.7%）在治療后出現(xiàn)如肝臟、肺、區(qū)域外淋巴結(jié)和骨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而且兩組PALN 轉(zhuǎn)移的時(shí)間相似（22 個(gè)月vs.18個(gè)月，P= 0.331），提示疾病進(jìn)展可能是由于未切除的PALNM 所致。

化療/放化療通常被作為PALNM 患者的姑息治療方式。近年來，隨著放療技術(shù)的進(jìn)步和化療新藥物的應(yīng)用，其在治療PALNR方面的作用越來越顯著。Kim 等[26]采用立體定向放療聯(lián)合化療的治療策略。Yeo 等[27]進(jìn)行三維適型放療及螺旋斷層放療同步化療。Lee 等[25]對比了前期放療和延遲放療的有效性。Isozaki 等[28]研究應(yīng)用碳離子放療技術(shù)治療PALNM。以上研究均證實(shí)對于PALNM 治療是安全有效的。

在靶向治療、免疫治療的個(gè)案報(bào)道中，患者都獲得不同程度的病情緩解甚至長期生存[29]。

4.2 新輔助治療

對于新輔助治療策略而言，一方面通過術(shù)前的化療/放化療也可以選擇手術(shù)的獲益人群，因?yàn)榛?放化療后轉(zhuǎn)移病灶的退縮，可能意味著良好的生物學(xué)行為，從而表明哪些患者更有可能從手術(shù)中獲益；另一方面可進(jìn)一步提高R0 切除術(shù)，進(jìn)而提高生存獲益。Dumont 等[30]研究顯示，83%患者接受了術(shù)前化療，Razik等[31]研究中42%患者接受了術(shù)前化療。雖然以上研究均未說明術(shù)前化療的指征，以及對隨后手術(shù)治療的影響，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)判斷，潛在的好處包括減少腫瘤體積和提高R0 切除率，但需要進(jìn)一步明確選擇標(biāo)準(zhǔn)、治療方案和治療時(shí)間。

4.3 輔助治療

對于PALND 術(shù)后是否行輔助治療，Dumont 等[30]研究顯示，39%患者接受了術(shù)后化療，Razik 等[31]研究顯示，17%患者接受了術(shù)后化療。上述研究均未討論輔助化療對PALNM 患者預(yù)后的影響。在Ⅳ期結(jié)直腸根治性切除術(shù)后行輔助化療患者會(huì)有獲益，但這些研究并未具體涉及PALNM 這一罕見的轉(zhuǎn)移類型。

5 PALNM的預(yù)后因素

為了能更好地判斷PALNM的預(yù)后，有效地進(jìn)行PALND，大量研究試圖找出影響PALNM 預(yù)后的因素。目前認(rèn)為結(jié)直腸癌合并PALNM的預(yù)后與轉(zhuǎn)移的數(shù)目、CEA 水平、無病間隔時(shí)間、是否R0 切除和是否合并其他部位的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等因素密切相關(guān)。Choi 等[11]的研究顯示，PALNM≤2 個(gè)與良好的預(yù)后相關(guān)。Bae 等[32]認(rèn)為術(shù)前CEA 水平是DFS的預(yù)后因素，該研究中術(shù)前CEA>5 患者的5年DFS 為11.7%，而CEA≤5的患者為41.4%（P=0.039），差異明顯。無病間期（disease-free interval，DFI）是PALNM 患者重要的預(yù)后因素。多項(xiàng)研究均顯示，DFI>24 個(gè)月是預(yù)后良好的預(yù)測指標(biāo)[10,20]。目前認(rèn)為R0 切除PALNM 可以帶來生存獲益。Ushigome 等[33]研究發(fā)現(xiàn)，R0 切除的PALNM 患者的5年OS和無復(fù)發(fā)生存率分別為39%和25%。Sasaki 等[34]的研究顯示，PALNM的患者中接受手術(shù)的中位OS 為34～80 個(gè)月，接受非手術(shù)治療的中位OS 僅為14～42 個(gè)月。另外，在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的亞組中，對于同時(shí)合并其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，更易復(fù)發(fā)，預(yù)后更差。Yamada 等[9]研究顯示，M1a 組的5年無復(fù)發(fā)生存率明顯好于M1b/M1c 組（27.6%vs.0，P<0.01）。Sakamoto 等[35]研究顯示，M1a 組的3年無復(fù)發(fā)生存率明顯好于M1b/M1c 組（26.3%vs.0，P=0.032）。

6 結(jié)語與展望

結(jié)直腸癌合并PALNM的發(fā)病率低，開展的研究樣本量相對較小，多為回顧性研究，存在一定的局限性，因此治療方法尚未達(dá)成共識。有關(guān)最新的研究進(jìn)展和治療方法也僅限于病例報(bào)道，因此需要進(jìn)一步的臨床研究的開展。目前，認(rèn)為位于腎靜脈水平以下、可以達(dá)到R0 切除的PALNM 以手術(shù)切除為主，并可以有良好的生存獲益。而對于其他位置難以進(jìn)行手術(shù)切除的PALNM，治療方法尚未統(tǒng)一。另外，結(jié)直腸癌合并PALNM的預(yù)后與轉(zhuǎn)移的數(shù)目、CEA 水平、DFI、是否R0 切除和是否合并其他部位的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等因素密切相關(guān)。針對目前研究發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)因素，可以通過臨床病理特點(diǎn)篩選出PALND的獲益人群，而難以從PALND 中獲益的患者考慮選擇其他的輔助治療方法，從而制定更個(gè)體化的治療策略，改善結(jié)直腸癌患者總體的生存和預(yù)后。