原發(fā)中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤的治療進展*

田曉旭 趙冉 周可樹

原發(fā)中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一種少見的結外淋巴瘤類型，約占原發(fā)腦腫瘤的4%，占結外非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）的4%～6%。目前，推薦立體定向活檢取得組織標本明確病理診斷。PCNSL 起病時病灶局限于腦-脊髓軸，包括腦實質、脊髓、眼、顱神經及腦膜[1]。其中95% 的PCNSL 主要為彌漫性大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL），病理類型多數(shù)為活化B 細胞樣（activated B-cell-like，ABC）DLBCL，少數(shù)為生發(fā)中心B 細胞（germinal center B-cell-like，GCB）表型，較罕見的病理類型為Burkitt 淋巴瘤及T 細胞淋巴瘤[2]。

1 分子發(fā)病機制

PCNSL 的發(fā)病機制尚未明確，主要是遺傳和表觀遺傳變化。其中B 細胞受體（B-cell receptor，BCR）和Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR） 通路、Janus激酶/信號轉導子和轉錄激活子（Janus kinase/signal transducers and activators of transcription，JAK/ STAT）和免疫逃逸是PCNSL 的關鍵機制。MYD88 和CD79B 基因突變激活BCR 和TLR 信號通路。67%～72%的患者出現(xiàn)MYD88 的L265P 突變，61% 的患者出現(xiàn)CD79b 突變[3]。BCR 通路的激活促進磷酸肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/AKT/雷帕霉素哺乳動物靶標（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路的激活[4]，BCR 和TLR 通路的激活也可導致核因子增強NF-κB 的活性。此外，NF-κB 通路中的其他基因也在PCNSL 的異常體細胞超突變靶點和候選驅動因子（如PIM1、BTG2、CD44、XBP1 和NFKBIE）中高度富集[5]。JAK/STAT 通路的異常激活也參與腫瘤的發(fā)生，在53.1%的PCNSL 腫瘤樣本中檢測到STAT3 磷酸化，IL-10 表達與STAT3 磷酸化有關[6]，與預后不良相關。免疫逃逸可能在PCNSL 發(fā)病中起重要作用。研究表明，9p24.1 拷貝數(shù)改變頻繁發(fā)生，PCNSL 中相關的程序性細胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）、配體-1（ programmed cell death protein-ligand 1，PD-L1）和配體-2（programmed cell death protein-ligand 2，PD-L2）增加。證實PD-L1 和PD-L2 的染色體重排和相應受體的選擇性過表達與PCNSL 的發(fā)生有關[7]。

2 治療現(xiàn)狀

2.1 外科手術治療

手術在PCNSL 中的作用不僅限于獲取標本完成病理學診斷。一項大型隨機Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，切除PCNSL 病灶可以改善無進展生存期（progression-free survival，PFS）[8]。該研究發(fā)現(xiàn)手術治療可以改善中位總生存期（median overall survival，mOS）。

2.2 放療

PCNSL 對放療有較高的緩解率（overall response rate，ORR），但單獨放療不能有效控制疾病。有研究使用全腦放療（whole brain radiation therapy，WBRT）（36 ～40 Gy）治 療PCNSL，ORR 為90%，mOS 為11.6 個月，60%患者疾病進展，出現(xiàn)神經毒性等并發(fā)癥。現(xiàn)推薦放療作為甲氨蝶呤耐藥的一線搶救療法[9]。

2.3 化療

由于血腦屏障的存在，限制了化學治療劑、抗體和細胞療法的遞送以及癌細胞的暴露。誘導化療方案以大劑量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）為基礎，單藥HD-MTX 治療的ORR 為52%～88%，推薦劑量為1.5～8.0 g/m2，增加劑量的甲氨蝶呤對良好的體能狀態(tài)和初診時低風險預后分層的患者有利。HD-MTX 聯(lián)合其他化療藥物治療的緩解率為70%～94%。HD-MTX 聯(lián)合大劑量阿糖胞苷可顯著提高患者的CR 率和無疾病生存期[9]；在HD-MTX 基礎上聯(lián)合利妥昔單抗能提高患者的PFS 和總生存期（overall survival，OS）[10]；在HD-MTX 基礎上聯(lián)合利妥昔單抗、替莫唑胺，患者的完全緩解（complete response，CR）率達66%、2 年PFS 率達57%[11]。一項Ⅱ期研究的初步結果顯示，在HD-MTX 的基礎上聯(lián)合利妥昔單抗、阿糖胞苷、賽替派較HD-MTX 聯(lián)合大劑量阿糖胞苷相比，能進一步提高患者的ORR、PFS 和OS[12]。PCSNL 患者聯(lián)合化療的薈萃分析[13]顯示，包含HD-MTX的聯(lián)合化療的CR 率為41%，三藥和四藥聯(lián)合方案的CR 率均高于HD-MTX 單藥。

2.4 造血干細胞移植

大劑量化療聯(lián)合自體干細胞移植常常作為復發(fā)難治性患者的主要挽救性治療。GALGB51101 研究非清髓性的足葉乙甙聯(lián)合阿糖胞苷方案與清髓性的卡莫司汀/賽替派方案對比，清髓組延長了患者的PFS。Schorb 等[14]的一項回顧性多中心研究表明，在接受HDC-ASCT 的老年PCNSL 患者中（年齡≥65 歲），CR率達到69.2%，部分緩解（partial response，PR）率達到17.3%，中位PFS（median PFS，mPFS）和mOS 分別為51.1 個月和122.3 個月。IELSG32[15]和PRECIS[16]隨機試驗比較了自體干細胞移植和放療作為鞏固治療的療效，結果顯示兩種鞏固治療方案的客觀緩解率相似。然而，許多患者復發(fā)時不符合自體干細胞移植的條件，這部分患者的預后仍然很差。

3 免疫或靶向藥物治療

3.1 免疫調節(jié)藥物

來那度胺是第二代免疫調節(jié)酰亞胺藥物（immunomodulatory drug，IMiD），通過抑制骨髓基質細胞支持、抗血管生成和抗破骨細胞生成作用以及免疫調節(jié)活性直接和間接誘導腫瘤細胞凋亡。此外，來那度胺還具有與PCNSL 相關的細胞自主性細胞毒作用，包括抑制IRF4 和MYC 的生存信號[17]。

來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗可作為復發(fā)和（或）難治性PCNSL 治療新選擇。Robenstein 等[18]的Ⅰ期研究中，單藥來那度胺的影像學反應為64%，mPFS 為6 個月。Ghesquieres 等[19]以50 例R/R PCNSL 患者為研究對象，采用來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗誘導緩解，后續(xù)來那度胺維持治療。誘導期結束后，ORR 為39%，其中CR 率為30%，mOS 為15.3 個月，mPFS 時間為8.1 個月。對于誘導治療有反應的患者給予來那度胺維持治療，ORR 為35.6%（CR 率為29%，PR 率為7%）；中位隨訪19.2 個月，mPFS 和mOS 分別為7.8個月和17.7 個月。老年PCNSL 患者來那度胺維持治療延長了生存期，mPFS 為84 個月。初診患者用來那度胺、利妥昔單抗聯(lián)合HD-MTX，ORR 為100%，來那度胺維持治療耐受性好，為來那度胺治療復發(fā)和（或）難治性PCNSL 提供了較好的應用前景。

泊馬度胺（POM）是一種新型的第3 代IMiD，在臨床前研究中顯示出良好的中樞神經系統(tǒng)穿透性和顯著的抗中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤活性。在小鼠中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤模型中，泊馬度胺可透過血腦屏障，其穿透率為40%，與未治療對照組相比，表現(xiàn)出良好單藥治療活性，顯著延長了生存期，并對腫瘤免疫微環(huán)境產生影響。通過對淋巴瘤細胞的直接細胞毒性作用和對時間的調節(jié)發(fā)揮其雙重抗淋巴瘤作用。Tun 等[20]的單藥泊馬度胺治療復發(fā)和（或）難治性PCNSL 或眼部淋巴瘤的Ⅰ期臨床試驗，25 例患者中，ORR 為48%，mPFS 為5.3 個月。

3.2 伊布替尼布魯頓酪氨酸激酶

伊布替尼布魯頓酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）的小分子抑制劑，是治療PCNSL 的候選藥物。Grommes 等[21]研究入組的13 例復發(fā)和（或）難治性PCNSL 患者中，應用伊布替尼治療后，77%的患者有臨床反應，5 例獲得CR。伊布替尼作為全球首創(chuàng)的BTK 抑制劑給B 細胞淋巴瘤的治療帶來療效上的突破性進展。梅奧診所將單藥伊布替尼與DATEDDi-R 方案在治療PCNSL 中對比，94%的患者單藥伊布替尼應用后腫瘤明顯縮小[22]。有研究應用伊布替尼單藥（560 mg/d）治療52 例復發(fā)/難治性PCNSL及原發(fā)性玻璃體視網膜淋巴瘤，2 個周期伊布替尼單藥治療的ORR、CR 率、PR 率分別為52%、19%和33%，mPFS、OS 分別為3.3 個月和14.4 個月[23]。Grommes 等[24]在伊布替尼單藥、劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗中納入13 例PCNSL 患者，CR 率為38%，mPFS、mOS 期分別為4.6 個月和15 個月。Wilson等[25]開展了伊布替尼單藥治療復發(fā)/難治性DLBCL 的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究，ABC-DLBCL 的ORR 為37%，mPFS、mOS 分別為2.0 個月和10.3 個月；而GCB-DLBCL 中，ORR 僅為5%，mPFS、mOS 分別為1.3 個月和3.4 個月。大部分患者可耐受，在腦脊液中伊布替尼能夠快速達到血藥濃度，起效更快且伊布替尼藥物濃度在腦脊液中保持較高水平。伊布替尼聯(lián)合來那度胺和（或）利妥昔單抗效果尚可，在入組的25 例復發(fā)/難治性B-NHL 患者（9 例DLBCL 患者）的Ⅰ期臨床試驗中，伊布替尼和來那度胺的聯(lián)合治療在B-NHL 中具有良好的耐受性。在R/R DLBCL 患者中觀察到初步有效性，ORR 為33%[26]。一項Ⅱ期臨床試驗中，55 例復發(fā)/難治性非生發(fā)中心來源的 DLBCL 患者入組接受伊布替尼、來那度胺和利妥昔單抗治療。結果顯示有很好的活性且具有可控的安全性特征。ORR 為55%，其中CR 率為30%，PR 率為25%。伊布替尼聯(lián)合HD-MTX 和利妥昔單抗的Ⅰ期研究中，ORR 率為80%，mPFS 為9.2 個月[24]。伊布替尼聯(lián)合替莫唑胺的Ⅱ期臨床研究[27]結果顯示，患者的總緩解率為55%，CR 率為13.6%。日本新型BTK 抑制劑tirabrutinib 的一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中[27]，共納入44例復發(fā)或難治性PCNSL 患者，ORR 為63.6%，mPFS為2.9 個月，總體反應率與CARD11、MYD88 和CD79B 的突變無關。阿卡替尼在復發(fā)難治PCNSL中的Ⅱ期試驗（CT0458648）正在進行中。

澤布替尼是一種強效、具有特異性且不可逆的二代BTK 激酶抑制劑。目前，尚缺乏澤布替尼在PCNSL中的有效性數(shù)據(jù)。

3.3 免疫檢查點

納武單抗（nivolumab）是一類通過抑制PD-1 與PD-L1 結合，阻遏T 淋巴細胞激活的小分子抗體。Nayak 等[28]的研究明確了納武單抗在4 例復發(fā)和（或）難治性PCNSL 患者中的有效性，所有患者均表現(xiàn)出臨床及影像學反應，3 例患者PFS 為13～17 個月。Furuse 等[29]報道1 例經過HD-MTX 誘導治療，序貫干細胞移植后復發(fā)的PCNSL 患者，應用納武單抗后完全緩解時間長達12 個月。目前，關于PD-1 治療PCNSL 更多的臨床試驗正在開展。

3.4 PI3K/mTOR 途徑

Buparlisib 為泛PI3K 抑制劑，通過阻斷PI3K/AKT/mTOR 信號通路使腫瘤細胞生長停滯和凋亡[30]。Grommes 等[21]使用buparlisib 作為單一藥物治療復發(fā)/難治性原發(fā)性和繼發(fā)性CNS 的臨床試驗顯示，應答率為25%。其血腦屏障穿透力低可能是緩解率低的原因之一。

Temsirolimus 是第一代mTOR 抑制劑。在復發(fā)/難治性PCNSL 中，Ⅱ期研究（NCT00942747）顯示37例患者獲得滿意的ORR 為54%，CR 占13.5%（5/37），未經證實的完全緩解（unconfirmed complete remission，CRu）占8%，PR 占32.4%（12/37）。由于維持反應的時間很短，治療后的mPFS 僅為2.1 個月。BTK 抑制劑與PI3K 抑制劑或mTOR 抑制劑組合具有協(xié)同抗淋巴瘤作用，尤其是在CD79B 突變細胞中。

PQR309 是一種雙重抑制劑，具有良好的血腦屏障穿透性，能夠同時抑制PAN-PI3K 和mTOR[31]。體外研究表明，PQR309 作為單一藥物或聯(lián)合治療具有抗淋巴瘤活性[32]。PQR309在PCNSL 的單臂、多中心、Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT02669511）正在進行。

3.5 CAR-T 療法

嵌合抗原受體T 細胞療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）有望用于中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤[33]。一項單臂、多中心、Ⅰ～Ⅱ期臨床研究中，隨訪時間24 個月，32 例可評估的患者中有11 例持續(xù)緩解。其余的病例報道中，CAR-T 治療也取得了良好的效果 。

4 結語與展望

綜上所述，過去5 年PCNSL 的治療發(fā)展較快，生存率有所提高，基于HD-MTX 的化療仍是一線治療方案。以自體干細胞移植為主的鞏固治療使患者獲益。來那度胺與利妥昔單抗的聯(lián)合治療有望在復發(fā)/難治性PCNSL 患者中廣泛應用。以伊布替尼為代表的BTK 抑制劑等靶向治療為復發(fā)/難治性PCNSL 提供新的策略。針對PI3K/AKT/mTOR 信號通路的抑制劑，無論是作為單一藥物，還是與標準化療方案或其他抑制劑聯(lián)合使用，均有希望發(fā)揮作用。隨著免疫治療的發(fā)展，嵌合抗體受體T 細胞能否使PCNSL 患者更多獲益，值得關注。