基于脂代謝異常探討從痰論治多囊卵巢綜合征作用機(jī)制

趙心瑜，秦璐璐，劉文瓊

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，山東 濟(jì)南 250014)

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)是婦科常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，其臨床特征主要表現(xiàn)為無排卵、不孕、肥胖、多毛等，通常與胰島素抵抗(IR)和糖脂代謝異常并存，常伴有心血管疾病和代謝性疾病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥[1]。目前PCOS的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)PCOS的發(fā)生發(fā)展多與肥胖、IR、高雄激素血癥(HA)、炎癥反應(yīng)、遺傳、環(huán)境等因素有關(guān)，其中約70%的患者存在脂代謝異常[2-3]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，“痰邪”與脂代謝異常關(guān)系密切，血清膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)升高是“痰邪”特有的檢驗指標(biāo)[4]。脂代謝異常與PCOS的IR、HA、肥胖等關(guān)系密切[5]。現(xiàn)通過闡述PCOS、脂代謝異常與痰邪三者之間的聯(lián)系，探討基于脂代謝異常從痰論治PCOS的作用機(jī)制以及化痰方藥對PCOS的作用機(jī)制，旨在為中醫(yī)從痰論治PCOS提供理論基礎(chǔ)，亦為PCOS臨床治療提供新思路。

1 西醫(yī)對PCOS“脂代謝異?！钡恼J(rèn)識

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者常伴有輕度高膽固醇血癥，青春期前給予大鼠高脂飲食可誘發(fā)大鼠出現(xiàn)PCOS，并伴有代謝和卵巢的改變[6]。PCOS存在不同的脂代謝異常模式，包括高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)降低，TG、TC、LDL-C升高[7-9]，以上血脂指標(biāo)異常與PCOS患者IR、HA、無排卵以及遠(yuǎn)期并發(fā)癥有密切聯(lián)系，現(xiàn)論述如下。

1.1 脂代謝異常導(dǎo)致PCOS IR的作用機(jī)制 據(jù)統(tǒng)計，約50%～70%的PCOS患者伴有IR，IR是糖代謝異?；?型糖尿病(T2DM)以及心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素[10]。多項研究顯示，PCOS患者HDL-C水平降低和TG水平升高與IR相關(guān)脂質(zhì)特征相同[11]，TG及其分解產(chǎn)生的游離脂肪酸(FFA)會引起甚至加重IR，F(xiàn)FA可破壞機(jī)體與胰島素分泌相關(guān)的鉀離子三磷酸腺苷通道，導(dǎo)致胰島素分泌功能喪失，從而引起IR甚至T2DM[12]。此外，脂肪細(xì)胞作為體內(nèi)重要的內(nèi)分泌細(xì)胞，可使機(jī)體處于慢性低度炎癥狀態(tài)，干擾胰島素受體底物酪氨酸磷酸化和代謝，導(dǎo)致胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常，從而導(dǎo)致IR[13-14]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素、瘦素和內(nèi)脂素在PCOS IR中發(fā)揮重要作用，PCOS患者脂聯(lián)素水平下降，伴有IR的患者下降尤為明顯。脂聯(lián)素作為一種胰島素增敏激素，可刺激PCOS大鼠胰腺β細(xì)胞增生分泌，進(jìn)而改善代謝水平[15]。瘦素也與大多數(shù)PCOS患者的胰島素抵抗有關(guān)，通過參與MAPK/ERK及P1-3K途徑，對胰島素產(chǎn)生抑制作用[16]。內(nèi)脂素水平與脂代謝有一定的相關(guān)性，內(nèi)脂素通過與不同胰島素受體結(jié)合激活靶細(xì)胞，使胰島素功能受損[17]。

1.2 脂代謝異常導(dǎo)致PCOS HA的作用機(jī)制 TC是體內(nèi)合成雄激素的前體物質(zhì)，TC水平升高可促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生較多的雄激素類物質(zhì)，進(jìn)而影響促黃體生成素與促卵泡生成素，使之比例失衡且無周期性規(guī)律，最終導(dǎo)致卵泡發(fā)育異常，出現(xiàn)多囊樣改變[18]。脂聯(lián)素可以抑制雄烯二酮的產(chǎn)生以及促黃體生成素受體和關(guān)鍵酶的基因表達(dá)，脂聯(lián)素或其受體的破壞在PCOS高雄激素血癥的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[19]。此外，雄激素水平過高可加劇IR，進(jìn)一步導(dǎo)致糖脂代謝紊亂，加重PCOS[20]。

1.3 脂代謝異常導(dǎo)致PCOS無排卵的作用機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn)，與有排卵的女性比較，無排卵的PCOS患者的TC、TG和LDL-C水平更高，HDL-C較低[21]，血清中高水平的TG、FFA和氧化的LDL會導(dǎo)致線粒體功能障礙，活性氧釋放增加，進(jìn)而導(dǎo)致卵巢損傷和卵泡閉鎖率增加[22]。此外，瘦素作為脂肪細(xì)胞合成和分泌的細(xì)胞因子，通過影響下丘腦-垂體-卵巢性腺軸，干擾卵泡成熟和排卵。

1.4 脂代謝異常導(dǎo)致PCOS遠(yuǎn)期并發(fā)癥的作用機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者常發(fā)生心血管疾病、代謝紊亂和子宮內(nèi)膜癌等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，心血管疾病為最常見的遠(yuǎn)期并發(fā)癥[23]。這與血脂異?？烧T發(fā)冠心病、高血壓、糖尿病等有關(guān)[24]，其機(jī)制除與脂代謝異?？梢l(fā)IR、肥胖、HA有關(guān)外，還可能與血脂異常導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，高水平的LDL和其異常代謝產(chǎn)物以及增大增多的脂肪細(xì)胞可促使血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌多種血管活性物質(zhì)和炎性因子，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，降低抗炎、抗氧化、抗血栓功能，最終誘發(fā)心血管疾病[25]。

2 中醫(yī)對痰濕型PCOS的認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)中并未記載“多囊卵巢綜合征”的病名，但根據(jù)其臨床特征可將其歸屬于“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“不孕”等范疇?！兜は畏āば囊诽岢觯骸疤捣e久聚多……結(jié)成窠囊,牢不可破”，是對多囊樣卵巢的形象描述；《婦科玉尺》論：“經(jīng)水過期色淡者，痰也?！刑嫡甲⊙Ｖ?，因而不來”；《丹溪心法》載：“若是肥盛婦人，稟受甚厚……經(jīng)水不調(diào)，不能成孕，以軀脂滿溢，痰濕閉塞子宮故也”；《竹林女科證治》曰：“形肥飲食過多，而過期經(jīng)行者，此濕痰壅滯，軀脂逼迫也”，以上明確論述月經(jīng)后期、閉經(jīng)、不孕與痰邪的密切關(guān)系。張海英等[26]基于文獻(xiàn)研究分析顯示，在1790例PCOS患者的中醫(yī)證型分布中，居于前3位的分別是腎虛血瘀證(26.59%)、腎虛痰阻證(21.96%)、痰瘀內(nèi)蘊證(17.32%)；證素分布中，居于前3位的分別是腎虛(78.6%)、血瘀(43.91%)、痰阻(39.27%)，由此得出，痰濕是PCOS的主要病理因素。

2.1 腎虛為本 《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》曰：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也”，《靈素節(jié)注類編·陰陽臟腑總論》載：“腎主蟄藏，凡一身之精，由脾輸化攝聚，歸藏于腎，故為生氣之本。”腎主生殖，為先天之本，內(nèi)藏先天之精，化生元陰、元陽。若腎陰虧虛，精血乏源，沖任胞宮失于濡養(yǎng)，血海不能按時滿盈，而致月事遲閉；若腎陽虛衰，氣化不利，胞宮、胞脈以及氣血失于溫運，而致卵子排出障礙。

2.2 痰濕為標(biāo) PCOS患者脾胃損傷，運化失司，水谷不化，反聚濕生痰；或腎氣虧虛，蒸騰氣化失司，水液代謝失常，久則生痰生濕；或肝失疏泄，氣機(jī)不暢，乘伐脾腎，以致脾失健運、腎失溫化，水濕內(nèi)停，日久成痰。痰濕之邪重濁黏滯，其性趨下，故常聚于胞宮，日久致月經(jīng)后期、閉經(jīng)、不孕；痰濕溢于肌膚，則見肥胖。痰濕阻滯氣機(jī)，影響氣血運行而致瘀血內(nèi)生，痰瘀互結(jié)，阻塞胞宮，日久結(jié)為癥瘕，影響排卵，使PCOS患者卵巢呈多囊樣改變。故痰濕既作為病理產(chǎn)物，又作為致病因素，與PCOS發(fā)病密切相關(guān)，導(dǎo)致PCOS臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣、病情纏綿難愈。目前針對痰邪導(dǎo)致PCOS的研究主要有脾虛痰濕與胰島素的相似性、痰邪與脂代謝異常、痰邪與卵巢多囊樣改變等方面，以上研究均證實了從痰論治PCOS的現(xiàn)代科學(xué)性，并提示臨床治療PCOS應(yīng)標(biāo)本兼治，切勿顧此失彼[27]。

基于古代文獻(xiàn)、現(xiàn)代臨床研究以及PCOS的發(fā)病特點，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，PCOS多為本虛標(biāo)實之證，其中以腎虛為本，痰濕為標(biāo)，以腎-天癸-沖任-胞宮軸功能紊亂為致病特點。

3 痰邪致病、脂代謝異常與PCOS的相關(guān)性

中醫(yī)古籍中雖無“血脂”的記載，但其作用特點與中醫(yī)學(xué)“膏”“脂”的論述十分相似?！鹅`樞·五癃津液別》曰：“五谷之津液，和合而為膏者，內(nèi)滲于骨空，補益腦髓，而下流于陰股”，“脂”是由“津液”化合而成，故屬于“津液”的范疇，若津液輸布不利，則生痰濕，脂質(zhì)代謝易發(fā)生障礙，臨床主要表現(xiàn)為TG、TC、LDL-C、HDL-C等異常，故脂代謝異常屬于“痰濕”范疇[28]。亦有研究證實，脂代謝異常是中醫(yī)學(xué)“痰濕”的物質(zhì)基礎(chǔ)和生化指標(biāo)[29]，可通過機(jī)體代謝、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、炎癥刺激等作用促使PCOS IR、HA、無排卵以及心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[30]，故痰邪、脂代謝異常與PCOS密切相關(guān)?；谥x異常探討從痰論治PCOS作用機(jī)制主要表現(xiàn)為痰邪與脂代謝異常密切相關(guān)，臨床上多種致病因素作用于機(jī)體，導(dǎo)致津液輸布障礙，產(chǎn)生痰濕，痰濕進(jìn)一步影響水液代謝，導(dǎo)致脂代謝異常，從而致機(jī)體代謝及內(nèi)分泌的紊亂，引起IR、HA、卵巢多囊樣改變以及心血管疾病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥。中醫(yī)學(xué)中痰濕具有“重著、黏滯、易兼他邪”的致病特點，故痰邪、脂代謝異常所致的PCOS具有癥狀多樣、病程纏綿的特點。痰邪與脂代謝異常既是病理產(chǎn)物又是致病因素，痰邪作為病理產(chǎn)物多因臟腑功能失調(diào)、津液輸布障礙所致，作為致病因素又可使臟腑功能紊亂、機(jī)體代謝失調(diào)[31]；同樣脂代謝異常作為一種病理產(chǎn)物可由PCOS IR引起，據(jù)報道IR是脂代謝異常、糖代謝紊亂或T2DM以及心血管疾病發(fā)生發(fā)展最根本的原因[30]，而作為致病因素，脂代謝異?？赏ㄟ^影響機(jī)體的代謝、內(nèi)分泌、生殖及免疫等過程促使PCOS IR、HA、無排卵以及遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生[13]。

痰邪與脂代謝異常導(dǎo)致PCOS的作用機(jī)制密切相關(guān)，因此可通過痰邪與脂代謝異常的發(fā)生發(fā)展過程為PCOS的防治提供治療思路。痰邪多由津液輸布障礙所致，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)學(xué)“痰邪”的實質(zhì)可能與免疫及細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能異常、血液流變學(xué)改變、能量及微量物質(zhì)代謝異常、致病性病原微生物等因素相關(guān)[31]。此為PCOS的防治提供了研究方向，同時可通過阻斷脂代謝環(huán)節(jié)防治PCOS。

4 PCOS脂代謝異常的中醫(yī)藥治療

朱震亨在《丹溪治法心要》中曾明確提出：“肥者不孕，因軀脂閉塞子宮而致，經(jīng)事不行，用導(dǎo)痰之類。”痰邪作為PCOS的主要病理因素，在PCOS的防治中起關(guān)鍵作用。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，PCOS多為本虛標(biāo)實之證，故治療上多采用補腎健脾、化痰祛瘀之法，兼以疏肝理氣，目前中醫(yī)治療痰濕型PCOS的常用方劑包括蒼附導(dǎo)痰湯、補腎化痰方、啟宮丸、天癸方、王氏益經(jīng)方、復(fù)方星夏湯等，其作用機(jī)制主要體現(xiàn)在調(diào)控相關(guān)基因及信號通路，糾正代謝紊亂及IR，改善卵巢形態(tài)，糾正內(nèi)分泌激素失調(diào)，改善子宮內(nèi)膜容受性以助孕[32-33]。蒼附導(dǎo)痰湯可明顯降低痰濕型PCOS患者TG、TC、LDL-C及ApoB/ApoA1水平、升高脂聯(lián)素水平及降低瘦素水平、改善IR、改善子宮內(nèi)膜受孕條件以及雌激素受體的表達(dá)，通過改善脂代謝異常以達(dá)到治療PCOS痰濕證的效果[34-35]。復(fù)方星夏湯可降低痰濕型PCOS模型小鼠血清腫瘤壞死因子α、白介素6水平以改善IR、調(diào)節(jié)生殖軸及生殖激素，進(jìn)而促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟及排卵[36]。亦有單味中藥如茯苓、蒼術(shù)、陳皮、半夏、香附、川芎等[32]，《景岳全書》記載茯苓有“祛濕逐水燥脾”之功?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，茯苓的多種活性成分通過調(diào)節(jié)腸道菌群、增加胰島素敏感性、促進(jìn)脂肪細(xì)胞TG的積累以及抑制脂肪分解等改善糖脂代謝以及與之相關(guān)的脂代謝異常、代謝綜合征、PCOS等[37]。半夏-蒼術(shù)-香附是蒼附導(dǎo)痰湯核心藥物，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)該藥物組合治療痰濕型PCOS的主要機(jī)制是通過其活性成分，如槲皮素、山奈酚、β-谷甾醇等改善IR、降低炎癥細(xì)胞因子水平、調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸，從而改善PCOS的臨床癥狀[38]。

5 小 結(jié)

通過整理中醫(yī)“痰邪”與脂代謝異常在PCOS發(fā)病過程中的相關(guān)性，證實從痰論治PCOS潛在機(jī)制與調(diào)節(jié)脂代謝緊密相關(guān)。闡釋了化痰方藥通過調(diào)節(jié)脂代謝異常改善IR、HA、性腺軸發(fā)揮防治PCOS作用。PCOS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，因此不斷深入研究PCOS并提出針對性的有效治療方法任重而道遠(yuǎn)。