大補(bǔ)陰丸聯(lián)合知柏地黃丸治療女童性早熟的效果*

魏春根 曾宮絢 樂蘭蘭

性早熟是兒童第二性特征提前出現(xiàn)的性發(fā)育異常疾病，該病發(fā)生率為0.6%左右，8 歲以下女童多見[1]。女童性早熟表現(xiàn)為乳房發(fā)育、月經(jīng)來潮、陰毛腋毛出現(xiàn)，部分患兒還會有頭暈、頭痛、視力減退、身材矮小等表現(xiàn)[2]。對于女童性早熟的治療，西醫(yī)常采取曲普瑞林、達(dá)菲林藥物治療，治療效果較好，但藥物的副作用也相對較大，可影響患兒的健康[3]。女童性早熟在中醫(yī)看來，屬于“乳癘”范疇，多因陰虛內(nèi)熱、肝郁化火引起，女性以肝為先天之本，若腎陰腎陽不相調(diào)和，腎陰不足，相火旺盛，或因疾病、飲食、情緒引起肝失疏泄，肝郁化火，肝火上炎，導(dǎo)致天癸早至[4]。因此，中醫(yī)常從補(bǔ)腎滋陰、清瀉肝火方面治療，大補(bǔ)陰丸和知柏地黃丸具有滋陰降火的作用，在女童性早熟治療中，具有顯著的療效[5]。有研究顯示，大補(bǔ)陰丸和知柏地黃丸可降低女童性早熟患兒乳房生長速率、延遲患兒月經(jīng)初潮、延緩骨齡成熟[6]?；诖?，本研究在對女童性早熟患兒治療前后采用三維超聲影像觀察患兒乳房、子宮、卵巢的變化，用骨齡指數(shù)評估患兒發(fā)育情況，以探討大補(bǔ)陰丸聯(lián)合知柏地黃丸的療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年8 月-2021 年8 月吉安市中心人民醫(yī)院收治的80 例女童性早熟為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）西醫(yī)符合文獻(xiàn)[7]《性早熟及青春期延遲》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）中醫(yī)參照文獻(xiàn)[8]《兒童性早熟中西醫(yī)結(jié)合論治》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受過性激素藥物治療；（2）乳房Tanner 分期為Ⅰ期[9]；（3）存在嚴(yán)重心肝腎等臟器疾病、傳染性疾病、惡性腫瘤；（4）對大補(bǔ)陰丸、知柏地黃丸過敏。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組40 例。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患兒家屬知曉并同意本研究。

1.2 方法 對照組給予大補(bǔ)陰丸治療。大補(bǔ)陰丸（生產(chǎn)廠家：陜西華西制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20043458，規(guī)格：6 g/袋）口服，每次1袋，每天2次，連續(xù)服用6 個月。觀察組給予大補(bǔ)陰丸聯(lián)合知柏地黃丸治療。大補(bǔ)陰丸用法用量同對照組。知柏地黃丸（生產(chǎn)廠家：陜西紫光辰濟(jì)藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z61020536，規(guī)格：240 丸/瓶）口服，每次8丸，每天3次，連續(xù)服用6 個月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）治療6 個月后，比較兩組療效。治愈：患兒臨床癥狀、體征完全消失；顯效：患兒臨床癥狀、體征大部分消失；有效：患兒臨床癥狀減輕、體征改善；無效：患兒臨床癥狀、體征均無明顯變化[10]。總有效=治愈+顯效+有效。（2）比較兩組癥狀評分。治療前和治療6 個月后參照文獻(xiàn)[11]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》判定兩組癥狀評分。乳房發(fā)育Ⅱ期、卵巢容積＞1 mL 且≤2 mL、卵泡直徑＞4 mm 且≤5 mm、陰道有少量分泌物分別評為2 分；乳房發(fā)育Ⅲ期、卵巢容積＞2 mL 且≤3 mL、卵泡直徑＞5 mm 且≤6 mm、陰道分泌物明顯分別評為4 分；乳房發(fā)育Ⅳ期、卵巢容積＞3 mL、卵泡直徑＞6 mm、有月經(jīng)初潮分別評為6 分。（3）比較兩組乳房、子宮、卵巢大小。治療前和治療6 個月后采用大為DW-T6 超聲儀從患兒腹部檢查子宮、卵巢大小，然后檢查患兒乳核直徑。（4）比較兩組三維超聲影像。治療前和治療6 個月后采用大為DW-T6 超聲儀掃查患兒的乳房，以乳頭為中心，順時針檢查，觀察患兒乳房的組織、回聲、乳腺管結(jié)構(gòu)，并測量乳腺的長徑和厚度。（5）比較兩組骨齡指數(shù)。治療前和治療6 個月后采用X 線拍攝患兒左手手腕正位的X 線片，以RUS 法評估患兒的骨齡，骨齡指數(shù)=（骨齡-實際年齡）/實際年齡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計分析軟件，計量資料符合正態(tài)分布后用（）表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料用率（%）描述，比較用χ2檢驗。P＜0.05表示其數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組療效比較 與對照組比較，觀察組總有效率較高（χ2=5.541，P=0.019），見表2。

表2 兩組療效比較[例（%）]

2.3 兩組癥狀評分比較 兩組治療前乳房發(fā)育、卵巢容積、卵泡直徑、陰道分泌物評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，兩組治療6 個月后乳房發(fā)育、卵巢容積、卵泡直徑、陰道分泌物等癥狀評分均降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組癥狀評分比較[分，（）]

表3 兩組癥狀評分比較[分，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組乳房、子宮、卵巢大小比較 兩組治療前乳核直徑、子宮容積、卵巢容積比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，兩組治療6 個月后乳核直徑、子宮容積、卵巢容積均減小，且觀察組均小于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組乳房、子宮、卵巢大小比較（）

表4 兩組乳房、子宮、卵巢大小比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組三維超聲影像比較 兩組治療前乳腺腺體回聲、乳腺中央低回聲長徑和厚度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，兩組治療6 個月后乳腺腺體回聲、乳腺中央低回聲長徑和厚度均降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表5、6。

表5 兩組三維超聲影像乳腺腺體回聲比較[cm，（）]

表5 兩組三維超聲影像乳腺腺體回聲比較[cm，（）]

2.6 兩組骨齡指數(shù)比較 兩組治療前骨齡指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，兩組治療6 個月后骨齡指數(shù)均降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表7。

表6 兩組三維超聲影像乳腺中央低回聲比較[cm，（）]

表6 兩組三維超聲影像乳腺中央低回聲比較[cm，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

表7 兩組骨齡指數(shù)比較（）

表7 兩組骨齡指數(shù)比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

3 討論

性早熟是兒科常見內(nèi)分泌疾病，其女童發(fā)病率較男童發(fā)病率高，由于性發(fā)育過早，初潮較早，骨骼成熟快，骨齡超過實際年齡，導(dǎo)致患兒身高發(fā)育異常，影響其生活質(zhì)量[11-12]。國外多采用孕激素治療性早熟，但停藥后易復(fù)發(fā)，副作用較多[13]。祖國醫(yī)學(xué)中無性早熟一詞，中醫(yī)根據(jù)患兒癥狀表現(xiàn)，將其歸結(jié)為“乳癘”，女童性早熟多認(rèn)為是兒童營養(yǎng)失衡后，過度培補(bǔ)，致使腎氣充盛過早，所謂“氣有余便是火”，火旺則腎陰相對不足，無以制陽，腎的陰陽不平衡促使性發(fā)育提前，因此，需平衡陰陽[14]。

中醫(yī)將“天癸至”作為生長發(fā)育的轉(zhuǎn)折點，早在我國古代文獻(xiàn)《素問·上古天真論篇》中記載有“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子”，而我國古代醫(yī)學(xué)對于該癥狀常采用知母、黃柏、茯苓等中草藥以湯藥服用治療[15]。大補(bǔ)陰丸是我國古代中藥方劑，出自《丹溪心法》，有治療陰虛火旺的作用[16]?！稏|醫(yī)寶鑒》：“大補(bǔ)陰丸，降陰火，壯腎水之要藥”，主要成分為熟地黃、知母、黃柏、龜甲、豬脊髓，經(jīng)現(xiàn)代技術(shù)制成便于服用的藥丸。知柏地黃丸出自清代名醫(yī)吳謙的《醫(yī)宗金鑒》，選用知母、黃柏、熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉等中草藥進(jìn)行研制而成，適合于陰虛火旺的病癥[17]。因此，本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組總有效率較高（P＜0.05）；與治療前比較，兩組治療6 個月后乳房發(fā)育、卵巢容積、卵泡直徑、陰道分泌物等癥狀評分均降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）；與治療前比較，兩組治療6 個月后乳核直徑、子宮容積、卵巢容積均減小，且觀察組均小于對照組（P＜0.05），表明大補(bǔ)陰丸聯(lián)合知柏地黃丸治療女童性早熟的療效較好，可改善患兒的癥狀和體征。其結(jié)果與劉江海等[18]的研究結(jié)果相符。中醫(yī)認(rèn)為女童性早熟的根源在于陰陽失衡，而大補(bǔ)陰丸聯(lián)合知柏地黃丸具有補(bǔ)腎滋陰、清瀉肝火的功效。藥丸中熟地黃、山茱萸屬于補(bǔ)虛中藥，性味甘，具有補(bǔ)血滋陰、補(bǔ)肝舒肝、益精填髓的作用，知母、黃柏、牡丹皮、澤瀉可清泄?jié)駸帷⒆虧櫮I陰、瀉火解毒，龜甲、山藥滋陰補(bǔ)益、補(bǔ)氣固腎、強(qiáng)筋骨，豬脊髓補(bǔ)精髓，益腎陰，而茯苓既能扶正，又能祛邪，與諸藥配伍，滋陰固腎、清瀉肝火。相對單一使用大補(bǔ)陰丸治療的對照組，觀察組加入知柏地黃丸，藥物成分更多，藥物作用更大，可有效改善患兒的癥狀、體征。與治療前比較，兩組治療6 個月后乳腺腺體回聲、乳腺中央低回聲長徑和厚度均降低，觀察組均低于對照組（P＜0.05）；與治療前比較，兩組治療6 個月后骨齡指數(shù)均降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05），對于女童性早熟患兒的診斷，臨床上常借助超聲、骨齡、促性腺激素釋放激素實驗、CT、血清激素測定等多種檢查輔助診斷，促性腺激素釋放激素實驗極具診斷價值，但該檢查方式需短時間多次靜脈采血，容易造成患兒反抗、害怕和痛苦。超聲檢查可直接觀察患兒乳房、子宮、卵巢的形態(tài)大小，測量數(shù)值，操作簡單、可重復(fù)檢查，因其檢查方式屬于無創(chuàng)操作，患兒更容易接受、也更愿意配合[19]。但超聲檢查存在一定的誤診率，檢查參數(shù)存在部分重疊，患兒膀胱充盈不足、呼吸配合度不足可產(chǎn)生誤差，因此，在進(jìn)行超聲檢查前，應(yīng)細(xì)心耐心為患兒講解使尿量充盈，取得患兒配合后，可減少檢查誤差。骨齡指數(shù)可作為判斷患兒發(fā)育水平的重要參數(shù)，骨齡檢查只需拍攝患兒手腕，患兒得到的活動度相對較大，使其更能有效配合檢查，研究表示，女童性早熟除了會出現(xiàn)第二性征外，還會出現(xiàn)骨齡的成熟和生長，因此，骨齡指數(shù)為女童性早熟患兒的診斷指標(biāo)[20]。

綜上所述，給予女童性早熟患兒大補(bǔ)陰丸聯(lián)合知柏地黃丸治療，其療效顯著，可改善患兒的癥狀、體征。