精神分裂癥患者血栓性疾病的影響因素研究進展

吳文博，劉鐵榜

（1.濟寧醫(yī)學院精神衛(wèi)生學院，山東 濟寧 272000；2.深圳市康寧醫(yī)院，廣東 深圳 518000）

0 引言

精神分裂癥（Schizophrenia）是一類具有認知、思維、情感、行為等多方面異常，并導致明顯的社會功能損害的重性精神疾病。其主要表現(xiàn)是幻覺、妄想等陽性癥狀以及動力減退、表達能力減弱、認知功能減退等陰性癥狀。2016年全球疾病負擔調查結果顯示精神分裂癥患病率為0.28%( 0.24%-0.31%)，是全球導致殘疾的十大原因之一[1-2]。黃悅勤教授[3]團隊2019年公布了中國首次全國成人精神障礙流行病學調查結果，全國成人精神分裂癥患病率為0.6%（0.1-1.0%）。雖然發(fā)病率不高，但精神分裂癥患者的預期壽命比普通人群短15-20年，且死亡率與普通人群的死亡率差距逐漸增加，其中原因包括不良生活方式、使用抗精神病藥物、軀體疾病等[1,4-6]。血栓栓塞性疾病是精神分裂癥患者所伴發(fā)的最為常見的一類軀體疾病[7-9]。近年來國內外對精神分裂癥患者群體中肺栓塞（Pulmonary embolism，PE）、深靜脈血栓（Deep vein thrombosis，DVT）的多發(fā)現(xiàn)象高度關注，提出多種機制，如制動、肥胖、血脂高、代謝紊亂、抗精神病藥物等，本文將闡述精神分裂癥疾病本身和抗精神病藥物對血栓形成影響的研究現(xiàn)況，主要是血脂、血糖等實驗室可測的客觀指標對血栓形成的影響，進一步探討實驗室指標作為精神分裂癥患者血栓預防新的切入點的可能性。

1 精神分裂癥與血栓栓塞性疾病

血栓栓塞性疾病主要因機體凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)功能異常，導致凝血—抗凝系統(tǒng)失衡所致，包括心肌梗死、腦卒中、深靜脈血栓、肺栓塞等。我國早在《醫(yī)林改錯·癲狂夢醒湯》一段中明確提出“癲狂一癥乃氣血凝滯”的理論, 治用活血化淤法。20世紀80年代劉鐵峰等人[10]的研究證實精神分裂癥中存在血瘀癥。WenYu Hsu 等人[11]對比60264名精神分裂癥患者和相等人數(shù)的非精神分裂癥患者，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥組患深靜脈血栓形成的校正風險比高2.02 倍，患肺栓塞的校正風險比高1.99 倍，這說明與一般人群相比，精神分裂癥患者患DVT和PE 的風險相對較高。2018年，中國的一項研究表明，與健康對照組相比，精神分裂癥患者10年內患心血管疾病的風險更高[12]。同年瑞典的一項研究發(fā)現(xiàn)心血管疾病是導致精神分裂癥患者死亡的主要原因，且死于心血管病的時間比普通人群要早10年[13]。精神分裂癥患者較高的血栓栓塞風險值得臨床關注并提前預防。

2 精神分裂癥與血栓形成高危因素

魏爾嘯[14]提出，靜脈血栓形成的三大機制為血管壁損傷、血液淤滯和凝血過程異常。主要引起靜脈血栓的因素包括高齡、久坐不動、妊娠、高脂血癥、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、長期住院、手術、藥物因素等，以及抗凝血酶缺陷癥、抗凝脂抗體綜合征等疾病。根據(jù)精神分裂癥的疾病特點，下面將從體重指數(shù)、血脂、血糖、泌乳素等四個角度分別闡述。

2.1 體重指數(shù)

多項研究表明，肥胖和超重與冠心病、外周動脈疾病、中風、靜脈血栓栓塞癥的風險增加有關，是導致動脈和靜脈血栓的一個獨立危險因素，超重和肥胖個體更易出現(xiàn)靜脈血栓形成[15-21]。Juan Carlos[22]進行了一項基因研究，結果顯示體重指數(shù)（Body mass index，BMI）與血栓栓塞性疾病存在顯著的遺傳相關性。無獨有偶，英國的一項孟德爾隨機研究也說明了在基因水平上，BMI 與8 種心血管疾病顯著正相關，其中就包括深靜脈血栓形成和肺栓塞[23]。Lucy J[24]的研究表明，BMI 與血小板壓積、血小板計數(shù)、未成熟血小板計數(shù)均呈正相關，而血小板是血管損傷后止血所必需的血細胞，參與血栓形成，能增加血栓形成的風險[25-26]。一項納入了382 例VTE 患者和350 例年齡、性別相匹配的無VTE 的對照組的病例對照研究結果顯示，肥胖人群患VTE 的風險增加了6.2 倍[15]。因此，無論從基因水平還是臨床數(shù)據(jù)來說，我們都能認為高BMI能增加機體患血栓性疾病的風險。

2.2 血脂

血脂代謝紊亂作為動脈粥樣硬化、動靜脈血栓的危險因素已在一些相關研究中得到證實[27]。一項全基因組關聯(lián)分析研究表明有10個基因位點與精神分裂癥和心血管疾病的危險因素有關，其中主要是甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白[28]。在臨床上，精神分裂癥患者因為長期運動少、肥胖、使用抗精神病藥等因素，血脂代謝紊亂較常見，患血栓性疾病的風險較普通人高。但是，有證據(jù)說明首發(fā)未用藥精神分裂癥患者同樣存在血脂代謝紊亂。Petrikis 等人[29]比較了首發(fā)精神分裂癥患者與對照健康人群的空腹血脂水平，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥組高密度脂蛋白較對照組低。波蘭學者Misiak[30]在測定135 例首發(fā)精神分裂癥患者和146 例健康對照者的血脂參數(shù)后發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，實驗組血清高密度脂蛋白水平顯著降低，甘油三酯水平明顯升高，首發(fā)精神分裂癥患者血脂異常的患病率顯著升高。次年，Misiak[31]進行了一項納入19個研究共 1803 名未用藥首發(fā)非情感性精神病患者的meta 分析，結果仍顯示實驗組甘油三酯水平高于對照組。中國學者 Zhai[32]的研究同樣得出首發(fā)精神分裂癥未用藥的患者較健康對照組有更低的高密度脂蛋白的結論。因此，我們可以認為精神分裂癥患者本身存在脂質障礙，且與藥物無關，隨著患者疾病進展、不良生活方式、使用抗精神病藥物等，其血脂代謝紊亂日益加劇，更增加了患者患血栓性疾病的風險。

2.3 血糖

早在19 世紀就有學者提出了精神分裂癥和糖尿病之間的聯(lián)系[33]。有研究估計在精神分裂癥患者群體中，2 型糖尿病的發(fā)病率是普通人的 2-3倍，而糖尿病能增加靜脈血栓的風險[34-36]。與血脂類似，除使用抗精神病藥物對患者血糖代謝產生的影響外，精神分裂癥疾病本身也存在血糖代謝異常。Ryan[37]與Spelman[38]兩位學者均發(fā)現(xiàn)與健康志愿者相比，首發(fā)未用藥的精神分裂癥患者在入院前就存在空腹葡萄糖耐量受損。Pillinger[39]對比了731 例使用精神病藥物不超過 2 周的精神分裂癥患者與614 例健康對照組，發(fā)現(xiàn)研究組空腹血糖、空腹胰島素和胰島素拮抗水平都顯著升高。同樣的，Petruzzelli[40]證明了急性期未用藥精神分裂癥青少年患者較健康對照組有更高的胰島素拮抗水平。以上研究均表明精神分裂癥患者發(fā)病時即存在血糖代謝紊亂。作為血栓前狀態(tài)，高血糖和胰島素抵抗能引起血小板數(shù)量和活性的改變、凝血因子和纖溶因子的定性定量改變，擾亂凝血和纖溶的生理平衡，增加機體形成血栓的風險[41]。

2.4 催乳素

催乳素（Prolactin，PRL）是一種由垂體前葉促乳素細胞分泌的多肽激素。多項研究表明，PRL水平升高與血小板聚集有關，通過血小板間接促進機體凝血[42,43]。Erem 等人[44]報道，與健康對照組相比，催乳素瘤患者的血小板數(shù)量、纖維蛋白原、纖溶酶原激活物抑制劑-1 水平顯著升高。同樣，Anaforoglu 等人[45]的研究證明了高催乳素血癥與ADP 刺激下的血小板活化呈正相關。有研究顯示PRL 水平較高的男性存在凝血標志物(logD-二聚體和log 纖維蛋白降解產物)的激活增強[46]?；谶@些發(fā)現(xiàn)，PRL 被認為是一種激素相關的凝血劑，血液中PRL 含量高的個體患靜脈血栓栓塞的風險增加。目前尚無證據(jù)說明精神分裂癥疾病本身對PRL 的影響，但抗精神病藥物能增加PRL 水平已被證明，服用抗精神病藥物的患者可能因PRL 增加而導致血栓的形成[47]。

3 抗精神病藥物與血栓栓塞性疾病

抗精神病藥物（Antipsychotics）能直接或間接增加體重，同時多數(shù)藥物具有鎮(zhèn)靜作用，患者運動減少，靜脈血流減緩，這些都是引起靜脈血栓栓塞的危險因素[48]。1959年就有德國學者首先提出精神病患者出現(xiàn)的 PE 與服用抗精神病藥物有關[49]。20 世紀90年代以后陸續(xù)出現(xiàn)服用氯丙嗪、氯氮平、利培酮、奧氮平、舒必利、帕利哌酮等藥物后出現(xiàn)靜脈血栓栓塞（Venous thromboembolism，VTE）的病例報道[48,50-62]。Chris 等[63]發(fā)現(xiàn)在過去24個月中服用抗精神病藥物的人比未服用抗精神病藥物的人靜脈血栓栓塞癥的風險高32%，近三個月開始服用抗精神病藥的患者的風險大約是2年內都在服用藥物患者的兩倍，且與典型抗精神病藥物相比，非典型藥物的風險更大。CorradoBarbui 等人[64]對17 項研究進行了綜述，發(fā)現(xiàn)使用抗精神病藥物可能增加50%發(fā)生靜脈血栓栓塞的風險，且第一代與第二代均是如此。一項系統(tǒng)綜述對涉及31095例和143472 例對照的7個病例對照研究進行分析，結果表明，服用抗精神病藥物可使靜脈血栓栓塞的風險增加139%，低效抗精神病藥物比高效價藥物風險更大[65]。國內對抗精神病藥物的研究也支持上述觀點。臺灣的一項調查早期循環(huán)死亡風險的研究表明，抗精神病藥物使用時間較短與死亡率較低相關[66]。楊春團隊[67]的一項研究認為氯氮平引起了血液血凝狀態(tài)的改變，從而延長了血液的活化部分凝血活酶時間（APTT）；研究者還在臨床中發(fā)現(xiàn), 在 APTT 明顯延長的 9 例患者中, 當將氯氮平逐漸換成其它抗精神病藥物或緩慢減量后, 復查發(fā)現(xiàn)其 APTT 明顯下降或者恢復到正常范圍。國內的一項meta 分析納入了14 項病例對照研究和8 項隊列研究 ，結果顯示抗精神病藥物的使用與VTE 和PE 的風險增加相關，且第一代和第二代藥物均會增加VTE 風險；在第一代抗精神病藥物中，低效價比高效價導致靜脈血栓栓塞的風險更高；與老年人相比，年輕患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風險高約3 倍[68]。然而，Kleije 等[69]在2010年的一項研究顯示，精神病患者發(fā)生VTE 的概率與當前抗精神病藥物的使用、藥物的劑量、用藥時間及藥物種類均無顯著相關性，但該研究僅涉及60 歲以上的老年人，平均年齡為76.5 歲，考慮可能同時有高齡、抽煙、長期久坐不動、肥胖、高血壓、高脂血癥等混雜因素影響，結果尚不足以說明抗精神病藥物對精神分裂癥患者的影響。綜上所述，使用抗精神病藥物能增加血栓形成的風險是明確的，但具體機制、不同藥物種類的影響大小、藥物劑量效應、服藥時間等仍有待進一步探索。

4 D-二聚體

D-二聚體（D-dimer）是由纖維蛋白原經凝血酶、活化的凝血因子XIII 作用下聚合、交聯(lián)，再經纖溶酶降解后形成的一種可溶性纖維蛋白降解產物，被作為反映體內血漿高凝狀態(tài)及繼發(fā)性纖溶亢進的分子標志物，是預測動脈血栓性疾病的可靠指標，也是靜脈血栓性疾病的關鍵指標。D-二聚體作為特異性的纖溶過程標記物，其在血漿中的水平升高說明存在繼發(fā)性纖溶過程，目前常被用作臨床上血栓性疾病的排除診斷，若D-二聚體指標為陰性，可排除血栓性疾病的診斷[11,70-72]。曾思華[7]對比研究了D-二聚體陽性率在不同血栓性疾病患者中的差異，發(fā)現(xiàn)血栓性疾病患者的血漿D-二聚體水平以及血漿D-二聚體陽性率明顯高于正常人，且急性肺栓塞的D-二聚體陽性率為87.5%，下肢靜脈血栓的D-二聚體陽性率為100.0%。雖然D-二聚體診斷血栓性疾病的特異度較低，出現(xiàn)假陽性的概率高，但住院患者的D-二聚體升高仍有助于識別患血栓性疾病風險的患者，這些患者可能從血栓預防中受益[70]。目前D-二聚體與血栓相關研究的研究對象多為患軀體疾病的人群，甚少涉及精神患者，因此未來可以考慮從D-二聚體入手，探索精神分裂癥血栓性疾病的危險因素及預防措施。

綜上所述，無論是精神分裂癥疾病本身的病理機制還是針對其所采取的治療都是引起血栓栓塞性疾病的危險因素，并且各因素之間相互影響，進一步增加了精神分裂癥患者發(fā)生血栓栓塞性疾病的概率。近年各大醫(yī)院對精神分裂癥患者血栓風險的增加關注度逐漸升高，但尚無有效便捷的預防措施，通常在患者出現(xiàn)癥狀后篩查凝血指標、D-二聚體、血管彩超等，有時會延誤診治，造成不可挽回的后果。D-二聚體測定目前尚未在住院患者中普及，門診隨診更難以及時跟蹤，未來我們可以考慮從患者的人口學特征和血脂、血糖等常見的實驗室指標入手，排除混雜因素探索不同的危險因素占比，有助于臨床進行精神分裂癥患者血栓的風險評分，以便早期預防、早期診斷、及時治療，提高精神分裂癥患者的生活質量，降低患者死亡風險。