扶正解毒消瘤方聯(lián)合TAC方案治療三陰性乳腺癌的臨床研究

趙 華，戴 震,劉 瑜

(陜西省腫瘤醫(yī)院，陜西 西安 710060)

乳腺癌是由于乳腺導(dǎo)管上皮組織在多種外因刺激下反復(fù)異常增生發(fā)生癌變所引起，目前已成為我國女性惡性腫瘤發(fā)病率第一的癌癥，且其發(fā)病逐漸年輕化[1]。三陰性乳腺癌是乳腺癌的特殊類型，約占10%～16%，具有患病年齡低、侵襲力強(qiáng)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高等特征，預(yù)后較差[2]。惡性腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生大量免疫抑制因子，以抑制CD4+活化，導(dǎo)致免疫效應(yīng)不足和抗腫瘤能力下降，同時能增強(qiáng)CD8+的細(xì)胞毒性和CD16+CD56+的免疫反應(yīng)性[3]。目前西醫(yī)對三陰性乳腺癌以化療為主，雖有助于延長患者的生存期，但化療藥物可損傷機(jī)體免疫功能，并引起不同程度的不良反應(yīng)，影響患者的生活質(zhì)量[4]。中醫(yī)認(rèn)為三陰性乳腺癌的主要病因包括內(nèi)因及外因，外因?yàn)橥飧酗L(fēng)、寒、濕、火、燥、暑等，侵襲乳腺，郁滯日久，形成乳巖，內(nèi)因包括正氣虧虛，外邪乘虛而入，導(dǎo)致氣滯血瘀，耗傷精血，導(dǎo)致氣血兩虛；或七情內(nèi)傷，引起氣機(jī)紊亂，肝氣橫逆，思慮傷脾，或勞倦過度，耗損正氣，引起正氣內(nèi)傷，或飲食不節(jié)，過食肥甘厚味，引起脾胃損傷，濕熱內(nèi)傷，導(dǎo)致乳絡(luò)阻滯，發(fā)為乳巖[5]。基于三陰性乳腺癌的病機(jī)特點(diǎn)，本研究采用扶正解毒消瘤方聯(lián)合TAC方案治療該病，以期獲得更佳的治療效果。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2015版)》[6]中三陰性乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即免疫組化檢查人表皮生長因子受體(Her-2)陰性、孕激素受體(PR)陰性、雌激素受體(ER)陰性，單側(cè)患病，均行手術(shù)治療；②滿足《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]中正虛毒熾證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括乳房脹痛、神疲乏力、面色晦暗、納差消瘦、食欲不振、失眠多夢，舌淡苔白，脈細(xì)數(shù)；③卡氏評分(KPS)不低于60分，預(yù)計(jì)生存期不低于6個月；④生命體征基本穩(wěn)定；⑤患者自愿簽訂知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①非三陰性乳腺癌者；②伴其他部位原發(fā)性腫瘤者；③腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；④機(jī)體主要器官嚴(yán)重功能不全者；⑤TNM分期Ⅳ期者；⑥精神障礙，無法正常交流者；⑦病情惡化不耐受化療者，既往使用中藥治療者；⑧對研究藥物過敏者。

1.3一般資料 選取2019年6月—2021年9月在陜西省腫瘤醫(yī)院就診的94例術(shù)后三陰性乳腺癌患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：研究組47例，年齡47～78(54.92±4.88)歲；術(shù)后14～30(21.7±5.2)d；病變部位：左側(cè)25例，右側(cè)22例；手術(shù)方式：根治術(shù)43例，保乳術(shù)4例；臨床TNM分期：Ⅱa期13例，Ⅱb期15例，Ⅲa期10例，Ⅲb期9例。對照組47例，年齡46～79(54.15±4.93)歲；術(shù)后15～31(21.2±5.4)d；病變部位：左側(cè)23例，右側(cè)24例；手術(shù)方式：根治術(shù)45例，保乳術(shù)2例；臨床TNM分期：Ⅱa期14例，Ⅱb期17例，Ⅲa期8例，Ⅲb期8例。2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法

1.4.1對照組 采用TAC方案治療：環(huán)磷酰胺(Baxter Oncology GmbH，1 g/支，國藥準(zhǔn)字H20120181)500 mg/m2靜脈滴注，第1天；多西紫杉醇(Rhone-Poulenc Rorer S.A.，批準(zhǔn)文號：X20010340)75 mg/m2靜脈滴注，第1天；多柔比星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44024359)60 mg/m2靜脈滴注，第1天。21 d為1個周期，連續(xù)治療4個周期。

1.4.2研究組 在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合扶正解毒消瘤方治療。組方用藥：黃芪30 g、黨參15 g、三棱10 g、莪術(shù)10 g、仙鶴草15 g、當(dāng)歸10 g、白術(shù)20 g、郁金10 g、白花蛇舌草15 g、淮山藥20 g、白芍20 g、山慈菇10 g、石斛15 g、白毛夏枯草10 g。隨癥加減：血虛者加熟地黃20 g，氣郁者加陳皮15 g、香附10 g。每日1劑，由中藥藥劑科統(tǒng)一煎制，每劑取汁300 mL，分早晚2次服，21 d為1個周期，連續(xù)治療4個周期。

1.5觀察指標(biāo) ①臨床療效：治療4個周期，根據(jù)實(shí)體瘤RECIST療效標(biāo)準(zhǔn)[8]評定2組療效。完全緩解：病灶完全消失，病理淋巴結(jié)短徑降至10 mm；部分緩解：病灶最長徑降低不低于30%；疾病穩(wěn)定：病灶最長徑降低不足30%或增加不足20%；疾病進(jìn)展：病灶最長徑增加不低于20%，或出現(xiàn)新病灶。完全緩解+部分緩解為疾病緩解，完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定為疾病控制。②中醫(yī)癥狀積分：治療前后按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]中癥狀量化分級量表，對正虛毒熾證癥狀(乳房脹痛、神疲乏力、面色晦暗、納差消瘦、食欲不振、失眠多夢)按照4個等級分為0，1，2，3分，計(jì)算各癥狀評分的總分。③生活質(zhì)量：使用卡氏評分(KPS)對患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評估，KPS評分提高至少20分為提高，KPS評分降低或提高不足20分為穩(wěn)定，KPS評分降低至少20分為降低。④免疫功能：治療前后抽取患者晨起空腹時肘部靜脈血，使用流式細(xì)胞儀(德國BD FACSAria型)測定CD3+、CD4+、CD8+、CD16+CD56+、CD4+CD25+水平。⑤不良反應(yīng)：依據(jù)WHO抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[9]評估2組患者治療期間化療藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、肝臟毒性、過敏、神經(jīng)毒性，分為Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)；正態(tài)分布計(jì)量資料以s表示，組間比較進(jìn)行獨(dú)立t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較進(jìn)行配對t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療效果比較 治療4個周期后2組疾病緩解率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，研究組的疾病控制率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組三陰性乳腺癌患者治療4個周期后療效比較

2.22組生活質(zhì)量比較 治療4個周期后研究組的生活質(zhì)量改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組三陰性乳腺癌患者治療4個周期后生活質(zhì)量比較 例(%)

2.32組中醫(yī)癥狀積分比較 2組治療后的中醫(yī)癥狀積分明顯低于治療前，且研究組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表3。

表3 2組三陰性乳腺癌患者中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.42組免疫功能指標(biāo)比較 2組治療前CD3+、CD4+、CD8+、CD16+CD56+、CD4+CD25+比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療后CD3+、CD4+、CD16+CD56+、CD4+CD25+均明顯低于治療前(P均<0.05)，CD8+明顯高于治療前(P均<0.05)；但研究組CD3+、CD4+、CD16+CD56+明顯高于對照組(P均<0.05)，CD8+、CD4+CD25+明顯低于對照組。見表4。

表4 2組三陰性乳腺癌患者血清CD3+、CD4+、CD8+、CD16+ CD56+、CD4+ CD25+比較

2.52組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組患者胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、肝臟毒性、過敏、神經(jīng)毒性的總發(fā)生率明顯低于對照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組三陰性乳腺癌患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

三陰性乳腺癌是指PR、ER、HER2為陰性的乳腺癌，其高危因素包括無生育史、無哺乳史、長期服用避孕藥、絕經(jīng)、60歲以上、遺傳易感性等[10]。三陰性乳腺癌易較早局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，發(fā)病2～3年后為轉(zhuǎn)移高發(fā)期，其5年轉(zhuǎn)移率顯著高于其他類型的乳腺癌，易轉(zhuǎn)移到肺、腦、肝等部位[11-12]。該類型患者無法從內(nèi)分泌治療、HER2靶向治療中獲益，總體病死率高，目前尚缺乏針對性治療手段，主要是手術(shù)后輔以化療[13]。TAC化療方案是臨床治療三陰性乳腺癌的常用治療手段，其中紫杉醇為抗微血管藥物，能阻斷腫瘤細(xì)胞停滯于G期和M期，抑制細(xì)胞增殖或殺死腫瘤細(xì)胞；表柔比星能快速進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核，抑制核酸的合成，減緩腫瘤細(xì)胞的活化及生長；順鉑是具有細(xì)胞毒性的含鉑類抗瘤藥物，能強(qiáng)效抑制癌細(xì)胞DNA復(fù)制[14]。

中醫(yī)認(rèn)為乳腺癌屬于“乳巖”“乳石癰”范疇，其根本病因?yàn)榛颊邫C(jī)體正氣虧虛，六淫邪毒乘虛而入，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，氣機(jī)升降失調(diào)，邪毒走散，正不勝邪，邪毒反陷入里，客于乳腺，形成包塊，同時進(jìn)行化療的患者，藥物毒性可進(jìn)一步損傷正氣，熱毒過盛，耗損氣血津液，加重脾胃損傷，濕熱內(nèi)傷，乳絡(luò)痹阻，形成正虛毒熾證[15]。臨床治療當(dāng)扶助正氣，以培補(bǔ)脾土，同時以解毒消瘤治其標(biāo)。本研究選用扶正解毒消瘤方治療，方中生黃芪補(bǔ)氣，升陽固表，扶正固本；黨參補(bǔ)中益氣、補(bǔ)益脾肺、養(yǎng)血生津；白術(shù)健脾益氣，燥濕；仙鶴草養(yǎng)血補(bǔ)血，當(dāng)歸補(bǔ)血活血；白芍養(yǎng)陰柔肝；郁金涼血破瘀，疏肝解郁；山藥健脾養(yǎng)胃，益肺生津，養(yǎng)精補(bǔ)腎；石斛滋陰生津，除熱；三棱、莪術(shù)活血散結(jié)，白花蛇舌草、山慈菇消癰散結(jié)；白毛夏枯草清熱涼血，消腫解毒；全方合用，共同發(fā)揮健脾補(bǔ)氣、扶正固本、補(bǔ)血活血、解毒消壅、破瘀散結(jié)的功效?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃芪能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，提高T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞的活性，增強(qiáng)抗瘤能力[16]。仙鶴草的有效成分能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，發(fā)揮抗腫瘤作用[17]。白術(shù)能抑制多種腫瘤細(xì)胞生長，抗血小板聚集[18]。白芍能抗炎止痛，保護(hù)肝功能[19]。郁金具有廣泛的抗腫瘤作用，還能保肝護(hù)肝[20]。淮山藥能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，促進(jìn)消化，抗突變[21]。石斛能促使乳腺癌細(xì)胞周期停滯于G2期，有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)免疫功能，促使機(jī)體組織修復(fù)[22]。白花蛇舌草具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤的功效[23]。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組的疾病控制率高于對照組，中醫(yī)癥狀積分低于對照組。提示扶正解毒消瘤方可有效提高三陰性乳腺癌的療效，有效減輕中醫(yī)癥狀。生活質(zhì)量是評估乳腺癌預(yù)后的重要指標(biāo)，乳腺疾病本身對患者心理、肢體等均會造成不同程度的損傷，影響患者的生活質(zhì)量[24]。本研究結(jié)果顯示，扶正解毒消瘤方可有效改善三陰性乳腺癌患者的生活質(zhì)量。

機(jī)體免疫功能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，免疫功能紊亂是導(dǎo)致惡性腫瘤的重要原因。T淋巴細(xì)胞是機(jī)體主要的免疫功能組成部分，腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移與T細(xì)胞功能失調(diào)密切相關(guān)[25]?；熢跉⑺滥[瘤細(xì)胞的同時，會影響機(jī)體的免疫功能，表現(xiàn)為主要免疫細(xì)胞降低、細(xì)胞毒性細(xì)胞顯著升高等[26]。CD4+是主要的免疫效應(yīng)細(xì)胞，能促使B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，激活CD8+細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，直接殺死腫瘤細(xì)胞。CD16+CD56+細(xì)胞能自發(fā)殺死腫瘤細(xì)胞，不依賴于抗體及補(bǔ)體，能快速殺死腫瘤細(xì)胞，但活性易受到腫瘤細(xì)胞分泌的免疫因子抑制[27]。CD4+CD25+屬于免疫抑制型T細(xì)胞，能抑制機(jī)體免疫功能，參與腫瘤免疫調(diào)節(jié)，可引起機(jī)體腫瘤免疫耐受，影響抗腫瘤療效[28]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組治療后的CD3+、CD4+、CD16+CD56+、CD4+CD25+低于治療前，CD8+高于治療前，表明TAC化療可引起三陰性乳腺癌患者免疫功能降低；研究組的CD3+、CD4+、CD16+CD56+高于對照組，CD8+、CD4+CD25+低于對照組，表明扶正解毒消瘤方能有效抑制三陰性乳腺癌患者化療所致的免疫功能降低，有助于減輕腫瘤細(xì)胞的免疫耐受，提高抗腫瘤效應(yīng)。本研究還發(fā)現(xiàn)，研究組藥物主要不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，提示扶正解毒消瘤方有助于減輕化療藥物不良作用，此可能與其改善免疫功能有關(guān)。

綜上所述，扶正解毒消瘤方聯(lián)合TAC方案治療三陰性乳腺癌有增效減毒作用，可明顯減輕中醫(yī)癥狀，提高患者生活質(zhì)量及免疫功能，短期應(yīng)用顯示出較好作用，但長期療效有待進(jìn)一步觀察探討。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。