利尿劑治療肝硬化腹水研究進展

柴 璐， 許文濤， 鄒德莉， 祁興順，2

1.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科，遼寧 沈陽 110016；2.沈陽藥科大學(xué) 研究生院，遼寧 沈陽 110016

腹水是肝硬化常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，每年約有5%～10%肝硬化患者出現(xiàn)腹水[1]。門脈高壓與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotension-aldosterone system，RAAS)的激活是腹水形成的主要因素[2]。肝硬化與門脈高壓的進展會引起內(nèi)臟血管舒張，造成有效循環(huán)血容量減少。為改善血容量減少的情況，RAAS及交感神經(jīng)系統(tǒng)等其他代償機制將會被激活，最終導(dǎo)致水鈉潴留，形成腹腔積液[3]。當(dāng)腹腔積液量>200 ml時，稱為腹水[2]。腹水的出現(xiàn)標(biāo)志著肝硬化患者從代償期進展至失代償期，患者5年存活率從80%下降到30%，肝硬化腹水一直是臨床治療的難點[4]。利尿劑為治療腹水的重要方法之一，但會造成諸多不良反應(yīng)?，F(xiàn)就利尿劑治療肝硬化腹水的研究進展作一綜述，以期為臨床實踐中選擇不同種類的利尿劑提供參考。

1 利尿劑

利尿劑是治療肝硬化腹水的常用藥物，主要包括醛固酮受體拮抗劑(螺內(nèi)酯)、袢利尿劑(呋塞米)以及高選擇性血管加壓素2型受體拮抗劑(托伐普坦)。當(dāng)前臨床實踐中，螺內(nèi)酯用于治療初發(fā)的中度腹水。如果單用螺內(nèi)酯療效不佳或發(fā)生高鉀血癥，應(yīng)加用呋塞米。螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米常用于治療復(fù)發(fā)性腹水或重度腹水，如果療效不佳或發(fā)生低鈉血癥，可加用托伐普坦[5]。

1.1 醛固酮受體拮抗劑 螺內(nèi)酯是一種非選擇性醛固酮受體拮抗劑，與腎遠(yuǎn)端小管和集合管上的醛固酮受體競爭性結(jié)合，阻止Na+-K+、Na+-H+交換，最終發(fā)揮保鉀的利尿作用。螺內(nèi)酯的口服生物利用度為90%，達(dá)峰時間為2～3 h。雖然起效時間較慢，但利尿作用時間長，至少24 h[6]。依普利酮是一種選擇性醛固酮受體拮抗劑，口服后達(dá)峰時間約為1.5 h。與螺內(nèi)酯相比，依普利酮提高了對醛固酮受體的選擇性，但對受體的親和力比螺內(nèi)酯弱40倍[7]。螺內(nèi)酯具有較高程度的首過效應(yīng)，會減少進入體循環(huán)的藥量，從而降低藥效[8]。螺內(nèi)酯為肝藥酶誘導(dǎo)劑，將會限制聯(lián)合用藥的選擇，但依普利酮不會存在此情況[9]。Sehgal等[10]研究發(fā)現(xiàn)，100 mg/d螺內(nèi)酯與100 mg/d依普利酮療效相近，但只有服用螺內(nèi)酯的患者發(fā)生了高鉀血癥與男性乳房發(fā)育等不良反應(yīng)，依普利酮在治療肝硬化腹水的安全性優(yōu)于螺內(nèi)酯。目前缺少依普利酮治療肝硬化腹水安全性及有效性的相關(guān)報道，因此，指南只推薦依普利酮用于治療高血壓，未來需要更多的研究來探討依普利酮對肝硬化腹水患者的療效及安全性。

1.2 袢利尿劑 呋塞米為袢利尿劑，主要抑制腎小管髓袢升支粗段的Na+-K+ATP酶，進而抑制氯化鈉的主動重吸收，最終發(fā)揮利尿作用[11]。由于呋塞米在腸道吸收不完全，因此靜脈注射效果優(yōu)于口服。呋塞米的口服生物利用度為60%，達(dá)峰時間為1～2 h，但利尿作用時間僅為3～4 h[12-13]。托拉塞米的口服生物利用度為80%，達(dá)峰時間為1 h，利尿作用時間比呋塞米長，為6～8 h[14]。當(dāng)呋塞米療效欠佳時，可選用托拉塞米替代。托拉塞米或呋塞米聯(lián)合螺內(nèi)酯治療肝硬化腹水具有同等的療效及安全性。Abecasis等開展的一項隨機對照試驗將46例腎功能正常的肝硬化腹水患者隨機分成兩組，在螺內(nèi)酯治療的基礎(chǔ)上，分別給予托拉塞米20 mg/d與呋塞米40 mg/d，每隔3 d評估1次治療應(yīng)答，再決定是否調(diào)整劑量；給藥24 h內(nèi)，托拉塞米組的應(yīng)答率顯著高于呋塞米組；治療結(jié)束后，兩組患者在體質(zhì)量減輕、腹水消失以及不良反應(yīng)方面無顯著差異[15]。

1.3 高選擇性血管加壓素2型受體拮抗劑 托伐普坦是一種新型的利尿劑，競爭性結(jié)合腎小管和集合管上加壓素2型受體，阻止液體重吸收，促進無電解質(zhì)液體的排出[16]。有研究認(rèn)為，對于呋塞米與螺內(nèi)酯聯(lián)合治療無效的患者，加用7.5 mg托伐普坦是一種新的治療選擇[17]。為明確托伐普坦的最佳起始治療劑量，一項隨機研究將聯(lián)合治療無效的患者隨機分為4組，分別加用7.5、15.0、30.0 mg托伐普坦以及安慰劑，加用7.5 mg托伐普坦的患者在體質(zhì)量減輕與腹圍減少方面變化最大，且不良事件發(fā)生率最低[18]。日本指南推薦，對常規(guī)劑量的傳統(tǒng)利尿劑無效或者出現(xiàn)低鈉血癥的肝硬化腹水患者，可加用托伐普坦，初始劑量為3.75～7.50 mg/d[19]。與傳統(tǒng)利尿劑相比，托伐普坦不會影響尿液中鈉、鉀的排出，所以可用于治療低鈉血癥[18-20]。美國食品藥品管理局與歐洲藥品管理局不推薦托伐普坦用于肝硬化患者，并明確禁止托伐普坦的應(yīng)用時長超過30 d[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，托伐普坦會造成肝酶升高[22]，可能是由于托伐普坦應(yīng)用劑量過大和治療時間過長所致。未來需要更高質(zhì)量、更大規(guī)模的研究探討托伐普坦造成肝損傷的劑量閾值以及在安全劑量下是否能達(dá)到治療腹水的目的。

2 經(jīng)驗性治療方案

對于初發(fā)的中度腹水患者，推薦單用螺內(nèi)酯治療，起始劑量為60～80 mg/d，常規(guī)用量上限為100 mg/d。如果患者對低劑量螺內(nèi)酯的療效欠佳，可每隔72 h遞增40 mg，最大劑量為400 mg/d[23]。Angeli等[24]研究發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯聯(lián)用呋塞米與單用螺內(nèi)酯治療中度腹水患者的有效率(97.9%比93.6%)與不良事件發(fā)生率(6.4%比12.8%)均無顯著差異，但螺內(nèi)酯聯(lián)用呋塞米發(fā)生利尿過度而需減少劑量的患者比例顯著高于單用螺內(nèi)酯(68.0%比34.0%)，因此推薦單用螺內(nèi)酯治療初發(fā)的中度腹水患者。對單用螺內(nèi)酯療效不佳的初發(fā)中度腹水的患者，應(yīng)在螺內(nèi)酯減量的基礎(chǔ)上加用呋塞米，推薦起始劑量為20～40 mg/d；療效不佳時，可每3～5 d遞增40 mg，直至遞增到最大劑量160 mg/d[23-24]。

對于重度或復(fù)發(fā)性腹水患者，為縮短治療時間及降低高鉀血癥風(fēng)險，推薦采用螺內(nèi)酯80 mg/d與呋塞米40 mg/d聯(lián)合治療，并根據(jù)患者應(yīng)答情況調(diào)整劑量[23]。Santos等[25]研究發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯與呋塞米聯(lián)合治療與序貫治療中度腹水患者的有效率(96%比88%)無顯著差異，但聯(lián)合組起效平均時間顯著短于序貫組(5.0 d 比6.6 d，P<0.05)，聯(lián)合治療中度腹水患者的療效優(yōu)于序貫治療。對于常規(guī)利尿劑聯(lián)合治療應(yīng)答差的患者，可加用托伐普坦。日本指南推薦，托伐普坦的起始劑量為3.75～7.50 mg，而中國指南推薦劑量為15.00 mg。Tang等[26]在中國開展一項納入對呋塞米和螺內(nèi)酯聯(lián)合治療無效患者的大型隨機對照試驗，分別加用7.5、15.0 mg托伐普坦和安慰劑。治療后7 d，與加用安慰劑相比，加用7.5 mg及15.0 mg托伐普坦均可顯著減輕患者體質(zhì)量，且不良事件多發(fā)生在15.0 mg托伐普坦組。因此，該研究認(rèn)為加用7.5 mg托伐普坦對常規(guī)利尿劑應(yīng)答差的患者療效更優(yōu)[27]。迄今為止，我國僅有該研究比較了低劑量托伐普坦之間的療效及安全性，今后需更多研究來證明這一結(jié)論，為臨床指南提供更多依據(jù)。

3 使用利尿劑后不良反應(yīng)

使用利尿劑后，可能會出現(xiàn)肝性腦病與腎功能損傷不良反應(yīng)，發(fā)生率分別約為25%與14%～20%[25,28]。由于螺內(nèi)酯的抗醛固酮作用，最終會產(chǎn)生保鉀排鈉的利尿效果，因此高鉀血癥為常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率為11%。此外，利尿劑具有抗性激素的作用，并發(fā)男性乳房發(fā)育、女性月經(jīng)失調(diào)等不良反應(yīng)[11]。呋塞米可能會導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂(低鈉、低鉀、低氯等)，發(fā)生率約為23%[29]。使用托伐普坦后，口渴發(fā)生率為29%～31%[30]。高鈉血癥發(fā)生率較低，給予托伐普坦7.5 mg時，其發(fā)生率為0.7%[26]。

4 用藥監(jiān)護

使用利尿劑或改變劑量后，應(yīng)監(jiān)測患者每天的體質(zhì)量，同一時間點監(jiān)測最佳，體質(zhì)量的變化對于評估利尿劑療效及預(yù)防不良反應(yīng)至關(guān)重要。無外周水腫的患者，每天減輕上限為0.5 kg；有外周水腫的患者，每天減輕上限為1.0 kg。如果超過體質(zhì)量減輕上限，過多的液體流失可能會造成腎功能衰竭及低鈉血癥[31]。同時，需要測量血清肌酐、Na+、K+的變化，以便及時發(fā)現(xiàn)腎損害和電解質(zhì)紊亂等不良事件[32]。如果血清Na+濃度<125 mmol/L，應(yīng)停用利尿劑，并進行限液與補鉀治療[21]。腹水得到改善后，以保持現(xiàn)有狀況為前提，可降低利尿劑的劑量，從而減少不良反應(yīng)發(fā)生[33]。使用利尿劑期間，慎用非甾體類抗炎藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、氨基糖苷類抗生素等，因為這些藥物會增加腎功能損傷的風(fēng)險[2，33]。

5 結(jié)語

綜上所述，推薦螺內(nèi)酯用于治療初發(fā)中度腹水，如果療效欠佳，可增加劑量或加用呋塞米。螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米用于治療復(fù)發(fā)性或重度腹水。依普利酮和托拉塞米可分別作為螺內(nèi)酯和呋塞米的替代藥物，但其對肝硬化腹水患者的療效及安全性研究仍較少，未來需深入研究加以探討。對螺內(nèi)酯與呋塞米聯(lián)合治療無效時，可加用托伐普坦，但其最佳劑量及效果仍需更多高質(zhì)量的研究予以驗證。