靶向B細(xì)胞成熟抗原在多發(fā)性骨髓瘤中的治療進(jìn)展*

劉佳慧 邱錄貴 安剛

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是克隆性漿細(xì)胞異常增殖性疾病，隨著蛋白酶體抑制劑（protease inhibitors，PIs）、免疫調(diào)節(jié)劑（immunomodulatory drugs，IMiDs）、CD38 單抗和自體造血干細(xì)胞移植等在臨床上的應(yīng)用，MM 患者生存獲得較大的改善，但多數(shù)患者終會(huì)復(fù)發(fā)或變成難治性，MM 目前仍是一種無法治愈的疾病。B 細(xì)胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）在惡性漿細(xì)胞中高表達(dá)，在正常組織細(xì)胞（除漿細(xì)胞和部分成熟B 細(xì)胞）和CD34+干/祖細(xì)胞上不表達(dá)，這使得其成為MM 的靶向位點(diǎn)[1]。目前，許多靶向BCMA 的免疫治療包括嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）-T 細(xì)胞、雙特異性抗體（bispecific antibodies，BsAbs）和抗體藥物偶聯(lián)物（antibod-drug conjugate，ADC）已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，使得復(fù)發(fā)/難治性MM（relapsed/refractory MM，RRMM）患者的緩解率和生存得到進(jìn)一步提高。本文就近年來MM 靶向BCMA 免疫治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 靶向BCMA 的CAR-T 細(xì)胞治療

CAR-T 細(xì)胞治療是將患者或健康人群的T 細(xì)胞在體外通過基因工程技術(shù)進(jìn)行嵌合抗原受體修飾（包括胞內(nèi)激活區(qū)和共刺激區(qū)域、跨膜區(qū)、胞外的鉸鏈區(qū)和抗原結(jié)合區(qū)），進(jìn)而靶向特異癌細(xì)胞表面抗原，以介導(dǎo)殺傷腫瘤作用。靶向BCMA 的CAR-T 細(xì)胞治療的臨床研究也相繼在RRMM 患者中開展，見表1。

1.1 bb2121 和bb21217

bb2121（ide-cel）是由美國BMS 和Bluebird Bio公司共同開發(fā)的攜帶4-1BB 共刺激信號(hào)結(jié)構(gòu)域和鼠單鏈可變區(qū)片段（single-chain fragment variable,scFv）的靶向BCMA CAR-T 細(xì)胞。根據(jù)RRMM 患者的Ⅰ期劑量遞增及擴(kuò)展（CRB-401）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，62例患者中，總客觀緩解率（objective response rate，ORR）達(dá)75.8%，嚴(yán)格意義上的完全緩解（stringent complete response，sCR）率/完全緩解（complete response，CR）率為38.7%，療效隨著輸注劑量的增多而提高。總體安全性可控，細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）總發(fā)生率為75.8%，大部分為1～2 級(jí)，僅6.5% 為3 級(jí)CRS；神經(jīng)毒性發(fā)生率為44%，基本為1～2 級(jí)[2]。bb2121 在RRMM 中的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（KarMMa）共納入128 例患者，平均隨訪時(shí)間為13.3個(gè)月，總體ORR 達(dá)到73%（94/128），sCR/CR 達(dá)到33%（42/128），26%（33/128）患者獲得微小殘留?。╩inimal residual disease，MRD）10-5陰性，中位緩解持續(xù)時(shí)間（median duration of response，mDOR）為11.3 個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）為12.1 個(gè)月[3]。隨后，研究者在bb2121 離體培養(yǎng)過程中添加了PI3K 抑制劑bb007，以增加記憶樣T 細(xì)胞，降低高分化或衰老T 細(xì)胞的比例，并且改良形成了bb21217。CRB-402 是bb21217（150×106、300×106或 450×106）的Ⅰ期劑量遞增研究，在接受治療的69 例RRMM 患者中，總體ORR 達(dá)68%，sCR/CR 達(dá)29%，mDOR 為17 個(gè)月，且該研究證實(shí)了記憶樣T 細(xì)胞的增多與CAR-T 細(xì)胞擴(kuò)增的峰值及mDOR 成正相關(guān)[4]，目前該項(xiàng)目招募結(jié)束，正在進(jìn)一步隨訪中。

1.2 JNJ-4 528（cilta-cel；LCAR-B38M）

JNJ-4 528（cilta-cel；LCAR-B38M）是由南京傳奇公司開發(fā)的針對(duì)2 個(gè)不同BCMA 表位（VHH1 和VHH2）的第二代CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品，旨在提高靶向親和力。中國多中心Ⅰ期臨床試驗(yàn)（LEGEND-2）結(jié)果顯示，57 例RRMM 患者的總體ORR 達(dá)88%，CR 達(dá)74%（42/57），且92.9% 的CR 患者M(jìn)RD（8 色流式）檢測(cè)呈陰性。90%的患者發(fā)生CRS，其中7%的患者為3 級(jí)CRS[5]。在美國正在進(jìn)行的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究（CARTITUDE-1）結(jié)果也顯示，97 例RRMM 患者總體ORR 達(dá)97.7%，其中sCR 為 83%，61 例MRD 可評(píng)估的患者中，92% 達(dá)MRD（10-5）陰性。2 年P(guān)FS 率和總生存（overall survival，OS）率分別為60.5%和74.0%，sCR 患者的2 年無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）率為71%，單藥、低劑量的JNJ-4 528 即可引起早期、深度且持續(xù)的緩解[6]。目前，cilta-cel 正在不同的MM 患者隊(duì)列中做進(jìn)一步研究[CARTITUDE-2（NCT04133636）]，包括初治MM 患者和不同類型RRMM 患者，如治療線數(shù)≤3 線、既往接受過靶向BCMA 治療的RRMM 患者等。

1.3 ALLO-715

ALLO-715 是首個(gè)同種異體靶向BCMA 的CART 細(xì)胞，該CAR-T 細(xì)胞破壞了TCRα 恒定基因[降低移植物抗宿主病風(fēng)險(xiǎn)（graft versus host disease,GvHD）]和CD52 基因（允許抗CD52 單抗ALLO-647 進(jìn)行選擇性和長(zhǎng)期宿主淋巴清除術(shù)），此外還增加了利妥昔單抗識(shí)別區(qū)（必要時(shí)在體內(nèi)清除CAR-T 細(xì)胞，提高安全性）。Ⅰ期劑量遞增臨床試驗(yàn)（universal）初步結(jié)果顯示，ALLO-715 安全性可控，無GvHD 和神經(jīng)毒性事件的發(fā)生，CRS 均為1 ～2 級(jí)。31 例RRMM 患者總體ORR 為33.3%，相較于其他自體CAR-T 細(xì)胞，療效略差，異體CAR-T 細(xì)胞的治療還有待于進(jìn)一步技術(shù)的革新來提高總體療效[7]。

1.4 GC012F

GC012F 是全球首個(gè)基于FasT CAR 技術(shù)、同時(shí)靶向BCMA 和CD19 的CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品，可同時(shí)兼顧骨髓瘤細(xì)胞及其前體細(xì)胞。FasT CAR 技術(shù)可將CAR-T 細(xì)胞激活、轉(zhuǎn)導(dǎo)和擴(kuò)展3 個(gè)步驟轉(zhuǎn)變?yōu)閱蝹€(gè)“并發(fā)激活-轉(zhuǎn)導(dǎo)”步驟，制備時(shí)間從2～6 周縮短至22～36 h。上海長(zhǎng)征醫(yī)院報(bào)道了Ⅰ期劑量遞增臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果，16 例RRMM 患者總體ORR 為93.8%，在最高劑量水平組ORR 和CR 率均為100%，且在MRD 可評(píng)估的患者中，3 個(gè)月（n=11）和6 個(gè)月（n=10）時(shí)的MRD 均為陰性，所有患者均發(fā)生CRS，其中12.5%（2/16）的患者為3 級(jí)CRS；未觀察到任何級(jí)別的神經(jīng)毒性[8]。GC012F 較其他類型CAR-T 細(xì)胞的顯著優(yōu)勢(shì)是其高效的制備工藝極大縮短了患者的等待期，對(duì)于侵襲性較強(qiáng)的RRMM 患者有利。該臨床試驗(yàn)仍在招募中。

1.5 其他類型的BCMA CAR-T 細(xì)胞

其他類型的BCMA CAR-T 細(xì)胞目前也處于臨床試驗(yàn)中（表1）[9-16]，很多研究中心在嘗試技術(shù)上的革新來進(jìn)一步增加其通用性、有效性、持久性和安全性：PBCMA-101 通過應(yīng)用高比例的干細(xì)胞記憶T 細(xì)胞和非病毒載體平臺(tái)（piggyBacDNA 修飾系統(tǒng)）構(gòu)建CART 細(xì)胞，旨在提高效能的同時(shí)將毒性降低[10]；FHVHBCMA-T 包含完全人源純重鏈結(jié)合域（FHVH33），其僅有人重鏈的抗原識(shí)別域，無接頭或輕鏈結(jié)構(gòu)域，旨在降低免疫原性、提高其在體內(nèi)持久性[12]；FCARH、JCARH125、MCARH171、HRAIN BCMA-T 也通過增加安全靶點(diǎn)-截短的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGERt）來增加其在患者體內(nèi)應(yīng)用的安全性[13-16]?？傮w看，靶向BCMA CAR-T 細(xì)胞治療療效較好，ORR 達(dá)70%～100%，為RRMM 患者的治療帶來希望。

表1 BCMA CAR-T 細(xì)胞療法在研最新數(shù)據(jù)匯總

表1 BCMA CAR-T 細(xì)胞療法在研最新數(shù)據(jù)匯總 （續(xù)表1）

2 靶向BCMA 的雙特異性抗體（BsAbs）藥物治療

雙特異性抗體（BsAbs）可同時(shí)靶向腫瘤抗原和效應(yīng)細(xì)胞的標(biāo)記分子，將效應(yīng)細(xì)胞募集到腫瘤細(xì)胞上，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞。按照是否含有Fc 結(jié)構(gòu)域，BsAbs主要分為兩類：1）具有Fc 結(jié)構(gòu)域的BsAbs，其能表現(xiàn)出Fc 介導(dǎo)的效應(yīng)功能，包括抗體依賴性的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（complementdependent cytotoxicity，CDC）。此外，F(xiàn)c 結(jié)構(gòu)域還可增加BsAbs 的穩(wěn)定性和延長(zhǎng)其血清半衰期；2）缺少Fc 結(jié)構(gòu)域的BsAbs，由2 個(gè)scFv 和1 個(gè)肽接頭組成，如雙特異性T 細(xì)胞銜接器（BiTE），其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單小巧容易構(gòu)建且組織穿透力強(qiáng)，但該種BsAbs 血清半衰期短、功效低需要多次給藥[17]。靶向MM 特異性抗原的BsAbs 正在進(jìn)行臨床前研究和臨床開發(fā)，見表2[18-26]。

表2 MM 雙特異性抗體在研最新數(shù)據(jù)匯總

表2 MM 雙特異性抗體在研最新數(shù)據(jù)匯總 （續(xù)表2）

2.1 AMG420/AMG701

AMG420 為BCMA/CD3 BiTE BsAbs，其半衰期非常短，需要持續(xù)輸注才能保持功效。AMG420 的Ⅰ期臨床試驗(yàn)最新隨訪結(jié)果顯示，42 例RRMM 患者中，總體ORR 達(dá)31%，在最高耐受劑量400 μg/d 組，ORR 達(dá)70%（7/10），其中5 例獲得了MRD 陰性CR，有治療反應(yīng)的患者其中位OS 達(dá)32 個(gè)月?？傮wCRS發(fā)生率為38.1%，3 級(jí)以上的CRS 僅1 例（2.4%）[20]。盡管AMG420 具有良好的療效，但需每日持續(xù)靜脈輸注，AMG701 相較于AMG420 多了Fc 結(jié)構(gòu)域，延長(zhǎng)了其血清半衰期，因而可以每周給藥。AMG701 的Ⅰ期劑量遞增臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在3～12 mg 劑量時(shí)ORR 為36%（16/45），其中4 例患者持續(xù)MRD 陰性（20 個(gè)月）。最常見的不良事件（adverse event，AE）為CRS （61%）、貧血（43%）、腹瀉（31%）、中性粒細(xì)胞減少（23%）和血小板減少（20%），大多數(shù) CRS 事件為≤2 級(jí)[21]。該項(xiàng)目仍在進(jìn)行中，隨后將進(jìn)行Ⅱ期劑量擴(kuò)展隊(duì)列。

2.2 CC-93 269

CC-93 269 是一種人源化IgG1 基于“2+1”模式的T 細(xì)胞連接器，其與BCMA 二價(jià)結(jié)合（增強(qiáng)靶向結(jié)合MM 的效力），與CD3ε 一價(jià)結(jié)合。其Ⅰ期劑量遞增試驗(yàn)（NCT03486067）的中期結(jié)果顯示，30 例RRMM 患者總體ORR 為43%，13 例患者在第4 個(gè)周期前達(dá)到MRD 陰性（10-5），9 例接受最大劑量治療患者的ORR 為89%，且sCR/CR 率為43%。最常見的3 級(jí)以上AE 是中性粒細(xì)胞減少(43%)、貧血(37%)、感染(30%)等，77%的患者出現(xiàn)CRS（大多為2 級(jí)以下）[22]。該研究仍在繼續(xù)招募擴(kuò)大劑量治療組患者。

2.3 Teclistamab

Teclismatab（JNJ-64 007 957）是一種人源化 IgG4 DuoBody 雙特異性抗體，一項(xiàng)Teclismatab 在RRMM患者中進(jìn)行的單臂Ⅰ期研究（MajesTEC-1）探索了靜脈/皮下給藥及劑量遞增情況下其安全性、耐受性和初步療效。157 例患者接受治療，其中40 例患者接受了Ⅱ期推薦劑量（1 500 μg/kg，皮下，每周1 次），ORR為65%，非常好的部分緩解（very good partial remission，VGPR）以上為58%，中位隨訪7.1 個(gè)月，26 例應(yīng)答者中有22 例（85%）生存并繼續(xù)治療。28 例患者出現(xiàn)CRS（70%，均1～2 級(jí)），26 例（65%）出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥（16 例為3 級(jí)以上）[23]。Teclismatab 聯(lián)合其他藥物如DARA 等的臨床試驗(yàn)正在招募中。

其他靶向BCMA 的BsAbs 如PF-06863135、REGN5458、TNB-383B 等的療效，見表2[18-26]。單藥BsAbs 在RRMM 患者的ORR 可達(dá)30%～60%，在高劑量組可達(dá)80%～90%。另外，和CAR-T 細(xì)胞療法相比，BsAbs 能更迅速地應(yīng)用到患者中，3 級(jí)以上CRS 的發(fā)生率也比CAR-T 細(xì)胞療法顯著更低。目前，MM 在研的BsAbs 主要靶向BCMA，此外靶向GPRC5D[25]（一種高特異性表達(dá)于漿細(xì)胞、毛囊的靶點(diǎn)）、FcRL5[26]（表達(dá)于B 細(xì)胞、漿細(xì)胞以及MM 細(xì)胞）等的BsAbs 也初步表現(xiàn)出療效，這些靶點(diǎn)與BCMA不重合，給BCMA 靶點(diǎn)丟失或靶向BCMA 治療耐藥的RRMM 患者提供更多的選擇。

BsAbs 的局限性：1）需要持續(xù)給藥；2）不良反應(yīng)目前無法做到門診管理；3）關(guān)于MM BsAbs 的研究多數(shù)還處于早期臨床階段，和其他藥物如蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗CD38 單抗等聯(lián)合應(yīng)用的療效還有待揭示。總之，BsAbs 是較有應(yīng)用前景的藥物，但仍需更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

3 靶向BCMA 的ADC 藥物治療

抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）由具有生物活性的小分子藥物、靶向腫瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體（monoclonal antibody，mAb）和連接器組成，一旦mAb 結(jié)合到其特定的靶細(xì)胞，ADC 就被內(nèi)化，釋放出細(xì)胞毒性藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞損傷和死亡。目前，在研的MM 靶向BCMA ADC 的藥物，見表3[27-30]。

表3 BCMA 抗體藥物偶聯(lián)物藥物在研最新數(shù)據(jù)匯總

3.1 GSK2857916

GSK2857916（belantamab mafodotin）是首個(gè)被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于RRMM 患者的靶向BCMA ADC 藥物，其人源化IgG1 mAb 與微管抑制劑單甲基金黃色F（monomethyl auristatin F，MMAF）通過不可裂解的連接器偶聯(lián)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)（DREAMM-1）數(shù)據(jù)顯示，35 例RRMM 患者總體ORR 為60%，mPFS 為12 個(gè)月，mDOR 為14.3 個(gè)月。角膜事件很常見（69%），大多數(shù)為≤2 級(jí)（54%），分別導(dǎo)致 46%和49%的患者減少和中斷劑量，均不需要停止治療[27]。該藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)（DREAMM-2）共招募196 例患者，分為兩個(gè)劑量隊(duì)列：2.5 mg/kg 和3.4 mg/kg。兩隊(duì)的ORR 分布為31% 和34%，mPFS分別為2.8 個(gè)月和3.9 個(gè)月，mDOR 分別為11 個(gè)月和6.2 個(gè)月，總體1 年OS 率為53%。最常見的 3 級(jí)以上AE 是角膜病變(2.5：27%；3.4：21%)、血小板減少癥(2.5：20%；3.4：33%)、貧血(2.5：20%；3.4：25%)、肺炎（2.5：4% ；3.4：11%）和中性粒細(xì)胞減少癥（2.5：9%；3.4：15%），因?yàn)锳E 導(dǎo)致的停藥相對(duì)少見（2.5：8%；3.4：10%）[28]?；诖隧?xiàng)多中心DREAMM-2 試驗(yàn)的結(jié)果，GSK2857916 于2020 年8月初在美國被批準(zhǔn)用于治療RRMM。目前，正在對(duì)GSK2857916 做單藥或與其他藥物合用的其他研究。

3.2 MEDI2228

MEDI2228 是一種由完全人源化的抗BCMA 抗體通過蛋白酶可裂解接頭與吡咯并苯并二氮雜（pyrrolobenzodiazepine，PBD）二聚體連接的ADC 藥物。其與抗原結(jié)合后迅速內(nèi)化，然后PBD 在DNA 的凹槽中形成交聯(lián)，通過DNA 損傷的積累導(dǎo)致細(xì)胞死亡。MEDI2228 作為單藥治療RRMM 患者的Ⅰ期劑量遞增及擴(kuò)展試驗(yàn)（NCT03489525）的最新結(jié)果顯示，共82 例患者納入研究，在0.14 mg/kg 劑量組中（納入41 例）ORR 可達(dá)66%，治療相關(guān)AE 包括畏光（54%）、血小板減少（32%）、皮疹（29%）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（24%）、干眼癥（20%）和胸腔積液（20%），無角膜病不良事件報(bào)道[29]。目前，此藥物還處于早期臨床研究，初步結(jié)果提示該藥安全且有效，是很有前景的ADC 藥物。

針對(duì)其他抗原（如CD38、CD74、CD46 等）的ADC 藥物也正在開發(fā)并表現(xiàn)出抗腫瘤作用，RRMM患者無需治療等待即可使用ADC 藥物。此外，ADC藥物和CAR-T 細(xì)胞治療及雙特異性抗體藥物相比，其治療不需要依賴T 細(xì)胞的活性就可發(fā)揮抗腫瘤作用。但是ADC 藥物也有缺陷。首先，ADC 藥物也需要持續(xù)輸注；其次，此類藥物的主要挑戰(zhàn)在于可控毒性范圍內(nèi)達(dá)到療效，如GSK2857916 的藥物不良事件就是眼毒性，由細(xì)胞毒性藥物MMAF 脫靶作用引起（角膜不表達(dá)BCMA），但迄今為止，所有參與ADC 試驗(yàn)的患者角膜病變均是可逆的，且通過使用潤(rùn)滑性滴眼劑和及時(shí)調(diào)整劑量或中斷治療，多數(shù)患者可耐受。

4 結(jié)語與展望

綜上所述，目前已進(jìn)入將單克隆抗體新型治療整合到MM 治療的新時(shí)代，而BCMA 抗原無疑是其中最具有代表性的靶向抗原之一。靶向BCMA 的免疫治療（包括CAR-T 細(xì)胞、BsAbs 和ADC）在RRMM患者中的ORR 達(dá)70%～100%，上述研究數(shù)據(jù)均進(jìn)一步驗(yàn)證了BCMA 是治療MM 有前景的新靶點(diǎn)。CAR-T 細(xì)胞和BsAbs 為恢復(fù)抗MM 宿主免疫力提供了新方法，而ADC 藥物可用于免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損的RRMM 患者。此外，和其他藥物，如PIs、IMiDs 等的聯(lián)合應(yīng)用也將進(jìn)一步提高其抗MM 的免疫作用和臨床療效。因此，亟需開展更多的研究，以提高上述治療方法的安全性、有效性、持續(xù)性和便攜通用性。