防己黃芪湯加味對糖尿病腎臟?、笃诨颊叩鞍啄蚣跋嚓P(guān)炎癥因子的影響

楊 娜，冀曉紅，苗 薈

(1. 商洛市中心醫(yī)院,陜西 商洛 716000；2. 陜西省新安中心醫(yī)院,陜西 新安 726000)

糖尿病腎臟病(DKD)是一種因糖尿病所致的腎臟微血管病變，具有病程長、易復發(fā)的特點，是慢性腎臟病的主要病因之一[1]。炎癥介質(zhì)參與DKD的發(fā)生、發(fā)展，炎癥因子作為一種獲得性危險因子可啟動相關(guān)細胞因子網(wǎng)絡，誘導多種損傷介質(zhì)產(chǎn)生，最終導致腎臟受損[2]。臨床若出現(xiàn)持續(xù)白蛋白尿，則會對腎臟造成不可逆損害，最終導致終末期腎病、腎衰竭、尿毒癥等[1]。目前西醫(yī)尚無理想治療方案，多予綜合對癥支持治療，但仍無法阻止病情進展，且長期西藥治療毒副作用較大，增加腎臟負擔。中醫(yī)藥在DKD治療中有獨特的優(yōu)勢，中醫(yī)認為外風內(nèi)濕擾于腎是DKD的基本病機之一，因此臨床應以益氣祛風、健脾利水為治法。防己黃芪湯是一種祛濕劑，善于益氣利水，治表虛不固之風水或風濕之證。本研究觀察了防己黃芪湯加味輔助治療DKD Ⅲ期患者的療效及對蛋白尿及相關(guān)炎癥因子的影響，旨在探討中醫(yī)特色治療DKD的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①西醫(yī)診斷符合《內(nèi)科學·腎臟內(nèi)科分冊》[3]中的診斷標準，且經(jīng)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查確診；②按Mongensen診斷分期標準確定為DKD Ⅲ期；③臨床表現(xiàn)為3個月內(nèi)持續(xù)水腫、血壓升高，持續(xù)性微量白蛋白尿，尿常規(guī)檢查顯示尿白蛋白/尿肌酐比值(UACR)30～300 mg/g，尿蛋白排泄率(UAER)20～200 μg/min；④中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標準》[4]中脾腎氣虛兼風濕內(nèi)擾型的診斷標準，癥見：汗出惡風，身重微腫，按之凹陷不易恢復，腰困重，面色萎黃，神疲乏力，頭身肌肉肢節(jié)酸痛，尿頻，滴瀝不暢，尿多泡沫，舌質(zhì)淡，苔白膩或白滑，脈沉緩或沉溺；⑤均有明確的糖尿病病史，病程>10年；⑥D(zhuǎn)KD病程1～8年；⑦年齡40～78歲；⑧患者均簽署知情同意書。

1.2排除標準 ①伴有嚴重心肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、免疫功能障礙者；②合并狼瘡性腎炎、過敏性紫癜性腎炎、藥物性腎損害、腎血管疾病及其他病因所致的蛋白尿者；③原發(fā)性高血壓、急慢性感染性疾病、惡性腫瘤、腎臟縮小、腎臟移植者；④血壓、血糖難以控制者；⑤合并酮癥酸中毒等嚴重糖尿病并發(fā)癥者；⑥近期服用其他藥物或伴其他生理或病理狀況而影響效應指標判斷者；⑦妊娠、哺乳期婦女、精神疾病史等特殊人群；⑧對本研究用藥存在嚴重變態(tài)反應者。

1.3一般資料 根據(jù)上述標準，入選2018年8月—2020年7月在商洛市中心醫(yī)院治療的64例DKD患者，按隨機平行法將患者分為2組：觀察組32例，其中男19例，女13例；年齡40～76(56.9±2.7)歲；DKD病程2～7(4.31±1.22)年。對照組32例，其中男17例，女15例；年齡41～78(58.1±2.7)歲；DKD病程2～8(4.58±1.58)年。2組患者各基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理要求。

1.4治療方法

1.4.1對照組 予以常規(guī)西醫(yī)綜合治療，包括低鹽、低脂、低蛋白飲食；ACEI/ARB類藥物降壓治療，必要時聯(lián)合β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑，使血壓控制在125～130/75～80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)范圍內(nèi)；口服二甲雙胍等藥物或胰島素控制血糖，使空腹血糖<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖<11.1 mmol/L；他汀類藥物降血脂；α-硫酸鋅抗氧化應激治療等。治療12周。

1.4.2觀察組 在對照組給藥方案基礎上加用防己黃芪湯加味治療。組方：黃芪20 g，粉防己、西洋參、茯苓各12 g，覆盆子、生姜皮各10 g，麩炒白術(shù)、砂仁、山茱萸、制僵蠶各9 g，炙甘草6 g。隨癥加減：水濕偏盛者加澤瀉、豬苓各15 g；伴濕熱者加白花蛇舌草、石葦各15 g；泡沫尿明顯者加蟬蛻、徐長卿各15 g；血壓偏高者加地龍、鉤藤各10 g；血糖高者加麥冬、葛根各10 g；尿頻者加肉桂、金櫻子各10 g；頭身肌肉肢節(jié)酸痛者加陳皮、半夏各15 g；伴有瘀血者加丹參、三七各8 g。上述諸藥500 mL加溫清水浸泡30 min，大火煮沸，文火煎至150 mL，水煎服，1劑/d，分早晚餐后溫服。治療12周。

1.5觀察指標

1.5.1腎功能指標 治療前后抽取清晨空腹狀態(tài)下的肘部靜脈血，采用羅氏Cobas Integra 800全自動生化儀檢測血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)；收集2組患者治療前后清晨第1次排尿的中段尿液10 mL，應用DCA2000尿白蛋白肌酐檢測系統(tǒng)，采用抗原抗體凝集反應免疫比濁法檢測尿微量白蛋白(mALB)，采用Benedict-Behre肌酐比色法檢測尿肌酐濃度，計算尿白蛋白/尿肌酐比值(UACR)；收集2組患者治療前后24 h尿液，混勻，留取8 mL，應用山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司提供的BW-500尿液分析儀器，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定24hUAE，試劑盒由天津德普診斷產(chǎn)品有限公司提供。

1.5.2相關(guān)炎癥因子水平 治療前后空腹靜脈取血，應用美國貝克曼庫爾特全自動生化分析儀，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-13(IL-13)水平，檢測試劑盒均由上海森雄科技實業(yè)有限公司提供。

1.5.3臨床療效 參考《腎內(nèi)科學》[5]、《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]評價臨床療效，顯效：臨床癥狀消失，腎功能顯著改善，24hUAE定量減少≥50%，中醫(yī)癥狀積分減少>70%；有效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，腎功能穩(wěn)定，24hUAE定量減少30%～50%，中醫(yī)癥狀積分減少40%～69%；無效：未達到上述標準，或病情惡化，24hUAE減少<30%或持續(xù)增高，中醫(yī)癥候積分減少<40%?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)均納入SPSS 22.0軟件中進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料比較用2檢驗；計量資料呈正態(tài)分布，采用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.12組腎功能指標比較 治療前2組患者各項腎功能指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療后2組血SCr、血BUN、mALB、UACR、24hUAE均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組糖尿病腎臟?、笃诨颊咧委熐昂蟾黜椖I功能指標比較

續(xù)表

2.22組相關(guān)炎癥因子水平比較 治療前2組患者血清TNF-α、IL-8、IL-13水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療后2組血清TNF-α、IL-8、IL-13水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組糖尿病腎病Ⅲ期患者治療前后各血清炎癥因子水平比較

2.32組臨床療效比較 治療12周后，觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組糖尿病腎?、笃诨颊咧委?2周后臨床療效比較 例(%)

3 討 論

糖尿病是一種糖代謝紊亂性疾病，腎臟是其主要受累器官，初期可累及腎小球微血管，并在疾病進展過程中累及腎小管、腎間質(zhì)、腎血管，進而病變累及全腎誘發(fā)DKD。該并發(fā)癥是導致終末期腎病的第二位病因，且比其他腎臟疾病的治療更加棘手[7]。DKD發(fā)病隱匿，Ⅰ～Ⅱ期DKD的臨床癥狀無特異性，當疾病發(fā)展至Ⅲ期時可出現(xiàn)持續(xù)性微量蛋白尿，病理檢查可見腎小球基底膜增厚、系膜增寬，小動脈壁出現(xiàn)玻璃樣改變，此時腎臟病變已不可逆，但在此階段通過積極治療，有望阻止病情向大量蛋白尿發(fā)展，以延緩疾病進展速度[8-9]。目前，臨床對DKD Ⅲ期尚無根治性治療方案，且無突破性進展，多以降糖、降壓、減少腎蛋白滲漏、改善微循環(huán)等西醫(yī)對癥治療為主，用藥后盡管有助于改善蛋白尿、保護腎功能，但長期治療效果不甚滿意，不能阻止病情進展。

鑒于DKD是由多種因素共同參與的，新的治療觀點建議通過不同藥物聯(lián)合，從不同途徑阻斷DKD病情進展。中醫(yī)認為DKD屬于“消渴病腎病”范疇，其病位在脾腎，脾失轉(zhuǎn)輸，腎失開合，加之外風內(nèi)濕擾于腎，使?jié)嵝皟?nèi)蘊，以致脾腎虛衰，氣不攝血，腎臟氣化無權(quán)，封藏失司，導致腎臟固攝無力，精微下瀉(蛋白尿)[10-11]。因此臨床治療應以益氣祛風、健脾利水為治療原則。本研究采用防己黃芪湯加味治療，方中黃芪補脾健中、益衛(wèi)固表，且具有升發(fā)之性，能補氣升陽，并善走肌表，是治虛性水腫之要藥；粉防己利水消腫，使水濕下行，并可祛外襲之風邪，黃芪和防己一補一消，共奏扶正祛邪之功；白術(shù)補脾燥濕、脾氣得健，恢復運化水濕功能，以利水固表；茯苓健脾滲濕、消腫利水；制僵蠶息風止痙、祛風止痛；西洋參能補助氣分，并能補益血分；覆盆子益腎固精、疏利腎氣；生姜皮和脾、行水、消腫；砂仁行氣調(diào)中、和胃醒脾；山茱萸補益肝腎、收澀固脫；炙甘草不但能補益脾氣，還可調(diào)和諸藥?，F(xiàn)代藥理研究證實，黃芪可調(diào)節(jié)腎小球病變代謝紊亂，減少尿蛋白，抑制腎臟肥大，且可改善血液流變學，避免血液高凝所致的腎小球硬化，還可改善糖脂代謝、蛋白質(zhì)代謝[12-13]；粉防己、茯苓可抑制電解質(zhì)重復吸收，增加氯鈉排泄，可增強腎上腺皮質(zhì)功能[14-15]；制僵蠶具有抗過敏、抗炎、抗氧化應激損傷的作用，可促進組織修復[16]；西洋參可以增強機體免疫力，預防腎間質(zhì)纖維化，減少尿蛋白漏出[17]。

DKD Ⅲ期主要臨床表現(xiàn)為蛋白尿，其中尿mALB是臨床針對DKD早期評估指標，可反映患者大血管和微血管病變程度；UACR是用于監(jiān)測尿蛋白排出情況的一種新的、可靠的檢測指標，與24 h尿蛋白有可靠的相關(guān)性，能夠準確預測24 h尿蛋白排出量，可作為臨床上理想的定性、定量診斷蛋白尿和隨訪的指標；24hUAE是評估DKD病情演變和療效評估的重要參考指標，也是反映腎臟病變及腎功能有無異常的重要評定指標，其定量持續(xù)升高，是尿液中蛋白質(zhì)含量增高、腎功能損害加重的重要標志[18]。炎癥介質(zhì)參與DKD的發(fā)生、發(fā)展，其中IL-8、IL-13、TNF-α等炎性因子高表達與蛋白尿增加呈正相關(guān)[19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的血SCr、血BUN、mALB、UACR、 24hUAE及TNF-α、IL-8、IL-13水平均低于對照組，治療總有效率高于對照組。結(jié)果提示，相較于常規(guī)西醫(yī)綜合對癥治療，聯(lián)合防己黃芪湯加味治療能顯著減少尿蛋白，抑制炎癥因子釋放，減輕腎功能損害，提高臨床治療效果。

綜上所述，防己黃芪湯加味治療DKD Ⅲ期療效確切，可干預炎癥因子表達，降低尿蛋白，延緩腎功能進行性損傷。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。