基于“培土制水”理論辨治特發(fā)性膜性腎病療效觀察

張曉蓉,宛 欣,程小紅

(1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽 712000，2. 西安市第九醫(yī)院，陜西 西安 710000；3. 西電集團醫(yī)院，陜西 西安 710082；4. 陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710082)

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)是以腎小球基底膜上皮下免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚為特征的一組疾病，也是成人腎病綜合征最常見的病理類型。膜性腎病(membranous nephropathy,MN)位居原發(fā)性腎小球疾病第二位，其中IMN占MN的80%[1-2]。近年來我國兩項全國范圍MN流行病學(xué)研究均發(fā)現(xiàn)，我國MN患病率呈顯著上升趨勢，其患病率平均每年增加13%，且發(fā)病年齡趨于年輕化[3-4]，40%IMN患者預(yù)后較差，最終進展至終末期腎病[5]。目前，西醫(yī)治療IMN以激素+環(huán)磷酰胺為主，雖可獲得肯定療效，但藥物不良反應(yīng)多，治療后易復(fù)發(fā)。IMN多以水腫起病，中醫(yī)多將其歸屬于“水腫”范疇，《素問·集注篇》云“水，而制于脾土，故脾為腎之主”；巢元方《諸病源候論》曰“水病無不由脾腎虛所為”，認(rèn)為本病多屬脾腎兩虛，治當(dāng)以溫補脾腎。中醫(yī)五行學(xué)說認(rèn)為脾屬土，腎屬水，基于五行相克理論提出“培土制水”法，程小紅教授擅用“培土制水”之法辨證施治，同時注重兼證的治療，即化瘀除濕藥物的運用，為IMN患者提供個體化治療方案，從而改善臨床療效，減少免疫抑制劑不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量。本研究觀察了以“培土制水”法為理論基礎(chǔ)自擬健脾益腎方加減聯(lián)合西醫(yī)治療脾腎兩虛型IMN的療效及對生化免疫指標(biāo)的影響，評價“培土制水”法治療IMN的增效減毒作用。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《腎活檢病理學(xué)》[6]，符合Ⅰ～Ⅱ期IMN病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2脾腎兩虛證診斷標(biāo)準(zhǔn) ①主癥：疲倦乏力，腰肌酸痛，水腫，脘脹或納少，少氣懶言；②次癥：夜尿多或夜尿頻，或泡沫尿，脘腹痞滿，納呆，大便溏；③舌脈：舌淡胖邊有齒痕，苔白，脈細或弱。符合主癥2項加次癥1項，或者主癥1項加次癥2項，結(jié)合舌脈即可確診。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)腎活檢病理檢查確診為IMN Ⅰ～Ⅱ期患者；②符合脾腎兩虛中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；③24 h蛋白尿(24h-UTP)1.0～5.0 g；④慢性腎臟病(CKD)分期1～3期：腎小球濾過率(eGFR)≥30 mL/(min·1.73 m2)(EPI公式)；⑤年齡16～75歲；⑥治療時間≥24周，治療依從性良好、隨訪資料完整。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①繼發(fā)性膜性腎病、非典型膜性腎病、非脾腎兩虛型患者；②嚴(yán)重感染、血栓栓塞、急性腎損傷患者；③信息不全、證候不全、中途更換診療方案患者。

1.4一般資料 選取2019年8月—2021年8月經(jīng)陜西省中醫(yī)醫(yī)院腎病科腎活檢病理診斷為Ⅰ～Ⅱ期脾腎兩虛型IMN患者97例，依據(jù)是否采用“培土制水”法辨證施治將患者分為2組：對照組50例，男31例，女19例；平均年齡46歲。治療組47例，男28例，女19例；平均年齡48歲。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，有可比性。

1.5治療方法 2組患者均嚴(yán)格按照要求休息，控制水、鹽的攝入量，適量優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，并穩(wěn)定血壓在125/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)左右，排除相關(guān)禁忌證。

1.5.1對照組 給予KDIGO指南推薦的糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺一線方案治療：晨起頓服糖皮質(zhì)激素0.5～1 mg/(kg·d)(不超過其每日最大劑量，并在醫(yī)師指導(dǎo)下規(guī)范減量)，聯(lián)合靜脈注射環(huán)磷酰胺(CTX)0.4 g×2 d/月，總劑量8～10 g，輔以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)及補鈣等，總療程≥24周。

1.5.2治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用以“培土制水”法為理論基礎(chǔ)的自擬健脾益腎方，方藥組成：黃芪15 g、黨參10 g、山藥15 g、白術(shù)10 g、土茯苓15 g、當(dāng)歸15 g、熟地黃10 g、山萸肉10 g、金櫻子15 g、芡實15 g、杜仲15 g、牛膝12 g、白花蛇舌草10 g、姜黃10 g、虎杖10 g，并隨證加減，總療程≥24周。

1.6觀察指標(biāo) 觀察2組患者治療前、治療12周及治療24周24h-UTP及血肌酐(SCr)、血清白蛋白(ALB)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)水平變化，比較2組中醫(yī)證候療效、西醫(yī)臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率和終點事件發(fā)生情況[血肌酐翻倍、進入終末期腎病(ESRD)、進入腎臟替代治療(腹膜透析、血液透析等)或腎移植、全因死亡]。

1.7療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]痊愈：中醫(yī)臨床癥狀及體征消失或基本消失，癥狀積分減少≥95%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀及體征明顯改善，癥狀積分減少>70%；有效：中醫(yī)臨床癥狀及體征好轉(zhuǎn)，癥狀積分減少30%～70%；無效：中醫(yī)臨床癥狀及體征無明顯改善，甚至加重，癥狀積分減少不足30%。

1.7.2西醫(yī)療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]完全緩解：SCr較基線值穩(wěn)定，24h-UTP<0.4 g/24 h，ALB≥35 g/L；部分緩解：SCr穩(wěn)定，24h-UTP較峰值減少>50%，且<3.5 g/24 h，ALB≥30 g/L；無效：未達到完全緩解及部分緩解的標(biāo)準(zhǔn)，未見好轉(zhuǎn)。緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后24h-UTP水平比較 2組治療12周及24周時24h-UTP水平均明顯降低(P均<0.05)，且治療組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后SCr、ALB水平比較 2組患者治療前及治療12周、24周血清SCr水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。2組治療12周及24周時血清ALB水平均明顯升高(P均<0.05)，且治療組均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組特發(fā)性膜性腎病患者治療前及治療12周、24周SCr、ALB水平比較

2.32組治療前后血清TC、TG水平比較 2組治療12周時血清TC、TG水平均明顯降低(P均<0.05)，但2組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療24周時血清TC、TG水平均明顯低于治療12周時(P均<0.05)，且治療組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組特發(fā)性膜性腎病患者治療前及治療12周、24周血清TC、TG水平比較

2.42組治療12周和24周中醫(yī)證候療效比較 治療24周2組中醫(yī)證候療效總有效率均明顯高于治療12周(P均<0.05)，治療組治療12周及24周中醫(yī)證候療效總有效率均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組特發(fā)性膜性腎病患者治療12周和24周中醫(yī)證候療效比較

2.52組治療12周和24周臨床療效比較 治療24周2組臨床緩解率均明顯高于治療12周(P均<0.05)，治療組治療12周及24周臨床緩解率均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組特發(fā)性膜性腎病患者治療12周和24周臨床療效比較

2.62組治療12周和24周不良反應(yīng)和終點事件發(fā)生情況比較 2組均無終點事件發(fā)生。治療12周時，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)；治療24周時，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組特發(fā)性膜性腎病患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討 論

IMN病因目前尚未明確，現(xiàn)有研究證實IMN的發(fā)生發(fā)展與免疫失調(diào)、抗體抗原復(fù)合物沉積、補體激活等的參與相關(guān)。2009年Beck等[9]報道約70% MN患者血清中檢出抗M型磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，足細胞和(或)基底膜表面自身抗原與IgG形成免疫復(fù)合物，通過激活補體，導(dǎo)致腎小球濾過膜受損，進而引起大量蛋白尿而出現(xiàn)腎病綜合征表現(xiàn)[10]。大多數(shù)IMN患者首先出現(xiàn)水腫而呈腎病綜合征表現(xiàn)。在一項超過56歲經(jīng)腎活檢證實為IMN的116例患者研究中，發(fā)現(xiàn)76%的患者出現(xiàn)尿蛋白>3 g/24 h，55%患者有鏡下血尿，其中7例患者存在中度腎衰竭[11]。以腎病綜合征為主要表現(xiàn)的IMN患者部分會出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，如感染、血栓栓塞、急性腎衰竭、代謝紊亂，其中血栓栓塞是最常見的并發(fā)癥，50%～60%的IMN患者表現(xiàn)為下肢深靜脈血栓、腎靜脈血栓及肺栓塞[12]。目前臨床上治療IMN分為一般支持治療和免疫抑制治療。一般治療應(yīng)在患者明確診斷時開始，并持續(xù)疾病治療全過程，包括：嚴(yán)格控制血壓，首選ACEI/ARB治療，以降低腎小球內(nèi)壓，減少尿蛋白，從而提高自發(fā)緩解的機會；低鹽飲食和利尿控制水腫，他汀類藥物降低血脂；血清ALB<25 g/L，血栓發(fā)生風(fēng)險明顯增加者需要給予抗凝治療[12]。IMN患者預(yù)后個體差異大，疾病演變表現(xiàn)為自發(fā)緩解和復(fù)發(fā)。約20%患者可自發(fā)完全緩解，另外約20%患者自發(fā)部分緩解，約30%患者腎功能尚可保持在穩(wěn)定狀態(tài)，15%～30%患者存在復(fù)發(fā)，50%的患者持續(xù)存在腎病綜合征臨床表現(xiàn)，其中30%最后進展至終末期腎臟病[13]。

2019年KDIGO會議強調(diào)“目前只有皮質(zhì)類固醇聯(lián)合烷化劑方案有證據(jù)表明可有效延緩IMN進入終末期腎病”[14]。雖然該方案在誘導(dǎo)腎病緩解和延緩腎臟病進展方面療效顯著，但避免不了激素、細胞毒性藥物的不良反應(yīng)，并可能出現(xiàn)激素撤退后“反跳”現(xiàn)象。同時研究發(fā)現(xiàn)很多新型免疫抑制劑對IMN的治療有效，但仍處于臨床研究階段，療效、不良反應(yīng)未明。由此急需探索新的治療手段，以便既可以降低激素等藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，又可取得較好的臨床療效，并被廣大患者所接受。在這樣的醫(yī)學(xué)背景下，中西醫(yī)結(jié)合治療IMN顯得尤為重要。中醫(yī)學(xué)并無IMN的記載，現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為IMN多歸屬“水腫”“尿濁”“虛勞”等范疇。有學(xué)者認(rèn)為水腫、尿濁、虛勞的基本病機為脾腎虧虛，而IMN患者中辨證分型為氣陰兩虛及脾腎氣虛者居多。陳以平教授將本病主要分為濕熱瘀阻型和脾腎陽虛型，認(rèn)為瘀血停滯貫穿病程始終[15]。目前雖然仍無統(tǒng)一公認(rèn)的IMN中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，但多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為IMN中醫(yī)辨證多屬本虛標(biāo)實證，脾腎氣虛為基本病機。

吾師程小紅教授團隊研究發(fā)現(xiàn)IMN患者中醫(yī)證候以本虛標(biāo)實證為主，本虛證以脾腎兩虛型多見，兼夾血瘀、濕熱[16]?！端貑枴ぜ⑵酚涊d“腎主水，而制于脾土”，根據(jù)中醫(yī)五行相克理論，吾師在治療MN中審證求因，運用“培土制水”法，提倡重視“先天、后天之本”的調(diào)理，同時注重兼證的治療，加以化瘀除濕，故自擬健脾益腎方。方中黃芪健脾益氣、利水消腫，也可生血行滯，白術(shù)健脾燥濕，使脾胃升降有常，兩藥同用共補后天之本；熟地黃、酒萸肉滋補腎陰，填精益髓，培補先天之本，配合黃芪將補益之氣引入腎元，使陽升陰應(yīng)；四藥合用共為君藥，共同培補先后天之氣，以復(fù)正氣。黨參善于健脾益肺，使脾運得健，中焦氣機升降有常，土茯苓健脾利水，祛濕消腫，炒山藥可補脾固腎，補養(yǎng)肝腎，三陰并補，上下同治，共為臣藥。君臣相伍，健脾除濕，補腎填精；佐以水陸二仙丹(金櫻子、芡實)健脾和胃、益腎固精，杜仲、牛膝補益肝腎增強補藥之力；當(dāng)歸養(yǎng)血活血，姜黃下氣破血，虎杖清熱利濕散瘀，白花蛇舌草清熱利濕，四藥合用既可清利濕熱、活血行氣，又可散腎絡(luò)之瘀而不傷血分。諸藥合用，既可補益脾腎，又可清利濕熱、活血祛瘀，使標(biāo)本同治。

現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪能夠調(diào)節(jié)腎小球疾病患者的蛋白質(zhì)代謝，白術(shù)多糖為白術(shù)治療腎性水腫最有效的成分，熟地黃也可降低尿蛋白，三者相配伍能夠顯著提高血漿白蛋白水平以及降低尿蛋白，改善腎臟功能[17]。茯苓健脾滲濕，配伍黃芪利水消腫效果更佳，還具有調(diào)節(jié)免疫作用[18]。金櫻子、芡實可有效降低尿蛋白[19]。當(dāng)歸可降低血脂[20]。姜黃、虎杖及其提取物具有抗炎、抗氧化、器官保護、抗纖維化及利尿等作用[21-22]。南京中醫(yī)藥大學(xué)余承惠教授根據(jù)腎炎蛋白尿辨證，提出腎炎濕熱論，加用白花蛇舌草能明顯清利濕熱，抑制炎癥，降低尿蛋白[23]。

本研究共納入97例研究對象，觀察到治療組患者在治療12周及24周后臨床緩解率、中醫(yī)證候療效總有效率及血ALB水平均明顯高于同期對照組，24h-UTP明顯低于同期對照組，并隨治療周期延長，效果更顯著。很多研究也已經(jīng)證實高血脂、高蛋白尿可加速腎小球硬化，降低血脂、尿蛋白水平能有效緩解患者腎病進程。本研究中，2組患者治療12周時TC和TG水平均明顯降低，但2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；在治療24周時，2組患者TC和TG水平均繼續(xù)降低，且治療組明顯低于對照組，提示中藥長期應(yīng)用更有利于調(diào)節(jié)血脂水平。同時治療組治療12周時不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，在治療24周時2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異，考慮與激素逐漸減量及中藥減毒作用有關(guān)，本研究隨訪期間無進入終點事件及死亡患者。

水腫是IMN的主要表現(xiàn)，《素問·至真要大論》云“諸濕腫滿，皆屬于脾”“其本在腎，其末在肺”，認(rèn)為肺、脾、腎與水腫發(fā)生關(guān)系密切。而“腎主水，為封藏之本”，“脾主運化，為制水之臟”，脾失運化不能輸布水谷精微，腎失封藏則開闔失司，精微物質(zhì)下泄，小便不利而發(fā)水腫、蛋白尿。西醫(yī)認(rèn)為腎性水腫主要是因為腎病綜合征時大量蛋白從小便丟失，導(dǎo)致低白蛋白血癥，使血漿膠體滲透壓下降，水分從血管內(nèi)進入組織間隙而出現(xiàn)水腫。中醫(yī)認(rèn)為“腎主水，而制于脾土”，本課題組應(yīng)用“培土制水”治療水腫，雖無利尿藥，但水腫消退，考慮因其有減少蛋白尿、升高血ALB作用，可能通過減少蛋白尿、升高血ALB及血漿膠體滲透壓而達到利尿目的，是“腎氣足則精關(guān)固守，脾氣足則固攝有權(quán)”的體現(xiàn)。

本研究表明，選用以“培土制水”法為理論基礎(chǔ)的自擬健脾益腎方聯(lián)合西醫(yī)治療Ⅰ～Ⅱ期IMN，可提高臨床緩解率及中醫(yī)證候療效總有效率，可有效降低患者尿蛋白，升高血ALB水平，且隨著用藥時間的延長，可降低IMN患者的血脂水平，可減輕激素及免疫抑制劑的毒副作用。但本研究例數(shù)較少，并且臨床觀察及隨訪時間有限，無法說明該方聯(lián)合西醫(yī)治療的長期療效，后期需要更長時間的隨訪證實。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。