基于“虛-瘀-毒”理論探討中醫(yī)藥防治動(dòng)脈粥樣硬化

余 鋒，信夢(mèng)雪，洪永敦

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405)

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS) 是心腦血管疾病的重要病理基礎(chǔ)，有效防治AS可顯著降低心腦血管疾病發(fā)病率和病死率?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的手術(shù)、介入等治療方法在一定程度上降低了AS的病死率，但死亡總數(shù)仍居高不下[1]。即使低密度脂蛋白達(dá)標(biāo)，心血管事件殘留風(fēng)險(xiǎn)仍較高，并且近年新出現(xiàn)的諸多現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證據(jù)更新了與AS相關(guān)的概念演變，對(duì)許多既往理念提出了質(zhì)疑。如何結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)最新研究成果豐富發(fā)展中醫(yī)理論體系，進(jìn)而指導(dǎo)臨床應(yīng)用，是目前中醫(yī)學(xué)亟須解決的關(guān)鍵問(wèn)題。緊跟醫(yī)學(xué)研究前沿，把握AS的中醫(yī)病證規(guī)律，有利于更精準(zhǔn)地對(duì)病情做出判斷，從而選擇更恰當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，提高AS臨床療效。

1 AS病因的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

導(dǎo)致急性心血管事件的主因是局部AS斑塊破裂和血栓形成，后者取決于AS斑塊的易損性。穩(wěn)定性斑塊一般無(wú)明顯臨床癥狀或僅有勞力性心絞痛，而易損斑塊可出現(xiàn)斑塊破裂和血栓形成，從而導(dǎo)致猝死、急性冠脈綜合征及急性腦卒中等急危重癥[2-3]。因此預(yù)防急性心腦血管事件，穩(wěn)定斑塊比消退斑塊更為重要。在易損斑塊性破裂前進(jìn)行及時(shí)有效的干預(yù)是預(yù)防急性心血管事件的重要方法[4]。AS的發(fā)病機(jī)制主要有脂質(zhì)沉積、平滑肌細(xì)胞增殖、炎癥-免疫反應(yīng)、血栓形成、腸道微生態(tài)失衡及細(xì)胞自噬與焦亡等學(xué)說(shuō)[5]。在此機(jī)制的指導(dǎo)下，防治AS多采用調(diào)脂、拮抗炎癥反應(yīng)穩(wěn)定斑塊等方法或采用動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)等手段進(jìn)行治療。但最新的研究對(duì)高密度脂蛋白在AS的保護(hù)角色提出了挑戰(zhàn)，更關(guān)注低密度脂蛋白和富含三酰甘油的脂蛋白以及AS的非傳統(tǒng)驅(qū)動(dòng)因素如睡眠紊亂、缺乏體育活動(dòng)、微生物群、空氣污染和環(huán)境壓力等在AS中的作用[6]。此外部分影響AS斑塊進(jìn)展的因素發(fā)揮著雙向調(diào)節(jié)作用，如微小RNA幾乎參與了易損斑塊形成的所有步驟，包括內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞損傷和功能障礙、單核細(xì)胞浸潤(rùn)以及血小板功能失調(diào)，在參與過(guò)程中發(fā)揮有益或有害作用[7]。AS斑塊愈合是斑塊破裂后發(fā)生的一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，可以防止血栓形成、促進(jìn)斑塊修復(fù)和恢復(fù)血管完整性。急性心血管病事件的發(fā)生可能需要“雙重打擊”，即斑塊破壞和愈合能力受損。在斑塊愈合的患者中，冠心病進(jìn)展情況似乎比斑塊未愈合的患者更為穩(wěn)定。因此采取一些調(diào)節(jié)斑塊自愈的措施而非單純抗炎、調(diào)脂策略，進(jìn)而將不良的愈合能力轉(zhuǎn)化為良好的愈合能力，有望進(jìn)一步降低急性心腦血管病事件[8]。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在基因、代謝和轉(zhuǎn)錄組學(xué)等方面取得進(jìn)展，但動(dòng)脈粥樣硬化并非動(dòng)脈造影看到的孤立的血管腔疾病，而是一個(gè)全身性代謝性血管壁疾病。因此現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在AS基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化方面存在一定脫節(jié)，部分研究雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出良好的抗AS作用，但在臨床大樣本人群的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中未能得出有效的結(jié)論。

2 中醫(yī)藥干預(yù)AS研究現(xiàn)狀

中醫(yī)學(xué)并無(wú)AS這一病名，根據(jù)古代醫(yī)家對(duì)氣、血、瘀、痰及其與胸痹、眩暈、中風(fēng)等疾病之間關(guān)系，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)AS斑塊的形成病因與病理特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)多將AS歸屬中醫(yī)“瘀證”“痰證”范疇，而虛、痰、瘀為病機(jī)的關(guān)鍵[9]。筆者所在團(tuán)隊(duì)既往曾納入414例冠心病患者，在中醫(yī)證素方面實(shí)證占63.7%，虛實(shí)夾雜證占31.6%，虛證占4.7%。單純的痰阻心脈證和心血瘀阻證僅占較小比例，痰濁、血瘀、痰熱與各相關(guān)因素分布密切相關(guān)，構(gòu)成冠心病臨床個(gè)體化治療的依據(jù)[10]。氣虛載血布津無(wú)力，致血瘀脈絡(luò)、津聚成痰，瘀血、痰濁為病理產(chǎn)物，呈現(xiàn)本虛標(biāo)實(shí)證，互為影響加劇AS的進(jìn)展。亦有將AS歸屬中醫(yī)“脈癰”“痰核”范疇,治療上以解毒為核心治則，然后根據(jù)AS斑塊不同時(shí)期分別采用消托補(bǔ)三法，以四妙勇安湯和補(bǔ)氣活血湯為基礎(chǔ)方隨證加減[11-12]。基礎(chǔ)研究方面，鑒于中醫(yī)藥具有多通道、多靶點(diǎn)且安全性較高的特點(diǎn)，在臨床防治AS中具有特色優(yōu)勢(shì)。隨著AS免疫炎癥機(jī)制研究的深入，調(diào)節(jié)免疫炎癥穩(wěn)態(tài)防治AS成為可能。更多實(shí)驗(yàn)研究從減輕炎癥反應(yīng)、改善脂質(zhì)代謝異常及改善內(nèi)膜損傷方面進(jìn)行了相應(yīng)的探索。但在研究中也存在一些問(wèn)題，如缺乏理-法-方-藥完整的系列中醫(yī)藥研究，實(shí)驗(yàn)研究方面對(duì)于造模動(dòng)物的選擇、造模方式和實(shí)驗(yàn)過(guò)程等方面缺乏統(tǒng)一明確衡量標(biāo)準(zhǔn)，因此各研究質(zhì)量參差不齊，很難得出客觀且令人信服的證據(jù)?，F(xiàn)有發(fā)表的臨床研究納入的樣本量較少且缺乏合理的樣本含量估算，研究多集中在醫(yī)家個(gè)人積累的臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，未能開展前瞻性的多中心的AS臨床研究闡明中醫(yī)藥的科學(xué)內(nèi)涵，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的AS指南共識(shí)中中醫(yī)藥的推薦級(jí)別相對(duì)較低，臨床療效尚未能取得業(yè)界的一致認(rèn)可。

3 氣陽(yáng)虧虛，血瘀熱毒理論與溫陽(yáng)活血解毒方

“瘀毒”在AS斑塊中的致病性目前已得到公認(rèn)，清熱解毒中藥可拮抗炎癥介質(zhì)的合成和釋放，調(diào)節(jié)血脂，抑制內(nèi)皮素和血小板聚集等，從而發(fā)揮抗炎和減輕細(xì)胞組織損害的作用，達(dá)到穩(wěn)定斑塊目的[13]。但是促使瘀毒內(nèi)生的病因是什么？復(fù)習(xí)中醫(yī)經(jīng)典著作中關(guān)于胸痹心痛等心系疾病的論述，可以發(fā)現(xiàn)“陽(yáng)微陰弦”是其基本病機(jī)，正虛受邪是心痛病的基礎(chǔ)，本虛(氣虛、陽(yáng)虛) 在先，致使寒邪漸侵，寒熱錯(cuò)雜積久發(fā)病。論治胸痹心痛臨證遣方特點(diǎn)不外扶正祛邪，溫陽(yáng)化瘀解毒，而溫陽(yáng)解毒是組方用藥的基石[14]。無(wú)論何種原因?qū)е碌男拿}痹阻、陽(yáng)氣不通均為疾病發(fā)生和病情進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。一旦胸陽(yáng)不展，心氣推動(dòng)無(wú)力，最終痰瘀等病理產(chǎn)物形成，從而形成心脈痹阻或心脈拘急，陽(yáng)氣不能濡養(yǎng)心脈而致心失血養(yǎng)。誠(chéng)如《臨證指南醫(yī)案》所言：“陽(yáng)氣窒閉，濁陰凝痞?！标?yáng)氣不到之處，即濁陰凝聚之所。陰邪痰濁阻塞中焦，上下氣機(jī)不相順接，癥勢(shì)險(xiǎn)篤，若舍通陽(yáng)一法，則無(wú)方可擬，而使用調(diào)氣溫陽(yáng)法則濁陰無(wú)處凝聚[15]。筆者所在團(tuán)隊(duì)結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)對(duì)胸痹心痛病的認(rèn)識(shí)以及臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，提出心痛病病因特點(diǎn)以氣陽(yáng)虧虛為本，兼夾痰熱瘀毒；病機(jī)為正氣虛損，邪客心脈。在AS發(fā)病中毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損亦是虛的外在表現(xiàn)形式，氣陽(yáng)虧虛在先，然后血行無(wú)力，痰濁瘀毒內(nèi)生，久而蘊(yùn)熱為毒。治療上提出溫陽(yáng)活血解毒這一核心治則，在總結(jié)漢唐名方的基礎(chǔ)上，以溫陽(yáng)解毒活血方論治AS(見圖1)。該方遵循了“寒溫并用、陰陽(yáng)互調(diào)、標(biāo)本同治”的原則和以平為期的思想，以柴胡桂枝湯合瓜蔞薤白半夏湯加減。方中桂枝、薤白、法半夏以溫陽(yáng)通脈、行氣化痰散結(jié)；柴胡、黃芩、連翹清熱解毒，川芎、丹參活血化瘀；黨參、炙甘草補(bǔ)中益氣，全方寒溫并用，寧心活血，暢調(diào)氣機(jī)、通陽(yáng)宣痹而祛有形之實(shí)邪，體現(xiàn)了寒溫并用，補(bǔ)中有通，通中有補(bǔ)，通補(bǔ)結(jié)合之特點(diǎn)[14]。

圖1 溫陽(yáng)活血解毒方干預(yù)AS斑塊三位一體研究架構(gòu)圖

4 溫陽(yáng)活血解毒法干預(yù)AS易損斑塊實(shí)驗(yàn)研究

病理性新生血管可以促進(jìn)AS斑塊的形成，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，引起斑塊的破裂、糜爛和出血。溫陽(yáng)活血解毒方可穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型的斑塊，抑制斑塊形成,減少AS斑塊內(nèi)的新生血管和內(nèi)皮細(xì)胞增殖[16]。 在細(xì)胞層面溫陽(yáng)活血解毒方治療AS的機(jī)制與抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及細(xì)胞管形成以及與堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子產(chǎn)生協(xié)同作用,共同促進(jìn)新生血管成熟,發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用[17]。鑒于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體信號(hào)通路(VEGFs/VEGFRs)與AS的發(fā)生有密切的關(guān)聯(lián)性，抑制 VEGFs/VEGFRs通路中各信號(hào)分子的表達(dá)，從而使AS斑塊趨于穩(wěn)定成為防治AS新的突破點(diǎn)。筆者的研究結(jié)果表明溫陽(yáng)活血解毒方含藥血清可通過(guò)下調(diào)VEGFR-2及下游分子蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(pERK)的表達(dá)，對(duì)VEGFs/VEGFRs信號(hào)通路發(fā)揮調(diào)控作用，從而直接影響細(xì)胞脫氧核糖核酸合成功能，減少血管新生，起到穩(wěn)定AS斑塊的作用[18]。但是該中藥復(fù)方是如何調(diào)控VEGFs/VEGFRs信號(hào)通路進(jìn)而發(fā)揮調(diào)脂穩(wěn)斑作用呢？小凹蛋白1(Caveolin-1)是位于小凹上的標(biāo)志蛋白，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起樞紐作用，為從Caveolin-1信號(hào)通路探討溫陽(yáng)活血解毒方防治AS易損斑塊發(fā)生發(fā)展的可能作用，筆者開展了系列實(shí)驗(yàn)研究。結(jié)果表明與模型組比較，中藥高劑量組及辛伐他汀組小鼠主動(dòng)脈膽固醇結(jié)晶明顯減少，斑塊明顯趨于穩(wěn)定，血清中總膽固醇及三酰甘油水平明顯降低，主動(dòng)脈組織中Caveolin-1蛋白的表達(dá)量明顯增加，pERK蛋白的表達(dá)量明顯降低(P均<0.05)；且與辛伐他汀組比較，中藥高劑量組在穩(wěn)定斑塊、調(diào)節(jié)血脂水平、Caveolin-1蛋白表達(dá)方面無(wú)明顯差異(P均>0.05)[19]。

5 溫陽(yáng)活血解毒法治療AS臨床研究

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病(atherosclerotic cardiovasculardisease，ASCVD)尤其是急性冠脈綜合征、腦卒中等是AS易損斑塊致死致殘的主要原因，因此本研究組在省中醫(yī)藥管理局課題、國(guó)家自然科學(xué)基金等資助下開展了溫陽(yáng)活血解毒方干預(yù)ASCVD的系列研究。結(jié)果提示溫陽(yáng)活血解毒方能改善急性心肌梗死患者臨床癥狀及心絞痛發(fā)作情況，其機(jī)制與干預(yù)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞/輔助T淋巴細(xì)胞比例進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫-炎癥失衡有關(guān)[20]。將溫陽(yáng)活血解毒方治療ASCVD的多項(xiàng)臨床研究進(jìn)行匯總的Meta分析結(jié)果也提示，溫陽(yáng)活血解毒方聯(lián)合西藥較單純常規(guī)治療方案可提高ACS的臨床療效，改善患者胸悶等缺血癥狀，并可進(jìn)一步減輕炎癥反應(yīng)[21]。來(lái)自國(guó)內(nèi)其他機(jī)構(gòu)的研究結(jié)果也表明，溫陽(yáng)活血解毒湯治療ACS總有效率及硝酸甘油總停減率高于對(duì)照組，治療4周后,治療組的一氧化氮水平高于對(duì)照組，炎癥因子水平均低于對(duì)照組[22]。但是因中藥復(fù)方藥物成分復(fù)雜，相對(duì)中成藥而言需要煎煮服用，因此在一定程度上影響了藥物的依從性。今后應(yīng)引用循證醫(yī)學(xué)方法，在目前研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)中藥復(fù)方的藥理研究,優(yōu)化處方的藥物劑量、劑型，明確該中藥復(fù)方的最佳適用人群、禁忌證等，推廣溫陽(yáng)活血解毒方的臨床應(yīng)用。

6 小 結(jié)

不管提出什么理論，療效是中醫(yī)藥賴以生存的生命線，中醫(yī)臨床要取得持續(xù)發(fā)展，關(guān)鍵在于臨床科研的進(jìn)步，在于不斷積極吸收現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科研成果的基礎(chǔ)上，準(zhǔn)確辨病，精準(zhǔn)辨證，病證結(jié)合并取得新的科研產(chǎn)出和廣泛應(yīng)用。中醫(yī)最大的特點(diǎn)就是擁有浩如煙海的古典醫(yī)籍和豐富的各家學(xué)說(shuō)及理論，但理論的生命力在于與時(shí)俱進(jìn)和不斷創(chuàng)新。因此，如何能求同存異，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)AS的認(rèn)識(shí)，在堅(jiān)持科學(xué)證據(jù)、遵循指南的前提下創(chuàng)新中醫(yī)學(xué)AS病因病機(jī)，進(jìn)一步提高臨床療效已經(jīng)成為研究中醫(yī)藥治療動(dòng)脈粥樣硬化的核心問(wèn)題。中醫(yī)學(xué)整體觀念、調(diào)和陰陽(yáng)、以平為期的治則與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所提出的重建AS細(xì)胞免疫-炎癥平衡理念不謀而合，同時(shí)中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)，可從整體調(diào)控免疫系統(tǒng)。因此通過(guò)調(diào)節(jié)促炎與抗炎因子的平衡，以恢復(fù)免疫細(xì)胞平衡為目標(biāo)的新理念，將為探索和開發(fā)中醫(yī)藥防治AS提供了新靶點(diǎn)與新方向。心腦血管疾病的關(guān)鍵發(fā)病前提是動(dòng)脈粥樣硬化形成并在此基礎(chǔ)上管腔狹窄、血栓形成。從痰瘀和邪毒角度施治可提高中醫(yī)干預(yù)AS的療效，但是AS不僅要積極治療，更重要的是早期干預(yù)，延緩和截?cái)嗖∽冞M(jìn)展，甚至逆轉(zhuǎn)消退AS斑塊?；陉?yáng)氣在心血管系統(tǒng)中的重要作用，我們提出氣陽(yáng)虧虛，血瘀熱毒為AS核心病機(jī)，并從實(shí)驗(yàn)、臨床角度加以驗(yàn)證，證實(shí)了溫陽(yáng)活血解毒治法的有效性和安全性。由于AS包括頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈等血管的粥樣硬化，且斑塊的發(fā)生、發(fā)展是動(dòng)態(tài)而不連續(xù)的演變進(jìn)程，今后還需進(jìn)一步開展多中心、大樣本的臨床研究，制定嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的試驗(yàn)方案，規(guī)范研究流程，采用公認(rèn)客觀的研究結(jié)局指標(biāo)，延長(zhǎng)干預(yù)療程，客觀評(píng)價(jià)溫陽(yáng)活血解毒方治療AS對(duì)于預(yù)防遠(yuǎn)期ASCVD事件的有效性和安全性，同時(shí)進(jìn)行基礎(chǔ)機(jī)制研究，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)手段，闡釋該方治療AS的科學(xué)內(nèi)涵，實(shí)現(xiàn)中醫(yī)療效有數(shù)據(jù)、中醫(yī)臨床有證據(jù)的循證中醫(yī)藥學(xué)目標(biāo)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。