膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后慢性期疼痛預(yù)測模型的構(gòu)建與驗(yàn)證

馮重陽，姬振偉，吳鵬，王志學(xué)，張智翔，方懷明，丁勇

(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院骨科，陜西 西安 710038)

膝關(guān)節(jié)鏡用于治療多種膝關(guān)節(jié)損傷，包括輔助性診斷、半月板損傷、前交叉韌帶斷裂等，是骨科醫(yī)生常用的手術(shù)方式之一[1]。和傳統(tǒng)的膝關(guān)節(jié)開放手術(shù)相比，關(guān)節(jié)鏡能夠最大限度減輕軟組織損傷、縮短住院時(shí)間[2]，減少術(shù)后并發(fā)癥，被認(rèn)為是一種安全性高的微創(chuàng)手術(shù)。因此在過去30年間，手術(shù)量大幅增加[3]，但“微創(chuàng)”并不意味著“無創(chuàng)”。Hoofwijk等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，大約有30.8%的患者在膝關(guān)節(jié)鏡治療后出現(xiàn)慢性疼痛。術(shù)后慢性疼痛(chronic postsurgical pain，CPSP)是一個(gè)嚴(yán)重的醫(yī)療保健問題，可導(dǎo)致康復(fù)延遲、功能障礙殘疾、疼痛相關(guān)的抑郁或焦慮加劇，致使患者的生活質(zhì)量下降和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加。因此，識別CPSP高危患者，并開展針對鎮(zhèn)痛策略非常重要。

目前，CPSP的病因?qū)W和病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚，盡管在各個(gè)外科領(lǐng)域已經(jīng)進(jìn)行了大量研究，確定了CPSP的發(fā)病率和部分危險(xiǎn)因素，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、遺傳多態(tài)性、社會心理狀態(tài)、手術(shù)類型、術(shù)后急性期疼痛[5]，但仍然存在爭議，且目前對膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后CPSP的發(fā)生、發(fā)展還知之甚少，同時(shí)也缺乏針對關(guān)節(jié)鏡術(shù)后CPSP的高效預(yù)測模型。因此本研究的目的在于探究不同膝關(guān)節(jié)鏡治療方式術(shù)后CPSP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立適用于臨床的列線圖預(yù)測模型，幫助骨科醫(yī)生早期識別高危人群，制定個(gè)性化干預(yù)措施。

1 資料與方法

1.1 選取資料 本研究為回顧性研究，收集了2019年9月至2021年2月在唐都醫(yī)院骨科收治擇期行膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)的患者?；颊呓邮苎榛蛉砺樽恚中g(shù)方式包括關(guān)節(jié)鏡清理性手術(shù)(游離體取出術(shù)、滑膜清理術(shù)、交叉韌帶囊腫清理術(shù))、半月板修復(fù)或縫合術(shù)、交叉韌帶重建術(shù)、髁間棘撕脫骨折復(fù)位內(nèi)固定術(shù)。所有患者手術(shù)均為單側(cè)，術(shù)后常規(guī)給予抗生素2 d預(yù)防關(guān)節(jié)感染，術(shù)后12 h皮下注射低分子肝素鈉預(yù)防下肢血栓形成，針對不同手術(shù)方式提供個(gè)體化的康復(fù)指導(dǎo)，4～5 d出院。本項(xiàng)研究所有手術(shù)均由科室同一組醫(yī)生完成，術(shù)者經(jīng)驗(yàn)豐富，操作精確，最大程度減少了手術(shù)帶來的損傷。研究經(jīng)唐都醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，向患者介紹研究目的及方法，均表示同意后進(jìn)行此次研究。

1.2 資料收集 對于符合標(biāo)準(zhǔn)的患者入院后由主管護(hù)士指導(dǎo)進(jìn)行疼痛認(rèn)知及疼痛數(shù)字評分(numeric rating scale，NRS)宣教，正確理解，并向醫(yī)護(hù)人員匯報(bào)自己的疼痛評分，收集術(shù)后72 h和術(shù)后3個(gè)月的NRS。從醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中記錄患者的性別、年齡、手術(shù)側(cè)別、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、受傷方式、病程、吸煙史、糖尿病史、關(guān)節(jié)軟骨損傷Outerbridge分級[6]、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中關(guān)節(jié)腔灌洗量。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn) NRS范圍0～10分，其中0分代表無痛，10分代表最嚴(yán)重的疼痛。CPSP的診斷依據(jù)國際疼痛學(xué)會(international association for the study of pain，IASP)國際疾病分類第11版(11th revision of international classification of diseases，ICD-11)指南[7]：(1)手術(shù)后出現(xiàn)的疼痛；(2)疼痛持續(xù)超過3個(gè)月[8-9]；(3)排除慢性感染或惡性腫瘤作為疼痛來源。CPSP的分界值設(shè)定為NRS≥4分[4，10]，指的是中、重度疼痛。術(shù)后3個(gè)月主管醫(yī)生對患者進(jìn)行電話或門診隨訪，記錄手術(shù)區(qū)域的NRS，觀察是否發(fā)生CPSP。

1.4 一般資料 236例患者參與完成了本項(xiàng)研究，其中男127例，女109例；年齡16～77歲，平均(42.71±14.12)歲。根據(jù)患者術(shù)后3個(gè)月的NRS分為疼痛組29例，無痛組207例。疼痛組男13例，女16例；平均年齡(62.03±09.52)歲。無痛組男114例，女93例；平均年齡(40.00±12.46)歲。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 術(shù)后3個(gè)月時(shí)患者均未發(fā)生化膿性關(guān)節(jié)炎、下肢血栓、傷口愈合不良等并發(fā)癥。

2.2 CPSP單因素分析結(jié)果 兩組患者在年齡、BMI、糖尿病史、術(shù)后72 h NRS、關(guān)節(jié)軟骨損傷Outerbridge分級等方面，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.3 CPSP多因素分析結(jié)果 將單因素分析提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素行共線性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示方差膨脹因子(variance inflation factor，VIF)<5，容忍度>0.2，說明各因素之間無明顯的共線性問題，而后行多變量Logistic回歸，結(jié)果顯示高齡、BMI≥24 kg/m2、術(shù)后72 h NRS≥4分、Outerbridge分級Ⅲ～Ⅳ級是膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后CPSP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表2)。

表1 術(shù)后CPSP危險(xiǎn)因素單因素分析

表2 術(shù)后CPSP的Logistic回歸分析

2.4 CPSP預(yù)測模型的構(gòu)建 利用R語言實(shí)現(xiàn)預(yù)測模型的可視化，基于多因素Logistic回歸分析結(jié)果，將年齡、BMI、術(shù)后72 h NRS、Outerbridge分級4個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素導(dǎo)入模型中，個(gè)性化預(yù)測膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后CPSP發(fā)生概率。根據(jù)每個(gè)危險(xiǎn)因素對應(yīng)分?jǐn)?shù)相加得出總分，總分做垂直線所對應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)軸的點(diǎn)即為膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后CPSP的預(yù)測概率(見圖1)。例如1例57歲女性患者，行右膝關(guān)節(jié)鏡檢查，半月板修整成型術(shù)。分別找到每個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素所對應(yīng)的分值，57歲為64.68分；BMI為26.67 kg/m2為17分；Outerbridge分級為Ⅱ級為0分；術(shù)后72 h NRS為6分為14分。所有變量總分值=64.68+17+14=96.68分，術(shù)后CPSP的發(fā)生概率約為55%。因此該患者是膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后CPSP發(fā)生的高危人群，應(yīng)當(dāng)提前給予相應(yīng)的對癥處理措施(見圖2)。

2.5 CPSP預(yù)測模型的驗(yàn)證 本研究得到該預(yù)測模型的C-index為0.969，具有良好準(zhǔn)確度。采用Bootstrap法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，收集的患者信息重復(fù)抽樣1 000次，得到C-index為0.968，說明該預(yù)測模型具有較好的區(qū)分度。此外，校準(zhǔn)曲線顯示術(shù)后慢性期疼痛的預(yù)測發(fā)生率與實(shí)際發(fā)生率基本一致，有很好的擬合關(guān)系(見圖3)。通過繪制預(yù)測模型的ROC曲線，得到模型的AUC=0.969[95%CI(0.950，0.992)]，以約登指數(shù)最大值所對應(yīng)的分?jǐn)?shù)為最佳截?cái)帱c(diǎn)79.41分[11]，這表明本模型的預(yù)測價(jià)值較高，可以為臨床預(yù)測提供一定的參考(見圖4)。

圖2 膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后CPSP發(fā)生概率示意

圖3 術(shù)后慢性期疼痛預(yù)測模型的校正曲線 圖4 術(shù)后慢性期疼痛預(yù)測模型的ROC曲線

3 討 論

膝關(guān)節(jié)鏡一直被認(rèn)為是一種創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、并發(fā)癥低的微創(chuàng)手術(shù)[12]。隨著治療性關(guān)節(jié)鏡手術(shù)量的增加，尤其是涉及韌帶重建等復(fù)雜手術(shù)的開展，術(shù)后持續(xù)疼痛已成為患者對術(shù)后療效質(zhì)疑的主要原因[13]。CPSP使患者承受巨大痛苦，最終可能導(dǎo)致焦慮、抑郁和其他心理問題[14]。因此，我們需要重視術(shù)后慢性期疼痛。之前的學(xué)者也分析了多種因素對膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后CPSP形成的影響，但都無統(tǒng)一定論，也無預(yù)測模型，不能將影響因素以直觀的方式量化表現(xiàn)出來。本研究的目的是分析膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后慢性期疼痛的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，首次建立可以用于預(yù)測CPSP的模型，為促進(jìn)臨床實(shí)踐中CPSP高危人群的篩選制定個(gè)性化的鎮(zhèn)痛策略。

本研究通過對236例膝關(guān)節(jié)鏡患者隨訪，術(shù)后急性期疼痛92例(38.99%)，術(shù)后3個(gè)月CPSP 29例(12.39%)。Hoofwijk等[4]的研究得出膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后急性疼痛的發(fā)生率為37.5%，術(shù)后1年慢性疼痛的發(fā)生率為30.8%。本研究與Hoofwijk研究的術(shù)后急性期疼痛發(fā)生率相似，但慢性期疼痛的發(fā)生率較低，可能與我們只統(tǒng)計(jì)了術(shù)后靜息態(tài)NRS有關(guān)。

本研究預(yù)測膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后CPSP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括高齡、BMI、關(guān)節(jié)軟骨損傷、術(shù)后急性期疼痛。(1)高齡是術(shù)后慢性期疼痛的危險(xiǎn)因素。Palazzo等[15]研究發(fā)現(xiàn)50歲以上患者術(shù)后慢性疼痛患病率更高，這可能與高齡患者的膝關(guān)節(jié)疾病主要以退行性半月板撕裂或骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)。1997—2014年間，多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，關(guān)節(jié)鏡治療退行性半月板撕裂和骨關(guān)節(jié)炎是無效的[16]。Moseley等的研究以及Sihvonen等的一項(xiàng)多中心研究也得出同樣的結(jié)論，關(guān)節(jié)鏡下清理或灌洗治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的效果和假手術(shù)療效沒有差異[17-18]。另一方面由于高齡患者局部血液循環(huán)較年輕人差，術(shù)后組織修復(fù)能力弱，并且理解和認(rèn)知能力下降，對術(shù)后疼痛較恐懼，容易產(chǎn)生焦慮、抑郁的心理，導(dǎo)致術(shù)后慢性疼痛發(fā)生[19]。(2)BMI≥24 kg/m2是術(shù)后慢性期疼痛的危險(xiǎn)因素。肥胖在全球已非常流行，2016年美國的肥胖患病率就高達(dá)39.8%[20]。研究表明，肥胖是膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后功能損害的危險(xiǎn)因素[21]。Enrico等[22]的研究表明肥胖是膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后6個(gè)月繼續(xù)使用阿片類藥物的預(yù)測因素。(3)Outerbridge分級Ⅲ～Ⅳ級是術(shù)后慢性期疼痛的危險(xiǎn)因素。研究觀察到伴隨Outerbridge分級增加，患者CPSP患病率有明顯的增加趨勢[4]。Westermann等[23]的研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷越嚴(yán)重，術(shù)后阿片類藥物使用會增加。關(guān)節(jié)軟骨磨損造成下肢力線改變，行關(guān)節(jié)腔清理和半月板修整只能減輕臨床癥狀，無法徹底根治，導(dǎo)致術(shù)后CPSP發(fā)生，因此要充分認(rèn)識疾病的發(fā)展過程[24]。(4)術(shù)后72 h NRS≥4分是術(shù)后慢性期疼痛的危險(xiǎn)因素。Perkins等[10]的研究證明術(shù)后急性期高度疼痛會增加患慢性疼痛的風(fēng)險(xiǎn)。Horn等[25]研究也證明了術(shù)后急性NRS是CPSP的重要風(fēng)險(xiǎn)因素和預(yù)測因素。CPSP的潛在發(fā)病機(jī)制可能是由于手術(shù)壓力導(dǎo)致的炎癥細(xì)胞因子的不平衡，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感化。術(shù)后急性疼痛通過使外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感而與CPSP密切相關(guān)[26]。據(jù)報(bào)道，對術(shù)后急性疼痛的有效管理可以防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)的敏感化，從而降低CPSP的風(fēng)險(xiǎn)[27]。綜上所述，本研究得出的膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后CPSP預(yù)測因素可信度強(qiáng)，提示加強(qiáng)關(guān)節(jié)鏡圍術(shù)期疼痛管理尤其是術(shù)后急性期疼痛控制是未來降低術(shù)后CPSP的一項(xiàng)重要突破口。

列線圖模型作為可視化的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具，是將多因素回歸分析得到的危險(xiǎn)因素進(jìn)行加權(quán)整合，而后直觀的顯示臨床指標(biāo)對個(gè)體預(yù)測值的影響[28]，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床隊(duì)列研究?，F(xiàn)階段國內(nèi)尚缺乏具有針對性、個(gè)體化的膝關(guān)節(jié)術(shù)后CPSP預(yù)測模型。本研究將分析出來的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行模型構(gòu)建，開發(fā)了一個(gè)簡單、直觀的列線圖，用于量化術(shù)后CPSP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。采用內(nèi)部驗(yàn)證、校準(zhǔn)曲線、ROC曲線多角度證明了模型的準(zhǔn)確性和可靠性。該模型所需的臨床參數(shù)獲取方便，可對患者進(jìn)行初步預(yù)測；對于有較高風(fēng)險(xiǎn)患者及時(shí)采取相應(yīng)的治療措施，這不僅可以降低經(jīng)濟(jì)成本，還對改善患者生活質(zhì)量，治療意義重大。

本研究的局限性在于單中心的回顧性研究，納入的樣本量有限，手術(shù)種類相對較為簡單，治療性關(guān)節(jié)鏡手術(shù)如多發(fā)韌帶損傷修復(fù)重建的比例低，潛在的危險(xiǎn)因素也被限制只能在病例記錄中獲取。而術(shù)前患者疼痛程度及心理健康程度等可能對術(shù)后CPSP產(chǎn)生影響的因素并未予以分析。下一步我們將設(shè)計(jì)更詳細(xì)和完整的大樣本前瞻性隊(duì)列研究，以進(jìn)一步提高和確認(rèn)構(gòu)建預(yù)測列線圖的準(zhǔn)確性。

綜上所述，本研究識別了高齡、BMI≥24 kg/m2、術(shù)后急性期疼痛、Outerbridge Ⅲ～Ⅳ級是膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后3個(gè)月發(fā)生CPSP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，構(gòu)建的術(shù)后CPSP列線圖模型在驗(yàn)證過程中表現(xiàn)出較好的預(yù)測能力。模型中的危險(xiǎn)因素定義明確、易于采集、概率計(jì)算操作簡便，有望在今后為預(yù)防和個(gè)性化治療膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后CPSP提供參考。