鈉-葡萄糖耦聯(lián)轉(zhuǎn)運體-2 抑制劑對2 型糖尿病患者血尿酸影響的研究進展

李小娥 龐娟娟 張尊磊 李玉亭

1.山東省微山縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東微山 277600；2.山東省微山縣人民醫(yī)院心內(nèi)科，山東微山 277600

高尿酸血癥近年來受到了人們的關(guān)注。因高尿酸血癥本身的危害，血尿酸（uric acid，UA）也成為了內(nèi)科醫(yī)師關(guān)注的重點。近年發(fā)布的有關(guān)鈉-葡萄糖耦聯(lián)轉(zhuǎn)運體-2 抑制劑（sodium-glucose linked transporter-2 inhibitor，SGLT-2i）的研究結(jié)果顯示，SGLT-2i 降低了糖尿病患者和非糖尿病患者心血管和腎臟的主要不良事件[1-3]。這不僅推動了各大指南的更新，更是擴大了SGLT-2i 的臨床應用指征及范圍。本文擬就SGLT-2i 和血UA 進行綜述。

1 SGLT 和SGLT-2i 的作用機制

SGLT 是一類在小腸黏膜和腎臟近曲小管中發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)運基因家族。主要包括SGLT-1 和SGLT-2。腎臟重吸收葡萄糖的過程主要由SGLT-2 介導。糖尿病患者腎小球濾過的葡萄糖與血糖濃度呈正相關(guān)。當血糖超過正常腎糖閾水平或腎糖閾降低時，葡萄糖就會出現(xiàn)在尿液中。而糖尿病患者的高血糖環(huán)境會使腎小管SGLT-2 表達升高，腎糖閾升高，使葡萄糖重吸收增加，導致血糖進一步升高。SGLT-2i 通過抑制SGLT-2降低病理性升高的腎糖閾，減少腎小管葡萄糖的重吸收，從而增加尿糖排泄，降低血糖。

2 UA 的代謝及病理生理作用

2.1 UA 的代謝

UA 是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，約80%來源于自身細胞代謝合成，20%來源于攝取的食物嘌呤。產(chǎn)生的UA中2/3 經(jīng)腎排泄，其余1/3 在腸道經(jīng)細菌分解或皮膚汗腺等排出。健康人體內(nèi)UA 代謝維持動態(tài)平衡。

2.2 UA 的生理作用

2.2.1 抗氧化 UA 的抗氧化作用在新生兒和老年人的腦保護中尤為明顯。研究顯示，血UA 水平降低是急性缺血性腦卒中患者預后不良的危險因素，UA 是急性缺血性腦卒中患者行重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓后發(fā)生腦出血轉(zhuǎn)化和預后的保護因素，UA水平較高的缺血性腦卒中患者氧化應激水平較低，有助于早期神經(jīng)功能恢復，臨床預后較好[4-5]。另有研究顯示，UA 是阿爾茨海默病發(fā)病的保護因素之一[6]?？梢奤A 的抗氧化功能對大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用顯得尤為重要。

2.2.2 增強免疫力 UA 水平降低在很多免疫系統(tǒng)疾病中被證實有利于疾病的恢復，有研究顯示，脊柱關(guān)節(jié)炎女性患者血UA 水平低于健康對照組[7]。急性特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病患者血UA 水平較健康對照組低[8]，并與臨床嚴重程度相關(guān)[9]。但UA 在這些疾病中的具體作用機制仍不明確。

2.2.3 維持血壓 多項研究顯示，UA 與高血壓相關(guān)，UA 是高血壓的危險因素[10-11]。但是在低鹽飲食的情況下，可以通過UA 水平產(chǎn)生鹽敏感性，從而誘發(fā)腎小球血管病變增加壓力，保持血管彈性，有維持血壓的作用。李凌等[12]的研究顯示術(shù)前UA 水平較高的產(chǎn)婦，剖宮產(chǎn)術(shù)中低血壓發(fā)生率較低，血管活性藥物使用量較少。

2.2.4 對骨代謝的保護 UA 與骨代謝的關(guān)系較復雜，有研究證實，一定范圍內(nèi)的血UA 對骨代謝有保護作用，但UA 水平過高可增加骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風險[13]。吳玉懷等[14]共納入7 個研究，含30 855 例患者的meta分析結(jié)果顯示，高血UA 水平患者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折風險明顯下降。較高的血UA 水平可能對老年人骨密度具有保護作用[15]。在糖尿病人群中，亦得出了類似的結(jié)論。國內(nèi)研究證實，在老年2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中，正常偏高水平的血UA 有利于穩(wěn)定骨量，減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生風險[16-17]。

2.3 高尿酸血癥的危害

正常的血UA 對身體有益，但過高UA 除了可以導致急性痛風性關(guān)節(jié)炎外，還與腦卒中、冠心病及代謝綜合征（高血壓、高血脂、高血糖）等疾病密切相關(guān)，血UA 增高還可能對于多種疾病相關(guān)慢性炎癥的發(fā)生有促進作用。

2.3.1 高UA 加重風濕免疫性疾病的危害 研究顯示，銀屑病患者血清UA 升高可能通過腫瘤壞死因子-α在銀屑病免疫炎癥的發(fā)生和持續(xù)放大中起到關(guān)鍵作用，并通過抗炎因子Adiponectin 的缺失使銀屑病免疫炎癥和代謝紊亂進一步加重[18]。

2.3.2 高UA 加重心腦血管疾病的發(fā)生與發(fā)展 血UA水平增加與原發(fā)性高血壓患兒心臟損害顯著相關(guān)[19]。研究顯示，高尿酸血癥與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生和發(fā)展具有顯著相關(guān)性。高UA 導致高血壓患者全因死亡及非致死性心肌梗死發(fā)生率顯著增加，是冠心病發(fā)生的獨立危險因素[20-21]。無癥狀高尿酸血癥亦是中國T2DM 患者罹患冠心病的獨立危險因素之一[22]。同樣，過高的血UA 亦可加重腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，研究顯示腦卒中急性期UA 水平與疾病嚴重程度相關(guān)[23]。T2DM 合并高尿酸血癥患者未來10 年的腦卒中風險明顯高于血UA 正常的T2DM 患者[24]。

2.3.3 高UA 加重腎臟損害 高UA 可使系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕關(guān)節(jié)炎患者腎損害加重[25-26]。高尿酸血癥除通過腎結(jié)石導致腎損傷，同時還可通過其他途徑導致腎臟損害。研究證實，高濃度的UA 可能會通過炎癥反應機制造成腎小球內(nèi)皮細胞損傷[27]。

3 SGLT-2i 對血UA 的影響

3.1 T2DM 患者血UA 代謝特點

T2DM 患者的血UA 代謝特點一直存在爭議，不同的研究結(jié)果得到的結(jié)論不一樣，可能與選擇的研究對象有關(guān)。國內(nèi)有研究顯示，血UA 與糖化血紅蛋白呈負相關(guān)[28]。徐云云等[29]的研究亦顯示，空腹血糖與UA 呈負相關(guān)。這可能與T2DM 患者因高糖引起的滲透性利尿有關(guān)，因尿液中UA 排泄增多而導致血UA低。另有研究顯示，T2DM 患者的血UA 和血糖之間呈L 形曲線[30]。血糖與UA 之間的相互關(guān)系需要進一步研究?？赡茉诟咛谴x狀態(tài)下，血UA 并不是患者真實的水平，需待血糖穩(wěn)定后進一步評估患者UA 情況。另外多個研究證明，SGLT-2i 在降低了T2DM 患者血糖的同時，也降低T2DM 患者的血UA[31-32]。

3.2 SGLT-2i 降低T2DM 患者血UA 的可能機制

3.2.1 抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9（glucose transporter protein 9，GLUT9）尿中葡萄糖明顯增加，競爭性抑制GLUT9，從而促進UA 的排泄。腎小球濾過液中90%葡萄糖主要通過分布在腎臟近曲小管S1 段的SGLT-2 進行重吸收。UA 鹽主要被分布在腎近端小管S1 段頂端膜的GLUT9 重吸收，GLUT9 是由SLC2A9 基因編碼，GLUT9 在近端小管基底外側(cè)膜的主要UA 排泄機制中發(fā)揮跨上皮UA 鹽重吸收作用，以維持體內(nèi)血UA 的平衡。

SGLT-2i 的機制主要是抑制鈉和葡萄糖在腎臟近端小管S1 段的重吸收，從而導致尿糖增加，血糖下降。應用SGLT-2i 后，SGLT2 對葡萄糖的重吸收減少，通過GLUT9 對葡萄糖的重吸收增加，此時因葡萄糖的競爭性轉(zhuǎn)運作用，導致UA 重吸收減少，尿UA 增加，血UA 降低[33]。這也是前面部分研究顯示，在血糖較高時糖化血紅蛋白與UA 呈負相關(guān)的原因之一。

3.2.2 減少轉(zhuǎn)運蛋白1 對UA 鹽的重吸收 高尿酸血癥過去被認為是高胰島素血癥的繼發(fā)作用所致。然而，最近進行的一項研究表明，糖代謝正常人群血UA和空腹胰島素原呈正相關(guān)，即在糖代謝正常時期，隨著血UA 的增加，胰島素抵抗增強[34]。何銀輝等[35]的研究也表明，男性T2DM 患者血UA 與胰島β 細胞功能及胰島素抵抗呈正相關(guān)。所以高尿酸血癥可能先于胰島素抵抗的產(chǎn)生。胰島素抵抗又可進一步加重高尿酸血癥。二者常?；橐蚬?。研究表明，T2DM 患者血UA/血肌酐水平與胰島素抵抗及胰島β 細胞功能呈正相關(guān)[36]。而通過降UA 治療能夠減輕胰島素抵抗[37]。王娜[38]的meta 分析共納入10 個隨機對照實驗，總共2019 名研究對象，結(jié)果顯示對于超重或肥胖的T2DM 患者，SGLT-2i 組能夠使糖化血紅蛋白和空腹血糖降低，改善胰島β 細胞功能，改善胰島素抵抗。SGLT-2i 可以減少內(nèi)源性胰島素的分泌及外源性胰島素的使用，能夠在控制血糖的同時改善胰島素抵抗，改善β 細胞功能。內(nèi)源性胰島素分泌或外源性胰島素使用的減少能夠減少轉(zhuǎn)運蛋白1 對UA 鹽的重吸收，從而使UA 排泄增加，降低血UA。

3.2.3 抑制黃嘌呤氧化酶減少血UA 形成 黃嘌呤氧化還原酶在UA 的形成中起主要作用。黃嘌呤脫氫酶和黃嘌呤氧化酶是黃嘌呤氧化還原酶在體內(nèi)的兩種存在形式。黃嘌呤氧化酶由黃嘌呤脫氫酶通過翻譯后修飾生成，并催化次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤和黃嘌呤轉(zhuǎn)化為UA。因此抑制黃嘌呤氧化酶可以減少血UA 形成。有研究表明，SGLT-2i 可以抑制黃嘌呤氧化酶，降低血UA 水平[39]。

4 小結(jié)

SGLT-2i 作為降糖領(lǐng)域的新藥，因其同時有減重、降UA、改善血脂、降低血壓、利尿等多方面的作用，其使用范圍從內(nèi)分泌領(lǐng)域擴展到心血管及腎臟領(lǐng)域?；谘猆A 在人體代謝中的作用，其在T2DM 合并高尿酸血癥、心力衰竭等患者中的應用無疑是獲益的。但對于T2DM 合并低尿酸血癥，以及一些合并特殊自身免疫性疾病、骨質(zhì)疏松等患者，在應用SGLT-2i時需多方權(quán)衡患者情況。相信隨著各項研究的深入，SGLT-2i 的作用機制會越來越明確，其會在臨床應用中發(fā)揮更加精準的作用。