抗LGI 1抗體腦炎臨床特征分析

劉婷 史福平 陳亞南 蔡耘 關(guān)鴻志 任海濤 張杏紅 劉娜 王雅彤 邸衛(wèi)英

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一類(lèi)由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎[1]，自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis，NMDAR）腦炎被發(fā)現(xiàn)后，一系列抗神經(jīng)元表面或突觸蛋白的自身抗體被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，其中抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI 1）抗體腦炎是一種抗神經(jīng)元表面抗體相關(guān)AE，約占AE的12.8%[2]。2010年發(fā)現(xiàn)LGI 1[3]是由LGI 1基因編碼的分泌蛋白，該蛋白主要分布在顳葉皮質(zhì)和海馬?？筁GI 1抗體腦炎主要臨床特征為癲癇發(fā)作、面臂肌張力障礙發(fā)作（faciobrachial dystonic seizure，F(xiàn)BDS）、近記憶力下降、低鈉血癥，很少合并腫瘤，對(duì)免疫治療反應(yīng)性較好。但部分患者臨床特征不典型，診斷困難。故總結(jié)分析我院收治的11例抗LGI 1抗體腦炎患者的臨床資料，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，為臨床醫(yī)生診斷、治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)性納入2016年8月至2021年2月于我院神經(jīng)內(nèi)科確診的抗LGI 1抗體腦炎患者，所有患者均符合2017年《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專(zhuān)家共識(shí)》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①急性或亞急性起病，進(jìn)行性加重；②臨床符合邊緣性腦炎，或者表現(xiàn)為FBDS；③腦脊液白細(xì)胞數(shù)正常或者呈輕度淋巴細(xì)胞性炎癥；④頭顱MRI示雙側(cè)或者單側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)，或者無(wú)明顯異常；⑤腦電圖異常；⑥血清和（或）腦脊液抗LGI 1抗體陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除感染性疾病、代謝性腦病、腫瘤等疾病。

1.2 資料收集 收集患者的一般資料（性別、年齡、既往史）、臨床表現(xiàn)、抗體檢測(cè)結(jié)果、頭顱MR、腦電圖、胸腹盆CT、免疫治療方案及預(yù)后等。

1.3 抗體檢測(cè) 抗體檢測(cè)采用間接免疫熒光法，所有患者均送檢血清和腦脊液自身免疫性腦炎相關(guān)抗體譜、副腫瘤抗體譜。

1.4 隨訪與預(yù)后評(píng)估 隨訪主要通過(guò)門(mén)診完成。復(fù)發(fā)定義為癥狀穩(wěn)定或改善2個(gè)月以上再次出現(xiàn)新的癥狀或原有癥狀加重[5]。隨訪時(shí)間6～12個(gè)月，預(yù)后評(píng)估采用改良Rankin量表（mRS）[6]評(píng)分，mRS≤2分為預(yù)后良好，mRS＞2分為預(yù)后不良。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 11例患者男7例（63.6%），女4例（36.4%），年齡39～73歲，年齡中位數(shù)63（51，66）歲，急性（10例）或亞急性（1例）起病，臨床表現(xiàn)包括癲癇發(fā)作6例（6/11）（強(qiáng)直陣攣發(fā)作5例、發(fā)作性愣神1例），F(xiàn)BDS 4例（4/11，3例表現(xiàn)為單側(cè)面部及肢體短暫、頻繁的不自主運(yùn)動(dòng)，1例僅累及到手部），記憶力下降7例（7/11，均為近期記憶力下降），睡眠障礙5例（5/11，失眠2例，睡眠增多2例，1例睡眠時(shí)常大喊大叫），陣發(fā)性頭暈3例（3/11），精神行為異常6例（6/11，幻覺(jué)1例，胡言亂語(yǔ)1例，行為異常1例，反應(yīng)遲鈍3例）?；颊呃?發(fā)病前出現(xiàn)水平復(fù)視，眼動(dòng)自如，完善眼底、同視肌等相關(guān)檢查均未見(jiàn)異常，但經(jīng)免疫治療后復(fù)視消失。患者例11出現(xiàn)雙上肢皮膚豎毛反應(yīng)，每次持續(xù)約10余秒后自行恢復(fù)，每天發(fā)作10余次，經(jīng)免疫治療后豎毛肌反應(yīng)完全消失（表1）。

2.2 抗體檢測(cè)結(jié)果 11例患者血清抗LGI 1抗體陽(yáng)性，7例血清和腦脊液抗LGI 1抗體均陽(yáng)性，并且3例血清抗LGI 1抗體滴度（1:100）比腦脊液（1:32）高；血清和腦脊液副腫瘤抗體均陰性（表1）。

2.3 腦脊液檢查結(jié)果 11例患者行腰椎穿刺術(shù)，腦脊液檢查結(jié)果顯示：①9例腦脊液壓力正常（80～170 mmH2O），1例顱內(nèi)壓增高（260 mmH2O），1例顱內(nèi)壓降低（60 mmH2O），中位數(shù)145 mmH2O；②白細(xì)胞計(jì)數(shù)均正常（0～5×106/L）；③1例蛋白升高（0.54 g/L，正常值0.15～0.45 g/L）；④2例腦脊液細(xì)胞學(xué)可見(jiàn)輕度淋巴細(xì)胞反應(yīng)（表1）。

2.4 影像學(xué)檢查結(jié)果 頭顱MR檢查中2例基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)，3例海馬異常信號(hào)，6例頭顱MR提示非特異性腦白質(zhì)病變或腔隙灶，無(wú)特異性改變。胸腹盆CT均未發(fā)現(xiàn)占位病變（表1、圖1）。

2.5 腦電圖檢查及低鈉血癥結(jié)果 8例腦電圖檢查未見(jiàn)異常，3例腦電圖提示慢波。4例FBDS患者，其中2例可見(jiàn)慢波節(jié)律，1例可見(jiàn)尖波及慢波，1例未見(jiàn)異常。5例患者為強(qiáng)直陣攣發(fā)作，但腦電圖檢查均未見(jiàn)明顯異常。8例患者為低鈉血癥（＜135 mmol/L，正常參考值135～145 mmol/L），平均值131.09 mmol/L，2例為頑固性低鈉血癥（123 mmol/L、128 mmol/L）。

2.6 治療與隨訪 所有患者均給予免疫治療，8例接受IVIg聯(lián)合激素治療，3例僅接受IVIg治療，激素治療中5例采用口服醋酸潑尼松60 mg，3例靜脈注射甲潑尼龍1000 mg序貫治療，7例聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療。癲癇發(fā)作和/或FBDS均給予抗癲癇藥物治療但效果欠佳，經(jīng)免疫治療后，癲癇和/或FBDS均完全緩解。入院時(shí)mRS評(píng)分2～3分，經(jīng)免疫治療后6～12個(gè)月隨訪，mRS評(píng)分0～1分，無(wú)復(fù)發(fā)，總體預(yù)后良好（表1）。

表1 11例抗LGI1抗體腦炎患者臨床資料

3 討論

抗LGI 1抗體腦炎在AE中僅次于抗NMDA腦炎，LGI 1屬于電壓鉀離子通道復(fù)合體（voltagegated potassium channels complex，VGKC）相關(guān)抗體的一種亞型，通過(guò)與其他蛋白結(jié)合對(duì)VGKC進(jìn)行功能調(diào)節(jié)，從而影響神經(jīng)元間的興奮性傳遞，LGI 1抗體具體致病機(jī)制目前尚不明確，還需要進(jìn)一步研究?？筁GI 1抗體腦炎在VGKC抗體相關(guān)腦炎中占57%[7]，多見(jiàn)于中老年人，急性或亞急性起病，通常呈單向病程，發(fā)病高峰年齡61～64歲，55%～66%為男性[8]，本研究中男性占7/11，年齡39～73歲，中位數(shù)年齡為63歲，與既往研究相符。

抗LGI 1抗體腦炎主要以癲癇發(fā)作、近記憶力下降、精神行為異常等邊緣系統(tǒng)受累為臨床表現(xiàn)[9]。在抗LGI 1抗體腦炎中癲癇發(fā)作占78%～100%[10]，發(fā)作形式多樣化，可以為全面性發(fā)作，也可為局限性發(fā)作，F(xiàn)BDS、局灶性發(fā)作和強(qiáng)直-陣攣發(fā)作最為常見(jiàn)[11]。FBDS為此腦炎的特征性發(fā)作形式，通常發(fā)生在認(rèn)知障礙出現(xiàn)前，發(fā)生率約47%～71%[12]，通常為單側(cè)發(fā)作、無(wú)意識(shí)喪失，表現(xiàn)為短暫（通常＜3 s）、反復(fù)發(fā)作的手臂、面部甚至下肢的不自主抽動(dòng)，每天可發(fā)作10～100余次，AEDs通常無(wú)效，但免疫治療效果顯著[13］。FBDS是癲癇發(fā)作還是錐體外系表現(xiàn)目前仍有爭(zhēng)議[14]，發(fā)作機(jī)制仍不清。本研究中4例FBDS患者均給予抗癲癇藥物治療，但效果不佳，給予免疫治療后癥狀完全緩解。大部分抗LGI 1抗體腦炎患者以認(rèn)知功能減退為首發(fā)表現(xiàn)，近記憶力下降最為明顯。研究指出認(rèn)知障礙與疾病進(jìn)展有關(guān)，雖然給予免疫治療但認(rèn)知障礙水平恢復(fù)仍較慢，部分患者可遺留認(rèn)知障礙后遺癥[15]。本研究中7例患者出現(xiàn)近記憶力下降，經(jīng)免疫治療后約2～4周認(rèn)知功能開(kāi)始有所好轉(zhuǎn)，并逐漸恢復(fù)正常，僅有2例患者遺留輕度記憶力下降，1例遺留輕度反應(yīng)遲鈍，但不影響日常生活。

抗LGI 1抗體腦炎除出現(xiàn)邊緣系統(tǒng)受累的典型表現(xiàn)外還可出現(xiàn)其他表現(xiàn)，如睡眠障礙、頭暈、焦慮、幻覺(jué)等。2011年CORNELIUS等[16]對(duì)抗VGKC抗體相關(guān)腦炎患者的睡眠障礙進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)15例患者中14例存在睡眠障礙，故AE存在睡眠障礙的并不少見(jiàn)，但容易被忽視。睡眠障礙包括嗜睡、失眠、睡眠覺(jué)醒周期紊亂等，本研究中5例出現(xiàn)睡眠障礙，經(jīng)免疫治療后睡眠障礙改善，支持既往研究。本研究中3例出現(xiàn)陣發(fā)性頭暈癥狀，既往研究發(fā)現(xiàn)抗LGI 1抗體腦炎患者中出現(xiàn)發(fā)作性眩暈可達(dá)14%，甚至以陣發(fā)性眩暈作為首發(fā)癥狀[17]，通常在抗LGI 1抗體檢測(cè)前的2～13個(gè)月出現(xiàn)，每天可發(fā)作數(shù)次，不伴意識(shí)改變。此外，部分抗LGI 1抗體腦炎患者表現(xiàn)為精神行為異常往往常先就診于精神心理科，本研究中6例患者出現(xiàn)精神行為異常，先后就診于精神心理科?？筁GI 1抗體腦炎患者大部分為中老年人，存在高血壓、糖尿病等腦血管病的危險(xiǎn)因素，如出現(xiàn)睡眠障礙、頭暈等不典型表現(xiàn)時(shí)容易給診斷帶來(lái)一定的困難，導(dǎo)致漏診。因此，抗LGI 1抗體腦炎除了常見(jiàn)的癲癇、FBDS表現(xiàn)外，不典型臨床表現(xiàn)也應(yīng)引起重視。本研究中較為有特點(diǎn)的是例1患者在癲癇發(fā)作2個(gè)月余前出現(xiàn)水平復(fù)視，完善眼科相關(guān)檢查未見(jiàn)明顯異常，之后出現(xiàn)癲癇大發(fā)作，確診為抗LGI 1抗體腦炎，給予靜脈注射人免疫球蛋白治療后復(fù)視消失，以復(fù)視起病的抗LGI 1抗體腦炎，目前國(guó)內(nèi)未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，具體兩者有無(wú)特殊關(guān)系需進(jìn)一步研究。

血清和（或）腦脊液LGI 1抗體陽(yáng)性是診斷抗LGI 1抗體腦炎的特異性指標(biāo)，并且腦脊液LGI 1抗體陽(yáng)性率為血清滴度的1%～10%。本研究中LGI 1抗體檢測(cè)血清中的陽(yáng)性率高于腦脊液。研究顯示LGI 1抗體滴度隨著病情的緩解和復(fù)發(fā)而降低和升高，但ARINO等[5]發(fā)現(xiàn)LGI 1抗體滴度的降低與預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性，抗LGI 1抗體50%～75%可轉(zhuǎn)為陰性；國(guó)內(nèi)研究也有類(lèi)似報(bào)告，病情緩解后抗體滴度并未明顯降低。本研究中例1患者在確診后6個(gè)月復(fù)查抗LGI 1抗體轉(zhuǎn)為陰性，預(yù)后良好。例7、例10、例11患者血清抗體滴度比腦脊液高，但例7、11患者臨床表現(xiàn)較輕，經(jīng)治療后預(yù)后較例10好，因此抗LGI 1抗體滴度與疾病的嚴(yán)重程度是否有關(guān)，仍需進(jìn)一步研究。

抗LGI 1抗體腦炎腦脊液檢查多數(shù)顱壓正常，白細(xì)胞數(shù)正?；蜉p度升高。本研究中腦脊液檢查結(jié)果顯示大部分顱壓正常，白細(xì)胞計(jì)數(shù)均正常，僅1例蛋白升高，2例腦脊液細(xì)胞學(xué)可見(jiàn)輕度淋巴細(xì)胞反應(yīng)，故缺乏特異性。抗LGI 1抗體腦炎患者頭顱MR表現(xiàn)異常者可達(dá)2/3[3]，通常累及顳葉內(nèi)側(cè)、海馬，基底節(jié)也可受累。基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)可伴有FBDS，通常出現(xiàn)于對(duì)側(cè)，表明FBDS可能起源于基底節(jié)區(qū)[18-19]。一項(xiàng)對(duì)抗LGI 1抗體腦炎的腦MRI影像學(xué)特征及其臨床關(guān)聯(lián)性的研究表明76例患者中，病灶位于顳葉內(nèi)側(cè)的占89%，基底節(jié)區(qū)占28%。FBDS病例中30%出現(xiàn)基底節(jié)病變，而無(wú)FBDS患者中僅7%出現(xiàn)基底節(jié)病變，并且基底節(jié)病變的MR表現(xiàn)更為復(fù)雜，記憶障礙在顳葉內(nèi)側(cè)病變更常見(jiàn)[14]。本研究中2例FBDS患者基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)，例9患者雖然有FBDS但頭顱MR未見(jiàn)基底節(jié)異常信號(hào)，例10頭顱MR為海馬異常信號(hào)卻出現(xiàn)FBDS。PET可更敏感的發(fā)現(xiàn)顳葉內(nèi)側(cè)的異常代謝，IRANI等[20]對(duì)8例VGKC-Ab相關(guān)邊緣性腦炎行PET檢查，發(fā)現(xiàn)此類(lèi)患者具有基底核高代謝、顳葉代謝異常等表現(xiàn)，遺憾的是本研究中由于PET費(fèi)用較昂貴，故未行PET檢查。

該病腦電圖檢查多表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)的癲癇樣放電或局灶性慢波活動(dòng)，但缺乏特異性。對(duì)于FBDS患者腦電圖可能完全正常，也可記錄到雙側(cè)額顳葉慢波或輕度彌漫性[19，21]。低鈉血癥見(jiàn)于60%～80%的該病患者中，其他AE中少見(jiàn)[22]。血清鈉水平在 118～132 mmol/L，平均 128 mmol/L[23]，部分患者為頑固性低鈉血癥，可能與由抗利尿激素分泌異常或者LGI 1在下丘腦和腎臟同時(shí)表達(dá)有關(guān)[23]。血鈉水平對(duì)免疫治療敏感，隨著病情的改善，血鈉水平逐漸恢復(fù)正常，因此在一定程度上可以反映疾病的嚴(yán)重程度。本研究中8例為低鈉血癥，其中2例頑固性低鈉血癥，經(jīng)積極補(bǔ)充鈉離子后仍未恢復(fù)正常，給予免疫治療后恢復(fù)到正常水平。需注意的是如果出現(xiàn)頑固性低鈉血癥，有必要進(jìn)一步的腫瘤篩查，特別是小細(xì)胞肺癌。在抗LGI 1抗體腦炎患者中腫瘤的發(fā)生率為0～11%[23]，以胸腺瘤、小細(xì)胞肺癌或前列腺癌常見(jiàn)。本研究中11例患者腦脊液及血清副腫瘤抗體均陰性，胸腹盆CT未見(jiàn)占位，血腫瘤標(biāo)志物未見(jiàn)明顯異常，8例患者行淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)及絕對(duì)計(jì)數(shù)檢查均未見(jiàn)明顯異常，雖然抗LGI 1抗體腦炎為自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但淋巴細(xì)胞亞群水平可以作為治療個(gè)體化的參考依據(jù)。

早期給予免疫治療與該病的預(yù)后有關(guān),因此推薦盡早給予免疫治療[21]。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射人免疫球蛋白（IVIg）及血漿交換。研究表明免疫球蛋白聯(lián)合激素治療效果比單獨(dú)應(yīng)用激素或免疫球蛋白更好，并且復(fù)發(fā)率降低[24]，約80%的患者經(jīng)一線治療后2周可出現(xiàn)癲癇發(fā)作次數(shù)減少，認(rèn)知功能改善,70%的患者在2年后的隨訪預(yù)后良好，但抗LGI 1抗體腦炎仍有復(fù)發(fā),大部分復(fù)發(fā)在起病的6個(gè)月內(nèi)，復(fù)發(fā)率率為18%～27%[5]。本研究中所有患者均給予免疫治療，癲癇發(fā)作和/或FBDS均給予抗癲癇藥物治療，效果不佳，經(jīng)免疫治療后完全緩解，說(shuō)明癲癇發(fā)作和/或FBDS對(duì)免疫治療有效。隨訪mRS評(píng)分由2～3分降至0～1分，無(wú)復(fù)發(fā)，總體預(yù)后良好?？筁GI 1腦炎可能遺留認(rèn)知方面的后遺癥，一線免疫治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用長(zhǎng)期免疫治療效果更佳。關(guān)鴻志等[25]研究發(fā)現(xiàn)嗎替麥考酚酯聯(lián)合一線免疫治療對(duì)抗LGI 1抗體腦炎效果良好。本研究中7例聯(lián)合應(yīng)用嗎替麥考酚酯，6例臨床癥狀完全改善，mRS為0分；1例僅遺留輕度反應(yīng)遲鈍，說(shuō)明聯(lián)合長(zhǎng)程免疫治療效果良好。

綜上，臨床中如遇到急性或亞急性起病的患者，表現(xiàn)為記憶力減退、癲癇發(fā)作、精神行為異常、低鈉血癥，要考慮抗LGI 1抗體腦炎的可能性，進(jìn)一步完善相關(guān)抗體檢查，頭顱MR、腦電圖等提供一定的參考價(jià)值,早期診斷，以免漏診，盡早給予免疫治療，改善預(yù)后。