兒童喘息性疾病的病原學(xué)及臨床特征分析

李月紅，周勇

江蘇省鹽城市婦幼保健院兒科，江蘇鹽城 224000

喘息是一種異質(zhì)性疾病， 在兒童下呼吸道疾病中發(fā)病率高，可由多種原因引起：（1）感染因素：①病毒感染：主要有鼻病毒（hRV）、副流感病毒（Pinf）、呼吸道合胞病毒（RSV）等，以RSV 感染引起喘息最常見；②肺炎支原體（MP）感染；③細菌感染，但目前嬰幼兒喘息與細菌感染之間的關(guān)系尚不明確， 有少量研究表明細菌定植與喘息發(fā)生有一定的相關(guān)性；④其他感染性疾病：閉塞性細支氣管炎、遷延性細菌性支氣管炎、支氣管淋巴結(jié)結(jié)核等。（2）支氣管哮喘：有研究顯示嬰幼兒反復(fù)發(fā)作的喘息中， 支氣管哮喘最常見，主要致病機制為慢性氣道炎癥。（3）解剖因素：氣道外病變主要以膈疝、血管環(huán)多見，血管環(huán)中以雙主動脈弓、主動脈弓、肺動脈吊帶壓迫所致；氣道內(nèi)因素主要有支氣管異物、 支氣管內(nèi)膜結(jié)核、 氣管軟化、先天性喉軟骨發(fā)育不良等。（4）動力性因素：胃食管反流、氣道異物。（5）先天性疾?。喝鐨夤苤夤苘浕⑾忍煨匝馨l(fā)育異常、肺囊性纖維化、原發(fā)性纖毛不動綜合征等。

1 喘息患兒的病原學(xué)

（1）病毒感染：是引起喘息的主要病因，研究報道喘息的急性發(fā)作大部分是由于呼吸道的病毒感染。 研究報道病毒檢出陽性率為46.2%，其中90.1%在3 歲以下，以呼吸道合胞病毒為最常見（22.5%)[1]。唐銘鈺等[2]研究表明病毒感染率高達88.4%。

①RSV：國內(nèi)顧文婧等[3]研究發(fā)現(xiàn)蘇州地區(qū)喘息住院兒童中RSV 檢出率高達22%，其中在流行高峰月檢出率高達42.4%，是喘息兒童中檢出率最高的病毒病原體。 有研究兒童喘息性疾病特點[4]， 發(fā)現(xiàn)RSV 占檢出病毒的67.4%，占病毒感染的首位。另有研究顯示RSV 更易感染既往有喘息病史的患兒，進一步研究表明RSV 感染可誘發(fā)反復(fù)喘息及引起喘息性支氣管炎、毛細支氣管炎，且與其他病毒有不同混合感染情況。 提示呼吸道合胞病毒感染還是哮喘發(fā)生的獨立危險因素。

②hRV：大量文獻證實鼻病毒感染與喘息的發(fā)作有相關(guān)性，這種相關(guān)性隨著年齡的增長越來越顯著。王宇清等[5]研究顯示hRV 的陽性檢出率為14.6%，僅次于RSV。 有研究顯示鼻病毒更易感染既往無喘息病史的兒童以及易引起嬰幼兒哮喘。 有研究對259 例兒童自出生后隨訪至6 周歲， 得出約90%的患兒在3 歲時有鼻病毒感染發(fā)生喘息， 到6 周歲時會發(fā)展為哮喘[6]，并指出呼吸道鼻病毒在哮喘的發(fā)生或許為一項主要因素。

③Pinf：除了RSV 外，Pinf 能引起呼吸道感染暴發(fā)流行。 隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)副流感分為1～4 型，各種亞型的所致的疾病、 臨床表現(xiàn)以及流行季節(jié)等各有不同。 有研究南京地區(qū)副流感病毒發(fā)現(xiàn)嬰幼兒占所有兒童Pinf 3 感染例數(shù)的82.94%[7]。

④人類博卡病毒（hBoV)：有報道發(fā)現(xiàn)博卡病毒不論單獨感染還是混合感染都可在兩組喘息患兒鼻咽吸出物標(biāo)本中檢出， 提示其感染與喘息發(fā)病嚴重程度相關(guān)性并不顯著[8]。 許會卿等[9]研究發(fā)現(xiàn)博卡病毒的混合感染更容易出現(xiàn)重癥病例， 提示在急性感染下， 疾病的進展及嚴重程度與病毒復(fù)制的載量關(guān)系不確切，而混合感染有可能會加重疾病嚴重程度。但國外也有學(xué)者認為疾病嚴重程度與混合感染無相關(guān)性。 有學(xué)者認為博卡病毒高載量可能存在加重患兒喘息嚴重度并延長住院時間[10]。

⑤人類偏肺病毒（hMPV)：國內(nèi)研究持續(xù)喘息兒童發(fā)現(xiàn)hMPV 檢出率高達16.4%[11]， 高于國外水平。國內(nèi)有學(xué)者研究蘇州地區(qū)2005—2009 年急性呼吸道感染住院患兒hMPV 檢出率8.3%[12]， 位居病毒第2 位， 且發(fā)現(xiàn)3～5 歲組檢出率最高， 平均年齡大于RSV。 有研究提示hMPV 感染所致的毛細支氣管炎的發(fā)病機制可能與哮喘類似， 糾正hPMV 感染后的因子失衡， 對預(yù)防喘息的發(fā)作或阻止其向哮喘的轉(zhuǎn)化有一定的意義。

（2）MP：MP 是具有自我復(fù)制功能的病原體，無細胞壁結(jié)構(gòu)，通過呼吸道飛沫傳播，能獨立存活。 致病機制：主要通過毒素直接作用、誘導(dǎo)機體免疫功能紊亂等產(chǎn)生氣道炎癥及氣道高反應(yīng)引起患兒發(fā)生喘息。Masseria C 等[13]研究發(fā)現(xiàn)蘇州地區(qū)近9 年肺炎支原體感染陽性率30.27%，檢出率趨勢圖呈周期性波動，與肺炎支原體每3～8 年有一個流行周期相吻合。有文獻報道肺炎支原體是3 歲以上喘息患兒檢出的重要病原體[3]。 國外有學(xué)者通過血清學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，有哮喘史的喘息患兒MP 檢出率為20%； 而在無哮喘史， 首次發(fā)作喘息的患兒中，MP 檢測陽性率為50%， 考慮MP 感染不僅與喘息的控制不良及發(fā)作有關(guān)，還有可能直接參與了喘息的啟動過程。

（3）細菌感染：近年來，喘息與細菌感染的關(guān)系有一定的研究，尤其與持續(xù)喘息有一定關(guān)系。國外有報道顯示細菌感染后釋放的內(nèi)毒素增加了喘息的風(fēng)險，而對于已經(jīng)存在喘息或過敏的嬰幼兒，發(fā)生持續(xù)性喘息的風(fēng)險在未來1 年內(nèi)顯著增大。有學(xué)者研究喘息兒童的分析中發(fā)現(xiàn)濰坊地區(qū)細菌檢出率為24%[7]，比上海地區(qū)高。 而國外研究也發(fā)現(xiàn)感染百日咳的患兒中約18.08%可表現(xiàn)有喘息[14]，考慮與支氣管及肺泡周圍中性粒細胞和淋巴細胞浸潤誘發(fā)的間質(zhì)炎癥有相關(guān)性。 楊麗麗[15]研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)嬰幼兒喘息中考慮細菌感染與嬰幼兒發(fā)生持續(xù)性喘息存在一定的關(guān)系。 亦有研究表明喘息性疾病中細菌可能是一項獨立因素[16]。 顧文婧等[3]研究2011—2014 年蘇州兒童醫(yī)院3 596 例喘息住院患兒病原學(xué)發(fā)現(xiàn)，喘息患兒中細菌檢出率達29.3%， 其中肺炎鏈球菌檢出率達13.8%， 成為RSV 之后檢出率最高的病原菌。 很多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)細菌感染或許會加重哮喘的發(fā)作。

2 混合感染

研究發(fā)現(xiàn)部分喘息患兒呼吸道標(biāo)本中檢出兩種及以上的病原體。 有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)人hRV 合并RSV混合感染率為10.3%，這與文獻一致[17]。 研究顯示，在重癥毛細支氣管炎患兒中，hRV 混合RSV 病毒感染在重癥毛細支氣管炎中最常見， 直接影響到疾病嚴重程度， 與單一病毒感染相比入住PICU 風(fēng)險增加了2.7 倍[18]。 程遠等[19]研究發(fā)現(xiàn)春季和夏季的RSV+hRV 混合感染率較高。有研究還發(fā)現(xiàn)混合感染在3 歲以下喘息患兒中多見， 且以病毒及細菌混合感染最常見， 分析原因可能與病毒感染所致氣道損傷及免疫發(fā)育不完善， 最終導(dǎo)致其更容易侵入機體有關(guān)[3]。

3 喘息病原感染的季節(jié)特點

不同季節(jié)病原的流行特征各有不同。 目前在中國大部分地區(qū)，RSV 仍為冬春季喘息性疾病的主要病毒，流行高峰出現(xiàn)在每年的1～3 月以及10～12 月。國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)蘇州地區(qū)RSV 檢出高峰在冬、春季，而人hRV 檢出高峰在春、秋季[5]。 我國南方，hRV常年流行，感染高峰為春秋季；北方地區(qū)hRV 高峰季節(jié)主要是冬、春兩季。 hBoV 感染一年四季均有發(fā)生，感染的高峰季節(jié)報道不一，我國主要集中在夏季流行， 每年的5～7 月為其檢出高峰， 冬春季較少。hMPV 主要在夏季高發(fā)， 每年的3～5 份為其檢出高峰[20]。 文獻報道[21]顯示Pinf 3 感染主要出現(xiàn)在秋季中期，并且研究發(fā)現(xiàn)，合胞病毒及流感病毒感染與雨季、雨量有關(guān)，而Pinf3 感染和雨季、雨量呈負相關(guān)，即天氣越干燥越容易感染Pinf。 故各地區(qū)不同季節(jié)病毒的檢出率不同可能和各地氣候特征不同有關(guān)。

MP 全年均可致病，有一定的流行趨勢、流行周期，不同地區(qū)，不同季節(jié)發(fā)病率各有不同。 研究發(fā)現(xiàn)MP 夏、秋季節(jié)多發(fā)，其中冬季發(fā)病率最低。已有報道指出，因MP 懼怕嚴寒、極耐高溫，感染率隨著濕度及氣溫的增加而顯著上升[13]。 在我國北方因集體供暖、人聚集室內(nèi)，因而出現(xiàn)高發(fā)，但蘇州地區(qū)因夏季氣溫高而且雨水足，利于MP 的生存及傳播；廣東地區(qū)等多雨、四季溫?zé)?，四季溫度無明顯差異而導(dǎo)致其無明顯的季節(jié)特征[22]。 考慮MP 感染的流行病學(xué)特征與各個地區(qū)不同的氣候特征及不同的地理位置有關(guān)。

4 喘息病原感染的性別、年齡特征

有研究表明，喘息在學(xué)齡前兒童中患病率較高，此后隨著年齡的增大而出現(xiàn)逐漸下降的趨勢。 在北京市進行的第3 次調(diào)查結(jié)果顯示， 男童患病率恰好為女童的2 倍。 王慧敏等[22]人研究發(fā)現(xiàn)喘息發(fā)作的年齡越早，持續(xù)的時間可能會越短。 有文獻顯示，診斷喘息的年齡越早，哮喘發(fā)生的概率越低[23]。 與之相反，但也有研究顯示，喘息發(fā)生的年齡越早，越容易反復(fù)、持續(xù)[24]。 有研究顯示男性患兒肺炎支原體陽性檢出率為27.49%，女性患兒34.90%，女童陽性檢出率稍高于男童，與以往文獻報道相似，具體情況有待進一步研究[13]。丁鳳霞等[14]研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)哮喘在男性患兒中更容易發(fā)生。

不同年齡喘息兒童的病原學(xué)有所不同。程遠等[19]對627 例喘息患兒研究發(fā)現(xiàn)RSV 在0～3 歲兒童中感染率最高，尤其以＜6 個月組最高，提示RSV 感染仍然是引起3 歲以下嬰幼兒喘息最常見的病毒。 隨著年齡的增長，自身免疫力增強，病毒感染趨于減少[25]。有研究hMPV 及hBoV 的感染在低年齡的兒童更常見[26]。 王宇清等[5]研究得出82.9%鼻病毒感染年齡＞6個月， 而72.7%RSV 感染患兒年齡＜6 個月， 考慮hRV 感染患兒的年齡大于RSV 感染患兒。 程遠等[19]研究5 歲以下在年幼兒喘息疾病中， 顯示hMPV 感染發(fā)病年齡主要集中在1～5 歲的兒童， 博卡病毒在5 歲以下均有分布。王棟等[26]研究學(xué)齡前喘息病原學(xué)發(fā)現(xiàn)Pinf 在各年齡段中均有分布，且學(xué)齡前患兒中hMPV 及Pinf 兩種病毒的陽性率仍低于RSV。 趙顯虹等[27]研究Pinf 3 顯示年齡越小感染率越高。 有文獻顯示MP 感染多見于學(xué)齡前及學(xué)齡期兒童， 但也有報道顯示近年來MP 感染有低齡化趨勢。5 歲以上的喘息患兒目前仍以MP 和肺炎鏈球菌較常見[3]。 丁鳳霞等[14]提出在嬰兒時期細菌的檢出率更高，這與國外研究結(jié)果一致。

5 臨床特征與診斷

RSV 感染是引起毛細支氣管炎、喘息性肺炎、哮喘急性發(fā)作的主要病毒之一， 檢出率明顯高于hMPV、hBoV 感染者。有研究顯示RSV 感染患兒出現(xiàn)氣促、呼吸困難及發(fā)紺表現(xiàn)多見，需要更多的氧療，住院時間相對更長[1]。 國外研究發(fā)現(xiàn)，hRV 毛細支氣管炎與RSV 患兒平均住院治療時間及氧氣吸入時間有差異，提示hRV 感染所致毛細支氣管癥狀輕。 有研究顯示6 個月以上hRV 所致毛細支氣管炎比例為82.9%，34.3%的患兒出現(xiàn)發(fā)熱，并以高熱為主，但熱程短，患兒均有喘憋、肺部聞及喘鳴音和（或)濕啰音，胸部X 線多有肺氣腫影和（或)實變影[5]，但經(jīng)治療上基本全部好轉(zhuǎn)或痊愈出院。 趙顯虹等[27]研究發(fā)現(xiàn)Pinf 3 感染與RSV 感染患兒相比較，喘息癥狀來得輕，但刺激性咳嗽癥狀更重。

MP 陽性率在各類型疾病中所占比例各不相同，以大葉性肺炎檢出陽性率最高（76.2%)。國外文獻有報道MP 感染臨床癥狀重， 呼吸困難、 胸部凹陷癥狀、氣急、需要氧療及發(fā)生肺部并發(fā)癥、住院時間及入院PICU 比例均在5 歲以下年齡組更多見。 一些研究也發(fā)現(xiàn)氣促、發(fā)紺、低氧血癥表現(xiàn)在6 個月以下的肺炎支原體肺炎中多見， 提示肺炎支原體肺炎在小于6 月齡小嬰兒病情更重[28-29]。

有研究發(fā)現(xiàn)在喘息性支氣管炎中， 細菌檢出陽性率明顯高于支氣管哮喘及毛細支氣管炎， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義， 考慮細菌是引起喘息性支氣管炎的病原[4]，同時也發(fā)現(xiàn)毛細支氣管炎并發(fā)金黃色葡萄球菌混合感染可能是引起或加重毛細支氣管炎的另外一個重要病原。

6 小結(jié)

喘息是兒童時期常見的呼吸道癥狀之一， 可由多種原因引起，其中呼吸道感染，特別是病毒感染和部分不典型病原體感染， 如肺炎衣原體、MP 等已經(jīng)被證實是喘息發(fā)作的重要的病原體， 但是目前細菌感染與兒童喘息的關(guān)系尚不明確，尚需進一步的研究。