亞臨床圓錐角膜的診斷和篩查研究進展

黃天澤 王宇晨 陳迪 姜洋 李瑩

作者單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院眼科，北京 100730

圓錐角膜好發(fā)于青春期，是以角膜中央或旁中央擴張、變薄、呈錐形向前突出為特征的進展性角膜疾病，可導(dǎo)致高度不規(guī)則散光，部分患者可能出現(xiàn)急性角膜水腫，是我國重要的致盲性眼病之一。此外，近年來角膜屈光手術(shù)得到了廣泛應(yīng)用，而圓錐角膜等角膜擴張性疾病是屈光手術(shù)的絕對禁忌癥，頓挫型圓錐角膜為相對禁忌癥[1-2]。開展圓錐角膜，尤其是早期或亞臨床圓錐角膜的篩查，可有效減少晚期疾病造成的視力損害以及降低醫(yī)源性角膜擴張的發(fā)病率。但是，相比于具有明顯的臨床表現(xiàn)和體征的圓錐角膜，亞臨床圓錐角膜的診斷更為困難，診斷標準尚存在許多爭議，在臨床工作中常常需要依靠個人經(jīng)驗進行診治[3]?，F(xiàn)筆者對近年來國內(nèi)外關(guān)于亞臨床圓錐角膜診斷和篩查的報道進行綜述，總結(jié)包括角膜前后表面地形圖、角膜生物力學(xué)、光學(xué)相干斷層掃描（OCT）等檢查的診斷參數(shù)以及人工智能（Artificial intelligence，AI）輔助診斷方法的相關(guān)進展。

1 亞臨床圓錐角膜的定義

圓錐角膜具有代表性的分級系統(tǒng)包括Amsler-Krumeich分級、CLEK分級和ABCD分級系統(tǒng)。Amsler-Krumeich分級和CLEK分級為經(jīng)典的圓錐角膜分級系統(tǒng)，主要依據(jù)眼睛矯正視力、角膜曲率、角膜瘢痕和中央角膜厚度評估圓錐角膜的進展程度[4-6]。ABCD分級則結(jié)合以角膜最薄點為中心3 mm區(qū)域內(nèi)角膜前后表面曲率半徑、角膜最薄點厚度和最佳矯正遠視力進行評估[7]。2019 年，中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會角膜病學(xué)組發(fā)表的專家共識以臨床表現(xiàn)和裸眼視力（UCVA）、最佳眼鏡矯正視力（Best spectacle corrected visual acuity，BSCVA）等為標準，將圓錐角膜分為潛伏期、初發(fā)期、完成期和瘢痕期[3]。亞臨床圓錐角膜或頓挫型圓錐角膜目前在臨床工作中尚無公認的定義，但可以認為此類圓錐角膜主要包含潛伏期和部分初發(fā)期的角膜。Henriquez等[8]研究指出，97.0%的文獻在納入亞臨床圓錐角膜的患者時采用了超過1條的診斷標準，其中72.7%的文獻以單側(cè)圓錐角膜的對側(cè)眼為標準之一，其他標準包括正常的角膜裂隙燈顯微鏡檢查、角膜中央下方與上方3 mm屈光力差值（I-S值）低于某一界值以及可疑的角膜地形圖圖像。2015 年圓錐角膜全球共識指出，亞臨床和早期圓錐角膜缺乏有效的定義和診斷方法[4]。因此，建立能夠?qū)颊吲R床表現(xiàn)和角膜前后表面地形圖、生物力學(xué)等進行綜合評估的診斷分級系統(tǒng)將對圓錐角膜的臨床篩查、診斷和治療產(chǎn)生重要的影響。

2 亞臨床圓錐角膜篩查的方法

2.1 角膜形態(tài)學(xué)

臨床中主要使用角膜前后表面地形圖(如Pentacam眼前節(jié)成像分析系統(tǒng))進行亞臨床圓錐角膜的診斷。目前公認的亞臨床圓錐角膜的形態(tài)學(xué)要點為角膜后表面的異常抬高以及角膜厚度的異常分布[3-4]。研究者通過計算角膜前后表面地形圖形態(tài)學(xué)參數(shù)如角膜中央曲率、I-S值、角膜規(guī)則散光（Astigmatism，AST）系數(shù)和子午線斜軸（Skewed radial axis，SRAX）系數(shù)以及4項參數(shù)計算所得的KISA%值可以輔助亞臨床圓錐角膜的診斷[9]。胡啟迪等[10]通過比較亞臨床圓錐角膜和單純高度散光患者的Pentacam角膜地形圖，發(fā)現(xiàn)亞臨床圓錐角膜的最薄點前后表面高度、曲率對稱性系數(shù)（Index of vertical asymmetry，IVA）、高度偏中心系數(shù)（Index of height decentration，IHD）、平均角膜厚度進展指數(shù)和Belin/Ambrosio角膜擴張增強分析D值（Belin/Ambrosio Enhanced Ectasia Display D value,BAD-D）均顯著高于單純高度散光患者，而角膜最薄點厚度則顯著較低。診斷亞臨床圓錐角膜受試者工作特征曲線下面積（Area under receiver operating characteristic curve，AUC）最高的指標為角膜最薄點后表面高度（界值11.72 μm）和BAD-D（界值2.06）。D值作為反映BAD分析結(jié)果的綜合指標，對角膜前后表面高度、角膜厚度、角膜最薄點和最薄點移位進行綜合計算，在界值的靈敏度可達90.0%。Huseynli等[11]開展的診斷試驗顯示，辨別亞臨床圓錐角膜和健康薄角膜，角膜最薄點前表面高度具有最高的AUC，而前表面高度（界值5.0 μm）、后表面高度（界值8.0 μm）和BAD-D（界值2.06）的敏感度均超過90.0%。Ozkan等[12]在亞臨床圓錐角膜和健康角膜中開展的診斷試驗結(jié)果顯示，角膜最薄點前表面高度（界值3.50 μm）和后表面高度（界值11.50 μm）具有最高的AUC，BAD-D（界值1.48）則稍低。此外，Koc等[13]發(fā)現(xiàn)角膜光密度分布參數(shù)可能是圓錐角膜的早期改變之一，其中以0～2 mm環(huán)形區(qū)域前部角膜光密度改變最為顯著。研究者在BAD-D小于1.6 的亞臨床圓錐角膜和正常角膜中開展的診斷試驗顯示，0～2 mm區(qū)域前部角膜光密度（界值19.7）診斷亞臨床圓錐角膜的靈敏度為75.0%，特異度90.0%。Shetty等[14]橫向比較了Pentacam、Galilei和Sirius這3類角膜地形圖對亞臨床圓錐角膜的診斷能力，其中Pentacam的BAD-D（界值1.6）和Galilei的角膜屈光力標準差（Standard deviation of corneal power，SDP）（界值1.065）具有最高的AUC，在界值的靈敏度分別為83.8%和89.2%，Galilei的角膜表面規(guī)則系數(shù)（Surface regularity index，SRI）和Sirius的后表面8 mm 單位面積均方根（Root mean square values per unit area，RMS/A）的靈敏度則稍低。

近年來，OCT技術(shù)由于能夠精確測量角膜上皮和基質(zhì)厚度分布，也被應(yīng)用于觀察圓錐角膜和其他角膜擴張性疾病的病理改變。Li等[15]分析了亞臨床圓錐角膜和正常眼的OCT圖像，并發(fā)現(xiàn)在角膜中心5.0 mm直徑范圍內(nèi)，亞臨床圓錐角膜總厚度和上皮厚度的模式標準差（Pattern standard deviation，PSD）參數(shù)均顯著高于正常眼，該參數(shù)反映了厚度分布的不規(guī)則性，在界值（角膜總厚度PSD為0.017，角膜上皮厚度PSD為0.041）診斷亞臨床圓錐角膜的敏感度均為90.0%以上。但Hwang等[16]則認為，使用任何獨立的OCT或角膜地形圖參數(shù)，均不足以有效篩查亞臨床圓錐角膜。該研究使用13項OCT和角膜地形圖參數(shù)設(shè)計了新的診斷模型，顯著提高了診斷亞臨床圓錐角膜的AUC、敏感度和特異度，而其中對模型影響最為顯著的參數(shù)是OCT測量的角膜總厚度和上皮厚度的變異度，以及角膜地形圖測量的前表面曲率和形態(tài)參數(shù)。

2.2 角膜生物力學(xué)以及與形態(tài)學(xué)參數(shù)的聯(lián)合診斷

角膜生物力學(xué)被認為是圓錐角膜病理生理過程的重要組成部分[4]，有許多研究者對于角膜生物力學(xué)測量儀器（如Corvis ST角膜生物力學(xué)分析儀）在圓錐角膜的早期診斷中的應(yīng)用進行了探索[17-20]。Corvis ST的測量結(jié)果包括角膜形變幅度比值（Deformation amplitude ratio，DA ratio)、第1次壓平角膜硬度參數(shù)（Stiffness parameter applanation 1，SPA1）等角膜生物力學(xué)參數(shù)以及Ambrosio最薄點厚度/厚度變化率（Ambrosio relational thickness to horizontal profile，ARTh）等角膜厚度相關(guān)參數(shù)。Vinciguerra等[17]運用其中部分參數(shù)建立線性回歸模型，設(shè)計了Corvis生物力學(xué)指數(shù)（Corvis biomechanical Index，CBI），在以中重度圓錐角膜為主的病例集中取得了較好的診斷結(jié)果。然而，Kataria等[21]和Ren等[22]開展的臨床研究顯示，以CBI為代表的角膜生物力學(xué)參數(shù)對圓錐角膜診斷具有較好的效果，但其測量值受眼壓和角膜厚度影響較大，對亞臨床圓錐角膜的診斷能力并不優(yōu)于傳統(tǒng)的角膜地形圖。因此，有研究者嘗試將角膜生物力學(xué)與角膜形態(tài)學(xué)參數(shù)結(jié)合，以提高對亞臨床圓錐角膜的篩查能力。

Ambrosio等[23]使用機器學(xué)習(xí)的方法，設(shè)計了綜合Pentacam角膜地形圖和Corvis ST參數(shù)的角膜地形圖和生物力學(xué)指數(shù)（Tomographic and biomechanical index，TBI）。該研究在意大利和巴西的患者中開展的診斷試驗顯示，TBI區(qū)分正常角膜和亞臨床圓錐角膜的AUC高于CBI和BAD-D，在界值0.29的敏感度可達90.4%，特異度為96%。Koc等[24]在土耳其患者中開展的診斷試驗進一步驗證了TBI對亞臨床圓錐角膜的診斷能力，雖然診斷界值相同，但敏感度和特異度均較低，分別為67%和86%。Kataria等[21]研究報道，東亞人群中TBI在界值0.16 診斷亞臨床圓錐角膜的敏感度為84%，特異度86%。Heidari等[25]在伊朗人群開展的研究得出，TBI在0.39的界值診斷亞臨床圓錐角膜的敏感度和特異度分別為70.8%和83.0%。此外，Zhang等[26]報道在中國人群中，TBI診斷亞臨床圓錐角膜的能力并不顯著優(yōu)于CBI和BAD-D，在界值0.255 敏感度僅為77.4%，而CBI（界值0.019）則為90.3%。以上這些爭議可能來源于受試者地域及相關(guān)因素的差異，也可來源于各研究在研究設(shè)計中對亞臨床圓錐角膜和對照組標準的差異。

2.3 AI輔助的圓錐角膜診斷

AI診斷圓錐角膜的優(yōu)勢，在于其可以對復(fù)雜信息進行更快的綜合分析，減輕臨床開展圓錐角膜篩查的工作壓力，并取得一致性更好的篩查結(jié)果。早期的AI系統(tǒng)，如Belin角膜擴張分析系統(tǒng)，是對角膜地形圖等儀器的參數(shù)分配權(quán)值進行綜合計算。Hidalgo等[27]和Lopes等[28]也分別開發(fā)了針對Pentacam參數(shù)的AI系統(tǒng)，診斷亞臨床圓錐角膜的敏感度分別為79.1%和85.2%。近年來，隨著AI的發(fā)展和深度學(xué)習(xí)技術(shù)的面世，研究者可以設(shè)計更復(fù)雜的系統(tǒng)，處理更龐雜的數(shù)據(jù)，提高圓錐角膜的篩查效力。AI系統(tǒng)使用的數(shù)據(jù)可以是來自多個儀器的參數(shù)，如綜合了角膜生物力學(xué)和形態(tài)學(xué)參數(shù)的TBI[23]。此外AI系統(tǒng)也可以處理和分析信息密度更高的數(shù)據(jù)類型，如Issarti等[29]使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法直接分析Pentacam掃描得到的角膜高度矩陣，診斷疑似圓錐角膜的敏感度可達97.8%。Kamiya等[30]直接分析前節(jié)OCT測量所得的前后表面高度、曲率和角膜厚度分布圖，診斷早期圓錐角膜敏感度為88.9%。Xie等[31]開發(fā)的Inception-ResNet-V2 篩查系統(tǒng)，使用Pentacam的角膜地形圖圖像，診斷疑似圓錐角膜和早期圓錐角膜的敏感度分別為76.5%和92.0%，在外部測試集中診斷準確率可達95.0 %，高于5位屈光手術(shù)專家的平均準確率92.8%。

3 小結(jié)與展望

早期圓錐角膜缺乏典型的臨床癥狀，目前以視力和體征為主的診斷標準并不能起到很好的篩查作用。早期圓錐角膜的篩查，尤其是亞臨床期圓錐角膜的篩查，可以讓圓錐角膜患者得到更早的干預(yù)和治療。此外，開展亞臨床圓錐角膜篩查可以減少患者接受屈光手術(shù)而發(fā)生醫(yī)源性角膜擴張的概率[3]。并且，對亞臨床圓錐角膜的篩查，可以促進對圓錐角膜發(fā)展過程的研究，提高對圓錐角膜病理生理機制的認識。因此，建立亞臨床圓錐角膜的綜合性臨床診斷系統(tǒng)具有重要的意義。

目前在臨床上主要使用角膜地形圖進行圓錐角膜的篩查，角膜生物力學(xué)測量儀器也開始得到廣泛應(yīng)用。此外，亦有研究報道角膜共聚焦顯微鏡也可用于輔助進行圓錐角膜的診斷[32]。然而，這些方法中的任何獨立測量值都難以對亞臨床圓錐角膜進行準確的診斷，因此，研究者們[17,23]使用線性回歸、機器學(xué)習(xí)等方法，綜合同一儀器的多個測量值或多個儀器的測量值，對被測角膜的形態(tài)、生物力學(xué)特性進行綜合評估，提出了BAD-D、CBI、TBI等圓錐角膜診斷參數(shù)。這些參數(shù)對于出現(xiàn)臨床癥狀的圓錐角膜具有非常好的診斷特異度和敏感度，但對于亞臨床圓錐角膜的診斷能力尚有爭議。在不同的研究中，即使應(yīng)用同一參數(shù)進行診斷試驗，所得出的診斷界值不同，敏感度和特異度也存在差異。這些不一致性既來源于實驗人群地域的差異，也來源于不同研究對亞臨床圓錐角膜及對照樣本納入標準的差異。未來的研究需要明確亞臨床圓錐角膜的標準，確定各參數(shù)的診斷界值，在涉及到主觀判斷標準（如可疑角膜地形圖）時，需要多位專業(yè)研究者共同參與決策。同時，研究選擇的對照樣本，如健康角膜、厚度低于500 μm的薄角膜[12]或單純高度散光患者的角膜[19]等，均需要有長期隨訪的數(shù)據(jù)，以明確對照樣本中不存在角膜的情況。

綜上所述，以角膜前后表面地形圖和角膜生物力學(xué)儀器為主的輔助檢查手段的廣泛應(yīng)用以及AI算法的發(fā)展，提高了對亞臨床圓錐角膜的診斷能力。相比于單獨某一角膜形態(tài)學(xué)或生物力學(xué)參數(shù)，以BAD-D、CBI、TBI為代表的綜合診斷參數(shù)具有更好的診斷敏感度和特異度。多中心、大樣本的臨床研究將有利于評估這些診斷方法在臨床中的表現(xiàn)，減少圓錐角膜造成的視力損害，降低醫(yī)源性角膜擴張的發(fā)病率以及明確亞臨床圓錐角膜的綜合定義和診斷標準。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明黃天澤、王宇晨：收集文獻、撰寫論文，根據(jù)編輯部的修改意進行修改。陳迪、姜洋：參與選題、文獻的分析解釋。李瑩：參與選題，修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論，根據(jù)編輯部的修改意見進行核修