基于藥學(xué)監(jiān)護(hù)手段對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)過(guò)敏患者使用該類(lèi)藥物的臨床研究

王夢(mèng)芝，謝家隆，呂慧，許光俊

（1.東莞市長(zhǎng)安醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 東莞 523843；2.東莞市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 東莞 523000）

臨床實(shí)踐中，β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物中青霉素類(lèi)及頭孢菌素類(lèi)藥物過(guò)敏患者都不考慮使用該類(lèi)藥物。指導(dǎo)原則[1]也規(guī)定了β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏患者過(guò)敏反應(yīng)指征的管理，即對(duì)青霉素類(lèi)藥物、頭孢菌素類(lèi)藥物有過(guò)敏史及青霉素過(guò)敏性休克者，不推薦使用β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物，主要原因是擔(dān)心此類(lèi)藥物交叉過(guò)敏。對(duì)于β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏的患者，大部分醫(yī)務(wù)人員都會(huì)直接選氟喹諾酮類(lèi)藥物或碳青霉烯類(lèi)藥物。然而這種過(guò)度謹(jǐn)慎的選藥策略在臨床實(shí)踐中常行不通，因?yàn)閾Q成其他類(lèi)型的抗菌藥物，在臨床抗感染治療中可能會(huì)導(dǎo)致療效不好、副作用增加、誘導(dǎo)耐藥以及增加治療費(fèi)用等情況的產(chǎn)生[2]。

本研究旨在通過(guò)藥學(xué)監(jiān)護(hù)的手段，根據(jù)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物發(fā)生交叉過(guò)敏的機(jī)制，按擬定的原則選擇側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同的青霉素類(lèi)或頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療，避免交叉過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生，為醫(yī)務(wù)人員對(duì)可疑β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏的患者合理用藥提供實(shí)踐基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

收集2021年10月1日至2022年4月30日我院疑似出現(xiàn)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏的患者，基于藥學(xué)監(jiān)護(hù)對(duì)其進(jìn)行評(píng)估與治療。104 例患者中4 例為患者認(rèn)為既往有β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏反應(yīng)史，經(jīng)藥師問(wèn)診后其實(shí)為既往藥物的不良反應(yīng)，再次使用β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物也未出現(xiàn)過(guò)敏；余100 例均為β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏患者，經(jīng)藥師會(huì)診后，選定抗感染方案，治療過(guò)程中全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)。100例中年齡8 個(gè)月～88 歲，平均年齡41.5 歲，男性40例，女性60 例，臨床藥物記錄每例患者的基本信息、主要診斷、皮試的結(jié)果、在我院治療期間所使用的抗菌藥物以及不良反應(yīng)等。鑒于本研究對(duì)患者存在一定的用藥風(fēng)險(xiǎn)，研究經(jīng)東莞市長(zhǎng)安醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且使用前告知患者并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程圖 具體流程圖見(jiàn)圖1[3]。

圖1 疑似β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程Figuer 1 Pharmaceutical monitoring process for patients with suspected β-lactam antibacterial drug allergy

1.2.2 區(qū)分藥品不良反應(yīng)和藥物過(guò)敏反應(yīng) 對(duì)疑似β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏患者臨床考慮使用該類(lèi)藥物，臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行過(guò)敏史評(píng)估。如果考慮為藥物副作用如嘔吐、腹瀉等非過(guò)敏反應(yīng)，可排除主訴的藥物過(guò)敏史；如果考慮為藥物過(guò)敏反應(yīng)，根據(jù)Gell-Coombs分類(lèi)法進(jìn)行分類(lèi)，臨床通常將青霉素和頭孢菌素過(guò)敏反應(yīng)分為：速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，由IgE 介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)，包括蕁麻疹，以及造成嚴(yán)重生命威脅的過(guò)敏性休克、支氣管哮喘和喉頭水腫等，多在1 h內(nèi)出現(xiàn)；遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，包括Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型過(guò)敏反應(yīng)，通常發(fā)生于給藥1 h之后或更長(zhǎng)一點(diǎn)的時(shí)間。

1.2.3 皮試試驗(yàn) 規(guī)范化青霉素皮試試驗(yàn)：取濃度為500 u/mL的皮試液0.1 mL，作皮內(nèi)注射成一皮丘（兒童注射0.02～0.03 mL）；規(guī)范化頭孢菌素皮試試驗(yàn)：必須使用原藥配置皮試液，皮試液濃度為500 μg/mL，作皮內(nèi)注射成小皮丘（兒童注射0.02～0.03 mL）。觀察時(shí)間均為20 min，如果皮丘局部出現(xiàn)了紅腫、與原來(lái)注射的皮丘相比，皮丘大小>3 mm 或原有皮丘的大小>1 cm，則表明為皮試試驗(yàn)陽(yáng)性。

1.2.4 按照擬定的選藥方法選擇側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同的抗菌藥物，避免交叉過(guò)敏 ①Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型及其他類(lèi)型過(guò)敏患者選用非β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物；②Ⅰ型過(guò)敏患者根據(jù)擬定的選藥原則選擇側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同的青霉素類(lèi)或頭孢菌素類(lèi)藥物，具體為針對(duì)I 型過(guò)敏患者擬定的選藥原則為患者選擇該類(lèi)藥物時(shí)避免選擇側(cè)鏈相似的同類(lèi)藥物。如患者發(fā)生阿莫西林（第一列）過(guò)敏，那么該患者就不能選擇第1列具有相同或相似結(jié)構(gòu)的其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物，如氨芐西林、頭孢氨芐、頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢丙烯和頭孢羥氨芐，第2 列、第3 列、第4 列和第5 列依此類(lèi)推。擬定的選藥方法具體見(jiàn)表1。

表1 β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物側(cè)鏈相似性比較Table 1 Comparison of side chain similarity of β-lactam drugs

1.2.5 采用漸進(jìn)式給藥的說(shuō)明和具體操作流程 使用前按照相關(guān)要求皮試，皮試陰性者，直接給藥；皮試陽(yáng)性者或給藥過(guò)程出現(xiàn)過(guò)敏情況謹(jǐn)慎漸進(jìn)式流程給藥。因?yàn)棣?內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物是時(shí)間依賴(lài)型藥物，延長(zhǎng)給藥時(shí)間，能提升療效，所以漸進(jìn)式流程給藥符合β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。

口服給藥流程為：最初給藥的首次劑量為治療劑量的10%，觀察1 h 后給予剩余的90%治療劑量。在口服給藥的總過(guò)程中以及給藥后應(yīng)仔細(xì)觀察，時(shí)間共達(dá)120 min，此外，至少應(yīng)在給藥開(kāi)始后、1 h、2 h后觀察患者的生命體征，次數(shù)應(yīng)在3 次以上。靜脈給藥的流程為：首次劑量為治療劑量的1%，此后在首次劑量給藥后的30 min～1 h 內(nèi)給予治療劑量的10%，觀察后間隔30 min～1 h 再次給予剩余的89%治療劑量，給藥總時(shí)長(zhǎng)約為3 h。在首劑1%治療劑量給藥后、10%治療劑量給藥后、剩余劑量給藥后以及剩余劑量給藥后1 h 觀察患者的生命體征是否處于平穩(wěn)狀態(tài)，次數(shù)應(yīng)在4次以上。

2 結(jié)果

2.1 疑似β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏患者的臨床構(gòu)成概述

100 例均為疑似β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏的患者，經(jīng)藥師會(huì)診后，選定抗感染方案，治療過(guò)程中全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，按擬定的原則選擇側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同的青霉素或頭孢菌素抗感染治療，避免發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)。治療過(guò)程中皮試陽(yáng)性有5 例，使用過(guò)程出現(xiàn)過(guò)敏有4 例，均需漸進(jìn)式給藥，有99 例選用該類(lèi)藥物。另1例直接更換其他可替代藥物（美羅培南）。

2.2 疑似β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)情況

主訴青霉素類(lèi)及其復(fù)方制劑等過(guò)敏的患者有89 例：其中81 例選用頭孢菌素，6 例選用哌拉西林舒巴坦（5 例患者皮試均為陰性后使用；1 例皮試陽(yáng)性，需漸進(jìn)式給藥使用），1 例直接選用美羅培南，1例選用阿莫西林克拉維酸鉀片。

主訴頭孢菌素及其復(fù)方制劑過(guò)敏患者有7 例：其中1 例選頭孢唑肟；1 例選氨芐西林；5 例選哌拉西林舒巴坦（1例皮試陰性后使用；4例皮試陽(yáng)性，需漸進(jìn)式給藥使用）。

另外還有4 例主訴無(wú)過(guò)敏史，但在使用青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)藥物時(shí)出現(xiàn)各種情況（其中1 例青霉素皮試陰性，使用過(guò)程發(fā)生過(guò)敏，選用頭孢唑肟未出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)；1 例選用哌拉西林舒巴坦，青霉素皮試陰性，使用過(guò)程發(fā)生過(guò)敏，換注射用頭孢唑林鈉；1 例選用頭孢哌酮舒巴坦治療過(guò)程出現(xiàn)過(guò)敏，換注射用拉氧頭孢，1 例選用氨芐西林出現(xiàn)過(guò)敏，換注射用頭孢唑肟。見(jiàn)表2，表3。

表2 疑似β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏患者的臨床構(gòu)成Table 2 Clinical composition of patients with suspected allergy to β-lactam antibiotics

表3 4例主訴無(wú)過(guò)敏史患者使用過(guò)程出現(xiàn)的情況分析Table 3 Analysis of 4 patients who complained with no history of allergy

2.3 β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏反應(yīng)患者的臨床表現(xiàn)

100例考慮為IgE介導(dǎo)的I型過(guò)敏患者，其中用藥過(guò)程中發(fā)生過(guò)敏的有4例。具體的臨床表現(xiàn)見(jiàn)表4。

表4 β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物應(yīng)用過(guò)程中發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)Table 4 Clinical manifestations of patients with allergic reaction during the application of β-lactam antibiotics

3 討論

β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物中的青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物，有低毒和高效等特點(diǎn)，目前在臨床上應(yīng)用廣泛。疑似過(guò)敏指患者就診時(shí)主訴既往有β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏史、皮試陽(yáng)性、使用過(guò)程出現(xiàn)過(guò)敏的患者。通過(guò)藥學(xué)監(jiān)護(hù)手段，根據(jù)該類(lèi)藥物發(fā)生交叉過(guò)敏的機(jī)制，按擬定的原則選擇側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同的青霉素類(lèi)或頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物抗感染治療，以避免交叉過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生，又因?yàn)檫m合于孕婦和兒童抗感染治療的抗菌藥物比較少，β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物相對(duì)安全高效[3-4]，所以此項(xiàng)目研究有非常重要的意義，尤其對(duì)于孕婦和兒童這些特殊人群。

3.1 β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)制

β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物的交叉過(guò)敏是指對(duì)于某個(gè)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏的患者，由于其體內(nèi)免疫球蛋白IgE可識(shí)別特定的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)或相同/相似的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，從而增加其對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物的發(fā)生過(guò)敏的可能性[5]。

3.2 不同β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物的交叉過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率

既往研究表明青霉素類(lèi)抗生素具有共同的6-氨基青霉烷酸母核，故在此類(lèi)抗生素之間可發(fā)生完全的過(guò)敏反應(yīng)，即為對(duì)一種青霉素類(lèi)藥物過(guò)敏，則對(duì)該類(lèi)的其他藥物均會(huì)產(chǎn)生過(guò)敏。但近期有研究發(fā)現(xiàn)，青霉素類(lèi)抗生素僅發(fā)生部分的交叉過(guò)敏反應(yīng)，即交叉過(guò)敏反應(yīng)除母核以外，側(cè)鏈或者藥物存在的特有結(jié)構(gòu)也可產(chǎn)生一定的作用[6]。頭孢菌素類(lèi)抗生素之間的交叉過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生概率不高，因IgE結(jié)合在β-內(nèi)酰胺部分以及側(cè)鏈R1 上，而側(cè)鏈R2 不直接結(jié)合抗體[7]。研究表明對(duì)C3 側(cè)鏈含四唑基頭孢菌素類(lèi)抗生素過(guò)敏的患者，對(duì)有相同R 側(cè)鏈的頭孢菌素過(guò)敏的陽(yáng)性率可達(dá)到78%，而對(duì)于R 側(cè)鏈不同者過(guò)敏發(fā)生率僅為7%。青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)之間也可產(chǎn)生交叉過(guò)敏反應(yīng)，兩者均存在β-內(nèi)酰胺環(huán)，且側(cè)鏈也同樣參與兩者交叉反應(yīng)[8-9]。由于測(cè)定方法、患者來(lái)源等異質(zhì)性，文獻(xiàn)報(bào)道青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)交叉過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率存在一定差異[10-11]。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程的應(yīng)用

僅因患者主訴對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素過(guò)敏而使用其他抗菌藥物，并不利于疾病治療，且可能導(dǎo)致療效不佳、費(fèi)用增加等。目前，在美國(guó)伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校（UIC）藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程技術(shù)已經(jīng)開(kāi)展，美國(guó)拉什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（RUMC）對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏的安全用藥管理也包含該項(xiàng)內(nèi)容[2]。目前我國(guó)上海、徐州地區(qū)的三甲醫(yī)院也有關(guān)于β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏相關(guān)的臨床研究及處理流程的探討[3，12]，但暫時(shí)還沒(méi)有以藥學(xué)監(jiān)護(hù)的手段實(shí)施規(guī)范化管理流程[13-14]。

對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)過(guò)敏患者使用該類(lèi)藥物應(yīng)進(jìn)行更為嚴(yán)格的監(jiān)控，我們的藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程主要包括：（1）區(qū)分藥品不良反應(yīng)和藥物過(guò)敏反應(yīng)；（2）根據(jù)Gell-Coombs 分類(lèi)法，甄別各種過(guò)敏反應(yīng)類(lèi)型；（3）側(cè)鏈R1 是使用β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素發(fā)生交叉過(guò)敏的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，利用藥品的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)預(yù)測(cè)過(guò)敏反應(yīng)藥品；（4）規(guī)范的青霉素和頭孢菌素試驗(yàn)；（5）采用漸進(jìn)式給藥具體操作流程。