不同釋放機制硝苯地平緩釋片的生物等效性差異比較

傅詠梅，盧偉玲，黃后楷

（國藥集團廣東環(huán)球制藥有限公司，廣東 佛山 528305）

硝苯地平是一種二氫吡啶類鈣拮抗劑，作為一線藥物，廣泛應用于高血壓的治療，但其半衰期短（2～3 h），在服藥30～45 min 即達到血藥峰值，易引起較大的血壓波動[1]。目前，市場上臨床用于高血壓患者平穩(wěn)降壓的硝苯地平制劑多為緩控釋制劑，國際市場上常用的劑量有10 mg（日本上市）、20 mg（日本上市）、30 mg（歐美上市）、40 mg（日本上市）、60 mg（歐美上市）、90 mg（歐美上市）。硝苯地平緩釋片（30 mg）目前主要是在歐盟和美國上市，產品主要運用了骨架包芯壓片緩釋技術和激光打孔緩釋技術2 種緩控釋技術，2 種技術的產品互不等效，在FDA Orange Book 中生物等效性代碼分別是AB1 和AB2。本文以硝苯地平緩釋片（30 mg）為主要產品，從上市原研藥品特性、仿制制劑的研究開發(fā)等方面對2 種緩釋技術分別進行綜述，旨在為分析兩者生物等效性差異提供參考依據。

1 激光打孔技術

1.1 上市產品

藥品規(guī)格為30 mg的產品，上市產品主要有德國拜耳公司和美國輝瑞公司，其中德國拜耳公司的產品商品名較多，分別為Adalat GITS（2000年中國上市）、Adalat LA（1998年德國上市）、Adalat OROS（1992年在西班牙和挪威上市）、Adalat CR（1996年希臘上市）等，拜耳公司的產品未在美國上市。美國上市的產品是輝瑞公司的Procardia XL（美國1989年上市，未進口至國內）。

1.2 技術特點和體外溶出曲線

該產品采用經典的滲透泵技術，片芯為雙層片，由含藥層和助推層構成，包衣膜為具有半透膜特性的醋酸纖維素。當水分從半透膜進入片芯后，助推層中的高分子材料聚氧乙烯（PEO）吸水膨脹，產生較高的溶脹壓和滲透壓，推動含藥層中的藥物混懸液從釋藥孔中恒速釋放出來，釋藥速度不受胃腸道蠕動、pH、食物、胃排空時間等因素的影響，可控制藥物呈零級釋放（后述FDA 的資料顯示只有一家公司采用了骨架外加膜控包衣技術，做到了與激光打孔技術生物等效性一致）。在美國FDA 橙皮書生物等效性代碼為AB2的產品，其典型的體外溶出曲線見圖1。

圖1 FDA橙皮書硝苯地平緩釋片（AB2）典型體外溶出曲線Figure 1 Typical in vitro dissolution curves of nifedipine sustained release tablets（AB2）in FDA orange book

1.3 國外仿制制劑的研究情況

以“nifedipine”“bioequivalent”或“bioequivalence”為關鍵詞在PubMed 醫(yī)學文獻檢索服務系統(tǒng)進行檢索，對美國FDA 生物等效性申報資料綜合分析研究，以探討硝苯地平非滲透泵片仿制制劑與硝苯地平滲透泵片生物等效的關系。

1.3.1 PubMed 醫(yī)學文獻檢索信息 Merck Generics Italia 公司開發(fā)的Nifedipina（意大利上市）[2]，為日服一次的硝苯地平單層骨架片。在與硝苯地平控釋片的生物等效性試驗中發(fā)現(xiàn)，與對照藥Adalat OROS（激光打孔產品）相比，餐后服用Nifedipina 后藥物在體內僅有約0.5 h的時滯，與Adalat OROS 的1.5 h 的滯留時間差異較為明顯；Nifedipina 的AUC0～last和Cmax分別為Adalat OROS 的1.4 倍和4 倍，Nifedipina 出現(xiàn)明顯的“劑量傾斜”（dose-dumping）現(xiàn)象（見圖2）。因此，餐后的條件下，nifedipina 與Adalat OROS 在生物等效性上存在明顯差異。

圖2 Nifedipina（T）和Adalat OROS（R）30 mg 單劑量餐后給藥的藥時曲線Figure 2 Drug time curves of single dose postprandial administration of nifedipina（T）and Adalat OROS（R）30 mg（n=12）

D.R.Drug Research S.R.L 公司開發(fā)的一款溶蝕型骨架片CORAL（意大利上市）[3]，為日服一次的劑型。與Adalat OROS 的體內相關性試驗中發(fā)現(xiàn)，在餐前和餐后的情況下，CORAL 均未出現(xiàn)如Adalat OROS（激光打孔產品）的時滯情況。對比餐前和餐后的血藥濃度，CORAL在餐后服藥約5 h的血藥濃度上升明顯，出現(xiàn)“劑量傾斜”現(xiàn)象；與之相反，Adalat OROS 不管在餐前還是餐后的條件下，血藥濃度未有明顯變化（見圖3）。實驗者指出，CORAL的溶出行為因為具有pH依賴性，隨著pH 的升高溶出加快，而食物的攝入能使胃內pH升高及延長胃排空時間，有利于CORAL 的溶蝕，導致血藥濃度的明顯升高。

圖3 CORAL（T）和Adalat OROS（R）餐前及餐后給藥的4周期交叉設計的藥時曲線Figure 3 Drug time curves of four cycle crossover design for pre meal and post meal administration of CORAL（T）and Adalat OROS（R）（n=24）

Abrahanmsson Bertil[4]等進行了食物對親水骨架型硝苯地平緩釋片（ER）和滲透泵型硝苯地平控釋片（輝瑞Procardia XL）藥物吸收的影響實驗，結果顯示：在餐前條件下，親水緩釋骨架的硝苯地平體內吸收程度比滲透泵片要低；在餐后條件下，親水緩釋骨架的硝苯地平體內吸收程度明顯升高，且超過滲透泵片，表明親水骨架片劑的溶蝕受食物的影響并導致藥物吸收的加快，血藥濃度的升高。

Pharmatec International 公司研發(fā)的Nifedicron（意大利曾上市，已撤市）[5]是一款日服一次、裝有多個微小藥片的膠囊，能避免釋放行為受pH變化的影響，旨在降低食物對藥物吸收的影響。從Nifedicron 的體外溶出實驗結果不難發(fā)現(xiàn)Nifedicron在pH 1.0到pH 8.0的4種介質的溶出曲線較為一致（見圖4），反映了Nifedicron的體外溶出未受pH變化的影響。然而，在考察高脂飲食對藥物吸收的實驗時發(fā)現(xiàn)Nifedicron 受食物的影響較為明顯，血藥濃度上升明顯，為對照藥Adalat OROS的3倍，出現(xiàn)“劑量傾斜”的現(xiàn)象（見圖5）。

圖4 Adalat OROS（R）和Nifedicon（T）體外4種介質的溶出曲線Figure 4 In vitro dissolution curves of Adalat OROS（R）and Nifedicon（T）in four mediums

圖5 Nifedicron（T）和Adalat OROS（R）分別在餐前和餐后給藥的藥時曲線Figure 5 Drug time curves of Nifedicron（T）and Adalat OROS（R）administered before and after meal respectively（n=24）

Schug B S 等[6]在溶蝕型高分子骨架片的研究基礎上，運用腸溶包衣技術，開發(fā)了Slofedipine XL。體外溶出實驗結果表明，Slofedipine XL 在pH1.0 和pH 4.5 介質中基本不溶出，在pH 6.8 和pH 8.0 的溶出曲線相似（見圖6）。在體內等效性實驗中，與Adalat OROS（激光打孔技術）的AUC 和Cmax不受pH、食物影響不同，Slofedipine XL 由于包有腸溶衣膜，餐后服藥的時滯現(xiàn)象更為明顯，長達15 h，與Adalat OROS 的最高血藥濃度時間Tmax（5 h）差異明顯，存在明顯的生物不等效（見圖7）。

圖6 Adalat OROS（R）和Slofedipine XL（T）在體外4 種介質的溶出曲線Figure 6 In vitro dissolution curves of Adalat OROS（R）and Slofedipine XL（T）in four mediums

圖7 Adalat OROS（R）和Slofedipine XL（T）在餐前和餐后給藥的藥時曲線Figure 7 Drug time curves of Adalat OROS（R）and Slofedipine XL（T）administered before and after meal（n=24）

Genpharm ULC 公司的Gen-Niferdipine[7]是由Os‐motica Pharmaceuticals 公司研發(fā)的第一個口服滲透泵劑型的硝苯地平仿制制劑（曾于美國和加拿大上市）。Gen-Niferdipine 與Adalat XL（激光打孔）的單室雙層結構不同，其滲透性活性物質與藥物主成分混合，為單室單層的初級滲透泵劑型（EOP），外層包有半透性衣膜。在體內生物等效性實驗中，Gen-Niferdipine 在餐前或餐后都出現(xiàn)與Adalat XL 類似的滯留情況，AUC0～tlast、AUC0～9h、AUC0～inf與Adalat XL 相比有顯著的降低（見圖8－9、表1），實驗者認為可能與EOP制劑結構有關，藥物與活性滲透物質的混合導致藥物無法完全釋放。

圖8 Gen-Niferdipine（T）與Adalat XL（R）餐前給藥藥時曲線Figure 8 Drug time curves of Gen-Niferdipine（T）and Adalat XL（R）administered before meal（n=26）

圖9 Gen-Niferdipine（T）與Adalat XL（R）餐后給藥藥時曲線Figure 9 Drug time curves of Gen-Niferdipine（T）and Adalat XL（R）administered after meal（n=26）

表1 Gen-Niferdipine（T）與Adalat XL（R）60 mg單劑量餐前、餐后給藥生物等效性數(shù)據Table 1 Bioequivalence data of Gen-Niferdipine（T）and Adalat XL（R）60 mg single dose pre and post meal administration（±s,n=26）

表1 Gen-Niferdipine（T）與Adalat XL（R）60 mg單劑量餐前、餐后給藥生物等效性數(shù)據Table 1 Bioequivalence data of Gen-Niferdipine（T）and Adalat XL（R）60 mg single dose pre and post meal administration（±s,n=26）

參數(shù)AUC（0-t）/（ng·h·mL-1）AUC（0-9）/（ng·h·mL-1）AUC（0-∞）/（ng·h·mL-1）Cmax/（ng·mL-1）餐前Gen-Niferdipine（T）528.9±218.6 53.7±28.5 572.6±24.1 24.19±11.1 Adalat XL（R）569.3±268.7 92.0±35.7 649.6±367.1 23.70±9.53餐后Gen-Niferdipine（T）516.1±195.4 82.1±36.5 552.2±216.3 27.67±11.83 Adalat XL（R）641.6±254.0 147.1±55.5 669.2±262.7 34.23±13.07

另有Mylan Pharmaceutical 的Mylan-Nifedipine XL（加拿大上市）[8]，同樣為單室單層的EOP 劑型，其藥物的釋放呈一級釋放過程（非零級釋放）。

綜上所述，運用包括溶蝕片、包含多個小片的膠囊、親水骨架片、包有腸溶衣的溶蝕骨架片以及單室單層的初級滲透泵劑型等技術的硝苯地平仿制制劑，在大多數(shù)情況下，受食物攝入的影響，并不能獲得與滲透泵劑型的體內一致性。值得注意的是，有些仿制制劑，如緩釋骨架片，受食物的影響較為顯著，易出現(xiàn)“劑量傾斜”現(xiàn)象。

1.3.2 FDA 生物等效性申報資料 美國FDA Orange Book 中與參比制劑Procardia XL 生物等效（AB2）的產品注冊信息見表2。

將表2中Mylan Pharmaceutical Inc.公司[9]生產的Mylan Nifedipine ER（T）30 mg和Valeant Pharmaceuticals North America LLC 公司[10]生產的Biovail's Nifedipine XL 60 mg 生物等效性研究資料的部分數(shù)據進行列表，見表3－5。

表2 FDA Orange Book與參比制劑Procardia XL生物等效的產品注冊信息Table 2 Registration information of products bioequivalent with reference preparation Procardia XL in FDA orange book

表3 Mylan Nifedipine ER（T）和Procardia XL（R）30 mg×2隨機單劑量雙交叉餐前生物等效性數(shù)據Table 3 The bioequivalence data of Mylan Nifedipine ER（T）and Procardia XL（R）30 mg×2 randomized single dose double crossover pre meal(±s，n=41)

表3 Mylan Nifedipine ER（T）和Procardia XL（R）30 mg×2隨機單劑量雙交叉餐前生物等效性數(shù)據Table 3 The bioequivalence data of Mylan Nifedipine ER（T）and Procardia XL（R）30 mg×2 randomized single dose double crossover pre meal(±s，n=41)

參數(shù)AUC（0-t）/（ng·h·mL-1）AUC（0-∞）/（ng·h·mL-1）Cmax/（ng·mL-1）Mylan Nifedipine ER（T）（批號：2C009G）825±56.8 842±57.5 45.7±51.1 Procardia XL（R）（批號：57P016A）790±51.6 803±52.0 38.3±48.5

表4 Mylan Nifedipine ER（T）和Procardia XL（R）30 mg×2隨機單劑量雙交叉餐后生物等效性數(shù)據Table 4 The bioequivalence data of Mylan Nifedipine ER（T）and Procardia XL（R）30 mg×2 randomized single dose double cross‐over post meal(±s，n=19)

表4 Mylan Nifedipine ER（T）和Procardia XL（R）30 mg×2隨機單劑量雙交叉餐后生物等效性數(shù)據Table 4 The bioequivalence data of Mylan Nifedipine ER（T）and Procardia XL（R）30 mg×2 randomized single dose double cross‐over post meal(±s，n=19)

注：A、B、C分別代表同一受試者的服藥順序。

參數(shù)AUC（0-t）/（ng·h·mL-1）AUC（0-∞）/（ng·h·mL-1）Cmax/（ng·mL-1）A=Procardia XL（R）（批號：47P125A）949±47.3 1 013±43.2 46.2±46.5 B=Mylan Nifedipine ER（T）（批號：2C009G）1 040±51.5 1 082±51.4 65.4±60.4 C=Mylan Nifedipine ER（T）（批號：2C009G）1 042±59.5 1 082±58.2 54.1±52.7

表5 Biovail's Nifedipine XL（T）和Procardia XL（R）60 mg隨機單劑量4周期交叉臨床生物等效性數(shù)據Table 5 The bioequivalence data of Biovail's Nifedipine XL（T）and Procardia XL（R）60 mg randomized single dose four cycle crossover clinic(±s，n=35)

表5 Biovail's Nifedipine XL（T）和Procardia XL（R）60 mg隨機單劑量4周期交叉臨床生物等效性數(shù)據Table 5 The bioequivalence data of Biovail's Nifedipine XL（T）and Procardia XL（R）60 mg randomized single dose four cycle crossover clinic(±s，n=35)

參數(shù)AUC（0-t）/（ng·h·mL-1）AUC（0-∞）/（ng·h·mL-1）Cmax/（ng·mL-1）Biovail's Nifedipine XL（T）餐前1 075.4±48.7 1 124.2±50.2 56.2±43.6 Procardia XL（R）餐前1 213.4±47.7 1 287.8±51.4 51.8±42.3 Biovail's Nifedipine XL（T）餐后1 037.0±54.3 1 117.0±54.2 57.3±44.2 Procardia XL（R）餐后1 165.6±40.4 1 206.3±42.3 58.4±39.6

Mylan 公司的Mylan Nifedipine ER 與參比制劑Procardia XL均是采用滲透泵技術，其生物等效性數(shù)據表明其無論餐前和餐后的AUC 和Cmax差異均較小，不受食物攝入的影響。

值得注意的是上述Valeant Pharmaceuticals North America LLC's 公司的Biovail's Nifedipine XL 與Pro‐cardia XL 屬AB2 等效，但其采用了羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素骨架和甲基丙烯酸聚合物包衣技術進行研制，從片劑的外觀來看是非激光打孔的劑型，餐前和餐后數(shù)據表明該制劑不受食物的影響，提示采用骨架外加膜控包衣技術可應用于硝苯地平滲透泵制劑的仿制。但同時Valeant Pharmaceuticals North America LLC's 公司申報資料顯示其產品體外溶出數(shù)據與原研制劑差異明顯（見圖10），提示體外溶出曲線與臨床生物等效沒有絕對的必然聯(lián)系，尤其是釋藥機理不一致的兩款制劑產品。

圖10 Biovail’s Nifedipine XL（T）和Procardia XL（R）30 mg的體外溶出度Figure 10 In vitro dissolution data of Biovail’s Nifedipine XL(T)and Procardia XL(R)30 mg

以Procardia XL 為參比制劑的產品，餐前和餐后Cmax和AUC 未顯示有大的變化；仿制藥與參比制劑除了Valeant Pharmaceuticals North America LLC's 公司的Biovail's Nifedipine XL 機制不同外，其他產品均采用相同的機制達到生物等效；另外，對于緩控釋制劑，體外溶出f2不具有絕對的參考意義，體外溶出不等效（f2=24）的情況下也可做到與參比制劑等效。需要說明的是Valeant Pharmaceuticals North America LLC's公司的Biovail's Nifedipine XL 的釋藥機理從輔料分析上可認為是骨架外加腸溶膜控技術（聚丙烯酸樹脂）。

2 骨架緩釋技術

2.1 參比制劑

藥品規(guī)格為30 mg 的參比制劑為德國拜耳公司的Adalat CC（美國1993年上市，未進口至中國，美國外的地區(qū)上市名稱為Adalat Eins）。藥品規(guī)格為10、20、40 mg的參比制劑為日本拜耳公司的Adalat-CR。

2.2 技術特點和體外溶出曲線

Adalat-CR采用兩層骨架包芯壓片緩釋技術，輔料為羥丙基纖維素、乳糖、玉米淀粉、交聯(lián)PVP、微晶纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素、聚乙二醇、氧化鐵、二氧化鈦。片芯為包芯片，由緩釋層包裹速釋層，內外兩層皆為含藥層。

Adalat CC 在美國FDA 生物等效代碼為AB1，其典型的體外溶出曲線見圖11；Adalat-CR[11]的典型體外溶出曲線見圖12。

圖11 Adalat CC（AB1）典型的體外溶出曲線Figure 11 Typical in vitro dissolution curve of Adalat CC（AB1）

圖12 Adalat-CR的典型體外溶出曲線Figure 12 Typical in vitro dissolution curves of Adalat-CR

2.3 國外仿制制劑的研究情況

對美國FDA 生物等效性資料申報資料及日本硝苯地平緩釋片的Interview Form（簡稱“IF”）進行查詢，對采用骨架緩釋技術（非滲透泵制劑）生產的原研產品及仿制產品的生物等效性試驗結果進行分析。

2.3.1 FDA 生物等效性資料申報資料 美國FDA Or‐ange Book 中與參比制劑Adalat CC 生物等效（AB1）的產品注冊信息見表6。

表6 FDA Orange Book中與參比制劑Adalat CC 生物等效性的產品注冊信息Table 6 Registration information of products bioequivalent with reference preparation Adalat CC in FDA orange book

Watson Laboratories Inc 公司[12]生產的30 mg Afeditab CR 和Valeant Pharmaceuticals North America LLC's 公司［13］生產的30 mg 和60 mg Biovail's Nifedip‐ine ER 的生物等效性研究資料的部分數(shù)據見表7－12。

表7 Afeditab CR（T）和Adalat CC（R）30 mg隨機單劑量3交叉餐后生物等效性數(shù)據Table 7 The bioequivalence data of Afeditab CR(T)and Adalat CC(R)30 mg randomized single dose triple crossover post meal(±s,n=26)

表7 Afeditab CR（T）和Adalat CC（R）30 mg隨機單劑量3交叉餐后生物等效性數(shù)據Table 7 The bioequivalence data of Afeditab CR(T)and Adalat CC(R)30 mg randomized single dose triple crossover post meal(±s,n=26)

參數(shù)AUC（0-t）/（ng·h·mL-1）AUC（0-∞）/（ng·h·mL-1）Cmax/（ng·mL-1）Afeditab CR（T）餐前459.8±233.7 489.3±228.7 43.6±28.1 Afeditab CR（T）餐后504.1±270.0 511.6±271.9 84.5±44.5 Adalat CC（R）餐后545.8±252.7 551.3±251.5 84.7±38.7

表8 Afeditab CR（T）和Adalat CC（R）30 mg開放四周期隨機4交叉餐后生物等效性數(shù)據Table 8 The bioequivalence data of Afeditab CR（T）andAdalat CC（R）30 mg open four cycle randomized four crossover post meal(±s,n=26)

表8 Afeditab CR（T）和Adalat CC（R）30 mg開放四周期隨機4交叉餐后生物等效性數(shù)據Table 8 The bioequivalence data of Afeditab CR（T）andAdalat CC（R）30 mg open four cycle randomized four crossover post meal(±s,n=26)

注：A、B、C、D分別代表同一受試者的服藥順序。

參數(shù)AUC（0-t）/（ng·h·mL-1）AUC（0-∞）/（ng·h·mL-1）Cmax/（ng·mL-1）A=Afeditab CR（T）餐前414.0±186.9 426.8±181.8 46.91±36.4 B=Afeditab CR（T）餐后472.8±178.1 479.6±180.4 80.42±33.7 C=Adalat CC（R）餐前477.7±189.4 488.5±185.6 41.33±19.8 D=Adalat CC（R）餐后497.9±159.0 504.0±160.9 78.58±33.7

表9 Biovail’s Nifedipine ER(T)和Adalat CC(R)30 mg隨機單劑量2交叉餐前生物等效性數(shù)據Table 9 The bioequivalence data of Biovail’s Nifedipine ER(T)and Adalat CC(R)30 mg randomized single dose two crossover pre meal(±s,n=66)

表9 Biovail’s Nifedipine ER(T)和Adalat CC(R)30 mg隨機單劑量2交叉餐前生物等效性數(shù)據Table 9 The bioequivalence data of Biovail’s Nifedipine ER(T)and Adalat CC(R)30 mg randomized single dose two crossover pre meal(±s,n=66)

參數(shù)AUC（0-t）/（ng·h·mL-1）AUC（0-∞）/（ng·h·mL-1）Cmax/（ng·mL-1）Biovail's Nifedipine ER（T）餐前507.8±64 543.8±63 50.2±64 Adalat CC（R）餐前551.7±56 612.0±50 59.0±51

表10 Biovail’s Nifedipine ER（T）和Adalat CC（R）30 mg單劑量三交叉3周期餐后生物等效性數(shù)據Table 10 The bioequivalence data of Biovail’s Nifedipine ER（T）and Adalat CC（R）30 mg single dose three crossover three cycle post meal(±s，n=21)

表10 Biovail’s Nifedipine ER（T）和Adalat CC（R）30 mg單劑量三交叉3周期餐后生物等效性數(shù)據Table 10 The bioequivalence data of Biovail’s Nifedipine ER（T）and Adalat CC（R）30 mg single dose three crossover three cycle post meal(±s，n=21)

注：A、B、C分別代表同一受試者的服藥順序。

參數(shù)AUC（0-t）/（ng·h·mL-1）AUC（0-∞）/（ng·h·mL-1）Cmax/（ng·mL-1）A=Biovail's Nifedipine ER（T）餐后617.9±46 622.9±45 106.6±41 B=Adalat CC（R）餐后627.0±47 633.4±47 94.2±49 C=Biovail's Nifedipine ER（T）餐前486.9±51 501.6±51 40.8±49

表11 Biovail’s Nifedipine ER（T）and Adalat CC（R）60 mg 隨機單劑量雙交叉餐前生物等效性數(shù)據Table 11 The bioequivalence data of Biovail’s Nifedipine ER（T）and Adalat CC（R）60 mg randomized single dose double crossover pre meal(±s，n=66)

表11 Biovail’s Nifedipine ER（T）and Adalat CC（R）60 mg 隨機單劑量雙交叉餐前生物等效性數(shù)據Table 11 The bioequivalence data of Biovail’s Nifedipine ER（T）and Adalat CC（R）60 mg randomized single dose double crossover pre meal(±s，n=66)

注：A、B分別代表同一受試者的服藥順序。

B=Adalat CC（R）餐前1150.7±52 1203.8±52 105.8±52參數(shù)AUC（0-t）/（ng·h·mL-1）AUC（0-∞）/（ng·h·mL-1）Cmax/（ng·mL-1）A=Biovail’s Nifedipine ER（T）餐前1105.4±50 1135.4±46 89.4±50

表12 Biovail’s Nifedipine ER（T）and Adalat CC（R）60 mg單劑量3交叉3周期餐后生物等效性數(shù)據Table 12 The bioequivalence data of Biovail’s Nifedipine ER（T）and Adalat CC（R）60 mg single dose three crossover three cycle post meal(±s，n=18)

表12 Biovail’s Nifedipine ER（T）and Adalat CC（R）60 mg單劑量3交叉3周期餐后生物等效性數(shù)據Table 12 The bioequivalence data of Biovail’s Nifedipine ER（T）and Adalat CC（R）60 mg single dose three crossover three cycle post meal(±s，n=18)

注：A、B、C分別代表同一受試者的服藥順序。

參數(shù)AUC（0-t）/（ng·h·mL-1）AUC（0-∞）/（ng·h·mL-1）Cmax/（ng·mL-1）A=Biovail’s Nifedipine ER（T）餐后1227.0±44 1237.1±44 213.9±36 B=Adalat CC（R）餐后921.8±39 938.9±39 87.2±42 C=Biovail’s Nifedipine ER（T）餐后1217.1±48 1228.2±48 187.5±43

Watson Laboratories Inc's 和Valeant Pharmaceuti‐cals North America LLC's兩家公司的硝苯地平緩釋片和德國拜耳的“Adalat CC”都是采用緩釋骨架技術，從生物等效性試驗結果來看，餐后條件下的AUC 和Cmax比餐前條件下的要明顯升高，反映了緩釋骨架受食物的影響較為顯著。

2.3.2 日本IF 資料調研日本拜耳Adalat-CR（規(guī)格有10 mg、20 mg、40 mg）是日本公認的原研制劑，其劑型也是采用緩釋骨架的包芯片。本文匯總了東和薬品株式會社、日醫(yī)工株式會社和沢井製薬株式會社的IF 中有關餐前和餐后生物等效試驗的數(shù)據（見表13－15），結合對上述廠家的硝苯地平緩釋片的處方信息，重點分析制劑劑型對Cmax和AUC 2個藥動學參數(shù)變化趨勢的影響。

表13 東和薬品株式會社硝苯地平緩釋片生物等效數(shù)據Table 13 Bioequivalence data of nifedipine sustained release tablets of Towa Pharmaceutical Co.，Ltd.(±s，n=40)

表13 東和薬品株式會社硝苯地平緩釋片生物等效數(shù)據Table 13 Bioequivalence data of nifedipine sustained release tablets of Towa Pharmaceutical Co.，Ltd.(±s，n=40)

處方輔料［14］：片芯為乳糖水合物、羥丙纖維素、微晶纖維素、乙基纖維素；黏合劑為聚維酮；潤滑劑為硬脂酸鎂；包衣層為羥丙甲纖維素、聚乙二醇6000、滑石粉、氧化鈦、氧化鐵、氧化鐵黃。

產品名稱ニフェジピンCR錠10 mg Adalat-CR 10ニフェジピンCR錠20 mg Adalat-CR 20ニフェジピンCR錠40 mg Adalat-CR 40餐前AUC48/（ng·h·mL-1）214.6±96.8 220.4±94.2 403.0±230.0 419.0±259.0 700.2±355.4 716.9±335.3 Cmax/（ng·mL-1）14.83±6.83 16.32±7.34 25.33±11.80 27.98±14.19 43.77±23.34 49.15±25.18餐后AUC48/（ng·h·mL-1）247.9±173.6 257.4±167.4 467.1±193.9 492.0±195.7 848.4±423.1 803.2±369.5 Cmax/（ng·mL-1）22.45±17.95 22.85±19.20 44.00±17.28 49.55±22.93 110.41±38.87 108.54±45.93

表14 沢井製薬株式會社硝苯地平緩釋片生物等效數(shù)據Table 14 Bioequivalence data of nifedipine sustained release tablets of Sawai Pharmaceutical Co.，Ltd.(±s，n=20)

表14 沢井製薬株式會社硝苯地平緩釋片生物等效數(shù)據Table 14 Bioequivalence data of nifedipine sustained release tablets of Sawai Pharmaceutical Co.，Ltd.(±s，n=20)

處方輔料［15］：乙基纖維素、輕質無水硅酸、氧化鈦、氧化鐵、硬脂酸鎂、滑石粉、低取代羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮、聚乙二醇6000、其他2種組分（未公布）。

產品名稱ニフェジピンCR錠10 mg Adalat-CR 10ニフェジピンCR錠20 mg Adalat-CR 20ニフェジピンCR錠40 mg Adalat-CR 40餐前AUC48/（ng·h·mL-1）174.8±95.3 199.4±131.5 315.2±124.8 333.6±151.8 794.4±369.2 742.4±275.1 Cmax/（ng·mL-1）11.5±5.9 12.0±5.0 26.2±12.4 26.6±12.9 54.0±13.7 52.3±19.7餐后AUC48/（ng·h·mL-1）205.1±95.9 204.0±79.1 432.7±297.3 428.5±257.2 957.1±401.2 948.6±306.1 Cmax/（ng·mL-1）22.4±14.0 21.9±11.1 49.5±30.8 49.8±29.1 79.1±25.0 80.8±21.5

表15 日醫(yī)工株式會社硝苯地平緩釋片生物等效數(shù)據Table 15 Bioequivalence data of Nifedipine sustained release tablets of Nichi-Iko Pharmaceutical Co.，Ltd.(±s，n=20)

表15 日醫(yī)工株式會社硝苯地平緩釋片生物等效數(shù)據Table 15 Bioequivalence data of Nifedipine sustained release tablets of Nichi-Iko Pharmaceutical Co.，Ltd.(±s，n=20)

處方輔料［16］：賦形劑為羥丙甲纖維素；黏合劑為聚維酮；潤滑劑為滑石粉、無水硅酸、硬脂酸鎂；涂層為羥丙甲纖維素、聚乙二醇、乙基纖維素、低取代羥丙纖維素；著色劑為二氧化鈦、三氧化二鐵；其他2種組分（未公布）。

產品名稱ニフェジピンCR錠10 mg Adalat-CR 10ニフェジピンCR錠20 mg Adalat-CR 20ニフェジピンCR錠40 mg Adalat-CR 40餐前AUC48/（ng·h·mL-1）174.8±95.3 199.4±131.5 315.2±124.8 333.6±151.8 794.4±369.2 742.4±275.1 Cmax/（ng·mL-1）11.5±5.9 12.0±5.0 26.2±12.4 26.6±12.9 54.0±13.7 52.3±19.7餐后AUC48/（ng·h·mL-1）205.1±95.9 204.0±79.1 432.7±297.3 428.5±257.2 957.1±401.2 948.6±306.1 Cmax/（ng·mL-1）22.4±14.0 21.9±11.1 49.5±30.8 49.8±29.1 79.1±25.0 80.8±21.5

從東和薬品株式會社、日醫(yī)工株式會社和沢井製薬株式會社的硝苯地平緩釋片的處方輔料構成分析，3個廠家的硝苯地平緩釋片均屬于骨架型制劑。4 款硝苯地平緩釋片仿制制劑及原研制劑Adalat-CR 體外溶出曲線與原研制劑Adalat-CR 相似。與原研制劑類似，仿制制劑的餐后給藥的Cmax和AUC 較餐前給藥有升高趨勢，Cmax尤為顯著，同樣反映了食物能影響緩釋骨架類藥物的體內吸收。

3 結語

采用骨架緩釋制劑技術的硝苯地平緩釋片，說明書的用法用量需規(guī)定餐前服用以避免產品受食物的影響。骨架緩釋技術工藝宜選用Adalat CC或Adalat-CR為參比制劑，但兩者均未獲批進口，參比制劑的獲得相對較難；Adalat CC 或Adalat-CR 均為緩釋骨架包芯壓片工藝，因此研發(fā)時需增加包芯壓片設備，對關鍵的包芯壓片設備性能要求較高。

當選擇Adalat GITS（或Procardia XL）為參比制劑，且用法用量保持一致，為了降低餐前和餐后生物不等效的風險，不宜選用骨架緩釋制劑技術進行仿制，應該選用相同的激光打孔滲透泵技術。若選用與上述參比制劑釋藥機理不同的工藝路線，如Valeant Pharma‐ceuticals North America LLC 公司的Nifedipine XL，該產品可能運用了骨架加膜控腸溶包衣技術，F(xiàn)DA 申報資料中顯示其溶出曲線與滲透泵片完全不一致（見圖10，f2=24），故在進行體外處方篩選時，因沒有目標參數(shù)，需要進行人體預實驗來驗證是否等效，不可避免地增加了研發(fā)成本。