非酒精性脂肪性肝病治療研究進(jìn)展

王彩娥， 許文濤， 宮 建， 祁興順

1.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科，遼寧 沈陽(yáng) 110016；2.沈陽(yáng)藥科大學(xué) 生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)指在沒有大量飲酒(大量飲酒標(biāo)準(zhǔn)為每日飲酒男性≥30 g，女性≥20 g)的個(gè)體中，5%以上肝細(xì)胞出現(xiàn)脂肪變性，并排除造成肝脂肪變性的繼發(fā)性原因的疾病[1-2]。全球NAFLD患病率約為25%[3]，并呈持續(xù)上升趨勢(shì)。據(jù)報(bào)道，預(yù)計(jì)到2030年我國(guó)NAFLD患者總數(shù)將增至3.145 8億例[4]，給社會(huì)帶來巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。NAFLD在組織學(xué)上可分為非酒精性脂肪性肝(non-alcoholic fatty liver，NAFL)與非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)。NAFL僅表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪變性而無肝細(xì)胞損傷；NASH表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪變性，并伴有肝細(xì)胞氣球樣變和肝小葉炎癥，伴或不伴任何纖維化，易進(jìn)展為晚期肝病[1-2]。NAFL常不需要任何藥物治療，僅通過減重和健康飲食即可實(shí)現(xiàn)治療的效果[4-5]。藥物治療通常應(yīng)限于活檢證實(shí)為NASH特別是存在明顯纖維化(F2期及更高)的患者[2]，此類患者如果不采取有效的防治措施，NASH相關(guān)病死率將呈指數(shù)增長(zhǎng)[6]。本文對(duì)NAFLD治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 生活方式干預(yù)

生活方式干預(yù)包括飲食管理、運(yùn)動(dòng)鍛煉和減重，是唯一被證實(shí)有效的NAFLD療法，同時(shí)為NAFLD治療的基石[7]。

1.1 飲食管理 包括舊石器時(shí)代飲食、生酮飲食、地中海飲食、高蛋白飲食、植物飲食、低碳水化合物飲食和間歇性禁食等在內(nèi)的多種飲食策略均對(duì)NAFLD患者的代謝指標(biāo)有不同程度的改善[7]。由于大量低熱量、高蛋白或生酮飲食限于短期內(nèi)，且存在體質(zhì)量反彈的風(fēng)險(xiǎn)，因此各國(guó)指南并未對(duì)NAFLD患者膳食營(yíng)養(yǎng)素的分配作出明確推薦，僅推薦攝入低熱量、低至中度脂肪、高膳食纖維飲食[1-2]。

1.2 運(yùn)動(dòng)鍛煉 運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)NAFLD患者胰島素敏感性、調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)并加快全身脂質(zhì)氧化，繼而逆轉(zhuǎn)或減緩NAFLD進(jìn)展，但最佳運(yùn)動(dòng)量、最佳運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度及體育鍛煉對(duì)NAFLD患者代謝指標(biāo)及組織學(xué)參數(shù)的改善程度尚存爭(zhēng)議[1-2]。有研究顯示，每周適度運(yùn)動(dòng)(如快走)時(shí)間≥300 min或每周劇烈運(yùn)動(dòng)(如在跑步機(jī)上跑步)時(shí)間≥150 min均可顯著降低纖維化進(jìn)展(比值比0.53，95%可信區(qū)間0.34～0.82，P<0.05)[8]。

1.3 減重 飲食管理與運(yùn)動(dòng)為兩種最常用的減重策略，飲食管理輔以體育鍛煉對(duì)減重的效果優(yōu)于單純飲食管理。減重可誘導(dǎo)NAFLD患者組織學(xué)改善，且改善程度與體質(zhì)量減輕程度呈正相關(guān)，但指南并未對(duì)減重提供具體建議或正式方案[1-2]。Chalasani等[2]指出，體質(zhì)量減輕至少3%～5%為改善脂肪變性的必要條件，如果要進(jìn)一步改善NASH組織學(xué)特征，需更大程度的減重(7%～10%)。然而，只有不足50%患者能通過生活方式干預(yù)實(shí)現(xiàn)減重7%以上[1]。因此，采用藥物輔助治療是必要的。

2 藥物治療

2.1 維生素E 氧化應(yīng)激被認(rèn)為是NAFLD進(jìn)展的主要因素[2，9]。維生素E是一種脂溶性抗氧化劑，通過抑制肝活性氧的產(chǎn)生，改善肝損傷[9]。有研究證實(shí)，維生素E可改善NAFLD成人患者肝生化指標(biāo)及組織學(xué)參數(shù)，但其應(yīng)用劑量存在差異[2，9]。維生素E在NAFLD兒童患者中療效欠佳。有研究顯示，維生素E可顯著降低兒童NAFLD患者的低密度脂蛋白與總膽固醇水平，但并未明顯改善其他生化指標(biāo)及病理組織學(xué)參數(shù)[9]。此外，長(zhǎng)期服用維生素E會(huì)導(dǎo)致前列腺癌、戒斷反應(yīng)、空腹血糖升高及轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)[1，9]，需進(jìn)一步明確維生素E治療NAFLD的價(jià)值。

2.2 降糖藥 Ⅱ型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)被認(rèn)為是NAFL進(jìn)展為NASH、晚期纖維化和(或)肝硬化的最主要的危險(xiǎn)因素之一，NAFLD常與T2DM并存，共同表現(xiàn)為脂肪堆積和胰島素抵抗[10-11]。一項(xiàng)橫斷面研究顯示，T2DM與肝脂肪變性及與肝纖維化相關(guān)[10]。吡格列酮通過調(diào)節(jié)糖脂代謝，增強(qiáng)胰島素敏感性，進(jìn)而顯著改善NAFLD患者的生化指標(biāo)和組織學(xué)參數(shù)(肝細(xì)胞脂肪變性和肝小葉炎癥)，但對(duì)肝纖維化的改善尚存在爭(zhēng)議[12]。吡格列酮可增加低血糖、下肢水腫、體質(zhì)量增加、胰腺癌、膀胱癌、心力衰竭和女性骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。然而，由于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局尚未批準(zhǔn)任何藥物用于治療NAFLD，吡格列酮可作為NAFLD伴T2DM患者的一線治療藥物[1，8，12]。胰高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑(glucagon-like peptide-1，GLP-1 RAs)可改善NASH患者組織學(xué)參數(shù)、控制血糖并降低心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)風(fēng)險(xiǎn)，但未能改善肝纖維化[12]。GLP-1 RAs具有良好的耐受性，但目前不能將其作為專門治療NAFLD或NASH的藥物[2]。索馬魯肽作為GLP-1 RAs中唯一的口服制劑，為NAFLD的一種有前景的治療選擇。由于NAFLD與T2DM存在密切聯(lián)系，許多治療T2DM的藥物正在被研究用于NASH治療中。

2.3 他汀類藥物 他汀類藥物通過抑制膽固醇合成，降低血清甘油三酯水平，改善NAFLD患者肝功能[12]。有研究指出，他汀類藥物對(duì)NAFLD患者肝損傷呈劑量依賴性保護(hù)作用，可顯著降低NAFLD患者肝纖維化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡率[13-14]。他汀類藥物常見的不良反應(yīng)是無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高，但與肝病無關(guān)[14]。鑒于他汀類藥物良好的療效、安全性和耐受性，越來越多的專家推薦其用于治療合并CVD或血脂異常NAFLD患者[1-2]，并有望進(jìn)一步擴(kuò)大適應(yīng)證。

2.4 法尼醇X受體激動(dòng)劑 法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)激動(dòng)劑通過抑制脂肪生成，增加葡萄糖氧化及直接/間接抑制肝星狀細(xì)胞激活，逆轉(zhuǎn)NASH及纖維化過程[15]，進(jìn)而發(fā)揮治療NAFLD的作用。奧貝膽酸是首個(gè)進(jìn)入臨床階段的FXR激動(dòng)劑[15]。Younossi等[16]研究發(fā)現(xiàn)，奧貝膽酸可改善NASH患者肝生化指標(biāo)，并具有呈劑量依賴性的抗纖維化作用，但患者生活質(zhì)量并未顯著改善，主要不良反應(yīng)包括瘙癢、體質(zhì)量下降和膽結(jié)石[16]。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)是一種被批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的FXR激動(dòng)劑。有研究指出，UDCA可降低NAFLD患者肝脂肪含量，調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)，并預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，常見不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心及頭痛[17]。盡管UDCA總體耐受性較好，但將其作為NAFLD一線治療藥物尚存在爭(zhēng)議[2]。FXR激動(dòng)劑聯(lián)合其他藥物可能為一種治療NAFLD的選擇，但聯(lián)合治療的方案及療效仍需高質(zhì)量的研究加以證明[15-17]。Aldafermin是一種工程化成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-19類似物，通過抑制膽汁酸的合成調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而在NAFLD患者中發(fā)揮抗炎及抗纖維化作用[18]。有研究表明，Aldafermin可顯著改善NASH患者的肝生化指標(biāo)、纖維化參數(shù)及肝組織學(xué)表現(xiàn)，Aldafermin的組織學(xué)效應(yīng)可能呈時(shí)間依賴性，但不具有劑量依賴性[19]。Aldafermin常見的不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，包括惡心、嘔吐、頻繁排便和腹痛，但總體耐受性佳[18-19]。

2.5 水飛薊素 水飛薊素是從水飛薊果實(shí)中提取出的草本膳食補(bǔ)充劑，具有抗氧化、抗纖維化、抗炎和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝活性的作用，可改善NAFLD患者肝生化、組織學(xué)參數(shù)及代謝指標(biāo)[20-21]。Wah等[21]指出，即使在2 100 mg/d的高劑量下持續(xù)給藥48周，水飛薊素仍具有良好的安全性和耐受性[21]。因此，水飛薊素可作為NAFLD的治療選擇。

2.6 甲狀腺激素受體-β激動(dòng)劑 Resmetirom是一種選擇性甲狀腺激素受體-β(thyroid hormone receptor β，THR-β)激動(dòng)劑，已被證實(shí)在降低甘油三酯和膽固醇、調(diào)節(jié)胰島素敏感性方面具有重要作用[22]。Harrison等[22]進(jìn)行的一項(xiàng)36周的Ⅱ期多中心隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)，Resmetirom可顯著降低NASH患者肝脂肪含量、炎癥和纖維化標(biāo)志物及組織學(xué)參數(shù)，常見不良事件為胃腸道不良，特別是稀便，但總體耐受性良好。這為該藥進(jìn)行的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)奠定基礎(chǔ)，并使其有望成為NAFLD患者有前景的治療藥物之一。

2.7 瘦素 瘦素是脂肪組織產(chǎn)生的脂肪因子，作用于下丘腦，抑制食物攝入，調(diào)節(jié)能量平衡[23-25]。Akinci等[24]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過12個(gè)月的重組瘦素—美曲普汀治療，NSAH患者代謝指標(biāo)及組織學(xué)參數(shù)(除纖維化)顯著改善，常見不良事件包括低血糖和注射部位出現(xiàn)皮疹[24]。有研究指出，瘦素是連接NAFLD與胰島素抵抗相互作用的重要細(xì)胞因子，其水平與NAFLD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[25]。目前，該藥尚未被推薦用于NAFLD的治療。

3 手術(shù)治療

3.1 減重手術(shù) 減重手術(shù)可顯著改善NAFLD患者代謝指標(biāo)與組織學(xué)參數(shù)，可持續(xù)減緩纖維化，但最佳手術(shù)類型尚不明確[26]。Rustgi等[27]指出，在嚴(yán)重肥胖(體質(zhì)量指數(shù)>40 kg/m2)合并NAFLD患者中，減重手術(shù)可降低NAFLD相關(guān)癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 肝移植 肝移植是NAFLD終末期肝病患者公認(rèn)的治療方法[2-3]，伴有肝衰竭和(或)肝癌的NASH患者是其移植候選者[13]。NAFLD移植候選者心血管風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行正式的心臟病學(xué)評(píng)估，但評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)尚未明確?！笆菪蚇AFLD”是指體質(zhì)量處在正常范圍內(nèi)的NAFLD，肝相關(guān)病死率約為肥胖NAFLD人群的兩倍，移植失敗風(fēng)險(xiǎn)與移植后10年的全因死亡率均更高[28-29]。嚴(yán)重肥胖患者具有更高的創(chuàng)面愈合不良及感染等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可能不適合肝移植[29]。此外，肝癌移植患者的存活率更低[3]。

4 總結(jié)與展望

目前，NAFLD的治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)。生活方式是唯一被證實(shí)治療NAFLD的干預(yù)措施，但需長(zhǎng)期堅(jiān)持。某些藥物可用于NAFLD合并特定疾病的患者，但安全性仍存爭(zhēng)議?，F(xiàn)有多種NAFLD的干預(yù)措施正在開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)，但未來仍需探索阻止NAFLD發(fā)病率持續(xù)增長(zhǎng)的有效策略，以減輕社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。