脆性骨折患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物的變化及相關(guān)性分析

譚同軍，錢衛(wèi)慶，劉暢暢，高潤子，姚年偉

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院骨傷科，江蘇 南京 210000)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種常見的全身代謝性骨骼疾病，主要表現(xiàn)為骨量減少、骨小梁的微觀結(jié)構(gòu)退化、骨強(qiáng)度逐漸降低，進(jìn)而導(dǎo)致發(fā)生骨折的危險性升高，是中老年人尤其是絕經(jīng)后女性常見的疾病之一。根據(jù)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南[1]，目前臨床上骨質(zhì)疏松癥的診斷主要為使用雙能X線吸收法(dual energy X-ray absorptiometry，DEXA)進(jìn)行骨密度測定，骨密度T值<-2.5 SD即診斷為骨質(zhì)疏松癥。筆者臨床工作中發(fā)現(xiàn)有患者骨密度檢查結(jié)果為骨量減少或骨量正常，但是發(fā)生了脆性骨折，進(jìn)而診斷為骨質(zhì)疏松癥。此類患者的骨密度、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物等是否存在一定的特殊規(guī)律，目前研究較少。筆者收集了發(fā)生脆性骨折且DEXA骨密度檢測為骨量減少患者的骨密度、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物等指標(biāo)，并和同樣骨密度范圍內(nèi)、未發(fā)生骨折患者的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物進(jìn)行比較，探討骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物對脆性骨折的發(fā)生、發(fā)展及治療的指導(dǎo)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月1日至2022年1月1日在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院門診和住院治療的確診為脆性骨折(包括脊柱椎體骨折、橈骨遠(yuǎn)端骨折及髖部骨折)且骨密度檢查為骨量減少(-2.5 SD≤T值≤-1 SD)的中老年女性患者為觀察組。為保持比較對象的一致性，設(shè)立骨密度檢查為骨量減少，但未發(fā)生脆性骨折的中老年女性患者為對照組。共計116例中老年女性患者納入本次研究。根據(jù)是否發(fā)生脆性骨折，對入選的患者進(jìn)行分組，其中45例發(fā)生脆性骨折患者為觀察組，71例未發(fā)生脆性骨折患者為對照組。兩組患者年齡、體重、身高、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、骨密度T值等比較見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡在60～95歲之間且骨密度檢查為骨量減少(-2.5 SD≤T值≤-1.0 SD)的女性患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)曾經(jīng)發(fā)生過脆性骨折或骨密度檢測達(dá)到骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，已使用抗骨質(zhì)疏松藥物治療者；(2)患者有影響骨代謝的疾病，如甲狀旁腺功能異常、糖尿病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、庫欣綜合征、慢性肝病、慢性腎病及肝腎功能異常等；(3)存在自身免疫系統(tǒng)疾病者，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病；(4)患有惡性腫瘤、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、長期臥床不能下地活動的患者。

1.3 研究方法 所有入組患者均行DEXA骨密度檢測，測量腰椎和股骨頸的骨密度T值；對于測量部位既往有骨折史(非脆性骨折)者，選擇對側(cè)未受損肢體作為測量部位。參照世界衛(wèi)生組織制定的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，基于DEXA骨密度測定T值在-1.0 SD～-2.5 SD之間為骨量減少。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物測定：所有患者于就診第2天晨時空腹采靜脈血，檢測相關(guān)指標(biāo)。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物選用血清骨鈣素(osteocalcin，OC)、Ⅰ型原膠原氨基端前肽(N-terminal peptide of type Ⅰ collagen，P1NP)及β-Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽(C-terminal peptide of type Ⅰ collagen，CTX)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)及Ca2+濃度。試劑盒設(shè)定的正常范圍如下：OC為6～24.6 μg/L；ALP為42～140 U/L；P1NP為21.3～112.8 μg/L；β-CTX為131～900 ng/L；Ca2+為2.1～2.6 mmol/L。對比分析兩組患者的年齡、身高、體重、BMI、骨密度、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物(OC、P1NP、β-CTX及ALP)及血清Ca2+濃度。

2 結(jié) 果

兩組患者在年齡、體重、身高和骨密度T值之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但觀察組平均BMI較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。兩組患者OC、ALP、β-CTX和Ca2+濃度比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組OC、ALP、β-CTX和Ca2+濃度高于對照組(P<0.05)，而觀察組P1NP低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

表2 兩組患者各項骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物比較

將脆性骨折的發(fā)生作為因變量，年齡、身高、體重、OC、ALP、P1NP、β-CTX、BMI、Ca2+濃度及骨密度作為自變量，其相關(guān)性分析結(jié)果顯示，脆性骨折的發(fā)生與體重、OC、ALP、β-CTX、BMI和Ca2+濃度均呈顯著的負(fù)相關(guān)(見表3)。

表3 兩組患者脆性骨折發(fā)生的相關(guān)因素分析

3 討 論

隨著社會老齡人口的不斷增長，骨質(zhì)疏松癥作為一種年齡相關(guān)疾病其發(fā)病率逐年增高，脆性骨折是骨質(zhì)疏松癥最嚴(yán)重的并發(fā)癥。脆性骨折一般是指受到輕微外傷或日常生活即發(fā)生的骨折[1]。骨質(zhì)疏松癥的診斷一般是根據(jù)DEXA骨密度檢測結(jié)果確定，但是DEXA骨密度檢測結(jié)果僅反映骨的靜止?fàn)顩r，不能全面反映患者的骨強(qiáng)度。在描述骨骼質(zhì)量時，需考慮骨轉(zhuǎn)換情況、骨小梁結(jié)構(gòu)等骨質(zhì)量因素。

臨床工作中常會遇到患者骨量減少但發(fā)生了脆性骨折的情況，此類患者根據(jù)指南[1]應(yīng)該診斷為骨質(zhì)疏松癥，但對其是否需要抗骨質(zhì)疏松治療目前存在一定的爭議[2-3]。鄭博等[2]研究認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)中“發(fā)生了脆性骨折臨床上即可診斷骨質(zhì)疏松癥”這一條可能擴(kuò)大骨質(zhì)疏松癥人數(shù)，浪費(fèi)更多的醫(yī)療資源，由此認(rèn)為對僅發(fā)生脆性骨折的患者診斷為骨質(zhì)疏松癥者需慎重，警惕過度治療可能。但是姚寶紅[4]通過對1 315例60歲以上的骨質(zhì)疏松性骨折患者研究發(fā)現(xiàn)，患者骨質(zhì)疏松癥總體診斷率為13.0%，首次骨質(zhì)疏松性骨折人群中，骨質(zhì)疏松癥診斷率僅為10.2%，認(rèn)為當(dāng)前骨質(zhì)疏松癥的診斷和治療率均偏低。同時國外的一項研究也認(rèn)為對于髖部、橈骨遠(yuǎn)端及椎體發(fā)生脆性骨折后抗骨質(zhì)疏松治療相對較少，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)[3]。對骨量減少的老年患者抗骨質(zhì)疏松治療能改善其腰椎和股骨頸的骨密度，降低發(fā)生脆性骨折的風(fēng)險[5]。

如何判斷骨量減少患者是否需要抗骨質(zhì)疏松治療是臨床醫(yī)生面臨的問題。血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物可用于評估個體在一段時間內(nèi)發(fā)生骨質(zhì)疏松的可能性。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物骨重塑過程中產(chǎn)生的生物因子，存在于尿液或血清中，并指示骨轉(zhuǎn)換的速度。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物可分為骨形成的標(biāo)志物，如總ALP、骨特異性ALP、P1NP、OC和β-CTX。骨吸收的標(biāo)志物如羥脯氨酸、吡啶啉、抗酒石酸酸性磷酸酶5b、脫氧吡啶啉。P1NP反映成骨細(xì)胞合成骨膠原的能力；β-CTX反映破骨細(xì)胞的骨吸收活性，一般推薦P1NP為骨形成的生化標(biāo)志物，β-CTX為骨吸收的標(biāo)準(zhǔn)生化指標(biāo)[6]。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物有助于預(yù)測絕經(jīng)前女性在絕經(jīng)之后發(fā)生脆性骨折的概率[7]，根據(jù)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物結(jié)果合理抗骨質(zhì)疏松治療可以降低絕經(jīng)后女性發(fā)生脆性骨折風(fēng)險[8-10]。一項病例對照研究[11]招募了210例符合條件的絕經(jīng)后婦女，并比較了她們的DEXA骨密度掃描結(jié)果及檢測各組ALP、β-CTX、P1CP，顯示骨質(zhì)疏松癥患者ALP、β-CTX顯著升高，P1CP顯著降低，提示骨質(zhì)疏松癥患者的骨形成及骨吸收均處于高水平狀態(tài)。

本研究對發(fā)生脆性骨折但骨密度檢測為骨量減少患者的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物發(fā)現(xiàn)，發(fā)生脆性骨折的患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物和未發(fā)生骨折患者存在一定差異。本研究選擇了OC、ALP、β-CTX和P1NP作為骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物，發(fā)現(xiàn)發(fā)生脆性骨折且骨密度提示骨量減少的患者，其OC、ALP和β-CTX均顯著升高，雖然P1NP的指標(biāo)較對照組降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)合觀察組OC及血清Ca2+濃度的顯著升高，筆者認(rèn)為觀察組患者骨量減少且骨轉(zhuǎn)換處于高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，這樣患者易于發(fā)生脆性骨折，需要抗骨質(zhì)疏松治療。同時通過脆性骨折的發(fā)生和骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，脆性骨折的發(fā)生與體重、OC、ALP、β-CTX、BMI和Ca2+濃度均呈顯著的負(fù)相關(guān)，對于體重和BMI高，OC、ALP成骨指標(biāo)和β-CTX破骨指標(biāo)升高的患者，發(fā)生脆性骨折的風(fēng)險升高。

骨質(zhì)疏松癥的早期診斷非常重要，抗骨質(zhì)疏松治療的首要目標(biāo)是預(yù)防骨折，減緩骨質(zhì)疏松進(jìn)展和降低其后導(dǎo)致的脆性骨折的風(fēng)險。骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制源于骨轉(zhuǎn)換的不穩(wěn)定狀態(tài)，骨質(zhì)量減少而導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降。因此，必須認(rèn)識到骨密度檢測作為綜合評價骨強(qiáng)度的唯一手段是不夠的。骨密度的變化可能很小，其作為治療反應(yīng)的單一監(jiān)測工具并不是特別靈敏，需更多的指標(biāo)來評估骨質(zhì)疏松的程度。有研究認(rèn)為應(yīng)用血清25羥基維生素D及血清總膽固醇水平預(yù)測老年女性髖部骨質(zhì)疏松骨折具有可行性[12]。結(jié)合本研究結(jié)果，筆者認(rèn)為對于骨量減少的中老年女性，需檢測骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物，若骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物結(jié)果提示患者處于高轉(zhuǎn)化狀態(tài)，患者發(fā)生脆性骨折的風(fēng)險很高，需要進(jìn)一步抗骨質(zhì)疏松治療。

本研究存在一定的不足，對于骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物的選擇方面，由于客觀條件的限制，選擇了ALP而未選擇更為精確的骨特異性ALP作為參考指標(biāo)，通過排除患者肝腎功能異常的方法降低其誤差。同時，本研究比較了患者就診時的相關(guān)指標(biāo)，暫未涉及后期的隨訪結(jié)果，后期需進(jìn)一步深入研究。