蛋白酶體抑制劑在多發(fā)性骨髓瘤治療中的應用

徐燕 邱錄貴

近年來隨著對多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）發(fā)病機制的深入研究及多種新藥的研發(fā)，MM 患者的緩解程度及生存期均獲得明顯改善。蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitors，PIs）的應用為MM 的治療帶來突破。2003 年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準首款PIs 類藥物硼替佐米，隨后分別于2012 年和2015 年，卡非佐米和伊沙佐米也獲批用于MM 治療。以PIs 為基礎的聯(lián)合方案已經成為MM 臨床治療方案的重要組成，并廣泛應用于臨床。而新一代藥物由于分子結構改進和作用機制優(yōu)化，為患者提供了更優(yōu)的治療選擇和更高的獲益-風險比。本文將針對PIs 類藥物在MM 的研究數(shù)據(jù)和應用迭代進行綜述。

1 硼替佐米

硼替佐米（bortezomib，BTZ）以二肽硼酸為基礎結構，可逆地抑制26S 蛋白酶體活性，減少細胞內蛋白降解，引起內質網應激，破壞細胞周期、誘導凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。蛋白酶體復合物的核心顆粒20S的活性亞基中，β5 是PIs 的最主要靶點，具有糜蛋白酶樣活性水解疏水氨基酸殘基，是內切蛋白酶解的限速步驟，β2 和β1 分別水解堿性和酸性氨基酸。BTZ除了與β5 蘇氨酸（T1）非共價結合之外還能一定程度地抑制β1[1]。體內、外模型觀察到BTZ 對CatG、CatA、HtrA2/Omi 等多種蛋白酶均有顯著的抑制作用，從而抑制神經軸突生長，并且影響神經元存活，這類脫靶效應可能與其神經毒性（peripheral neuropathy，PN）相關[2]。BTZ 最初在復發(fā)難治性MM（relapsed or refractory multiple myeloma，RRMM）中進行了相關臨床研究。APEX 研究證實在至少接受過一種或一種以上治療的復發(fā)MM 患者中，BTZ 單藥相比大劑量地塞米松治療可提高總體緩解率（overall response rate，ORR）（P＜0.001），延長疾病進展時間（time to progression，TTP）（P＜0.001）和總生存期（overall survival，OS）（P=0.001）[3]。隨后，BTZ 與地塞米松的聯(lián)合方案（Vd）逐漸成為RRMM 的優(yōu)選方案，并成為新藥臨床研究中的標準對照方案之一[4-5]。2015 年首個用于MM 免疫治療的單克隆抗體藥物達雷妥尤單抗獲美國FDA 批準上市，研究者開始嘗試將PIs 與免疫療法相結合。CASTOR 研究為一項開放標簽的、隨機對照的、國際多中心研究，納入498 例RRMM 患者隨機分配接受Vd 或Vd 加達雷妥尤單抗（DVd）治療，Vd 最多8 個周期（21 天/周期），達雷妥尤單抗一直用到疾病進展、患者撤回知情同意或出現(xiàn)不可耐受的不良反應 。結果顯示DVd 組相比Vd 組顯著改善ORR（82.9%vs.63.2%，P＜0.001）和微小殘留?。╩inimal residual disease，MRD）陰性率（11.6%vs.2.4%，P＜0.001），延長中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）9.6 個月（P＜0.001），證明了PIs 聯(lián)合免疫治療在RRMM 領域的獲益和價值[4]。對于新診斷MM（newly diagnosed multiple myeloma，NDMM）患者，VISTA 研究證實在不適合大劑量化療和自體造血干細胞移植（autologous stem-cell transplantation，ASCT）的NDMM 患者中，BTZ 聯(lián)合美法侖和潑尼松（VMP）較MP 治療顯著延長TTP（24.0 個月vs.16.6 個月，P＜0.001），從而擴充了一線適應證[6]；但VMP 總體不良反應發(fā)生率相對較高，其中總體和≥3 級PN 發(fā)生率分別為44%和14%。BTZ 皮下給藥較靜脈注射可減少PN 發(fā)生率（PN 總體分別為38%和53%，PN≥3 級分別為6%和16%），為靜脈通路較差的患者提供了另一種用藥方式。同樣，隨著免疫調節(jié)藥物的廣泛應用，MM 治療格局進一步發(fā)生變化，BTZ 聯(lián)合來那度胺/沙利度胺、地塞米松（VRd/VTd）逐漸成為NDMM臨床治療的常見一線誘導方案。在不適合移植的NDMM 患者中，VRd 誘導-Rd 維持治療的ORR 可達82%，mPFS 達43 個月，中位總生存期（median overall survival，mOS）長達75 個月[7]。在適合移植的NDMM 患者中，VRd/VTd 誘導可實現(xiàn)深度緩解，60.0%～70.4% 的患者獲得至少非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）的療效，MRD 陰性率達34.9%～46.7%；聯(lián)合ASCT 及維持治療，mPFS超過50 個月[8-9]。真實世界回顧性研究對接受VRd誘導治療的1 000 例NDMM 患者進行了長期隨訪，發(fā)現(xiàn)誘導治療后的ORR 為97.1%，≥VGPR 為67.6%，mPFS 為65 個月，這組患者的mOS 已超過10 年。且獲得MRD 陰性的患者，R-ISS-Ⅲ期與R-ISS-Ⅰ期、R-ISS-Ⅱ期的無進展生存期（progression-free survival，PFS）相當[10]?；赑Is 誘導方案帶來的緩解和生存獲益，PIs 在臨床中的應用延續(xù)至維持治療。HOVON-65/GMMG-HD4 是一項評估PIs 作為誘導和維持治療療效與安全性的Ⅲ期臨床試驗，研究納入的NDMM 患者分別接受長春新堿、多柔比星和地塞米松（VAD）或BTZ、多柔比星和地塞米松（PAD）誘導治療后，繼以大劑量美法侖和ASCT，VAD 組移植后給予沙利度胺維持，PAD 組使用BTZ 1.3 mg/m2，每2 周1 次維持治療2 年。PAD/BTZ 維持組相比VAD/沙利度胺維持組顯著改善患者PFS（35 個月vs.28 個月，P=0.002）和OS（HR=0.77，P=0.049）；安全性方面，BTZ 維持組因不良反應而中止治療的患者比例明顯低于沙利度胺維持組（P＜0.001）[11]。長期隨訪中位時間96 個月顯示，PAD/BTZ 維持組比VAD/沙利度胺維持組的PFS 仍顯著延長（HR=0.76，P=0.001），總生存期（overall survival，OS）結果相似（HR=0.89，P=0.240）。以BTZ 為基礎的方案為MM 患者帶來明顯的生存獲益，但大多數(shù)患者仍終將復發(fā)進展。此外，PN 等不良反應及相關的治療中斷率對患者生存質量和治療依從性也造成較大的影響。

2 伊沙佐米

伊沙佐米（ixazomib，IXZ）作為首個口服PIs，與BTZ 同為硼酸鹽類結構，通過可逆地抑制蛋白酶體β5/β1 活性亞基，發(fā)揮抗骨髓瘤作用[1]。研究顯示IXZ在1 000 nM 以上的濃度才觀察到對β5/β1 的共抑制，對蛋白酶體的抑制作用較弱且不足以轉化為細胞毒性作用[12]。多數(shù)BTZ 耐藥PSMB5 突變細胞系對IXZ也耐藥。因此，IXZ 現(xiàn)有的大部分研究均已排除BTZ耐藥的患者。TOURMALINE-MM1 研究比較了IXZ聯(lián)合來那度胺、地塞米松（IRd）和安慰劑聯(lián)合Rd 對既往接受過1～3 線治療的RRMM 患者的療效，結果顯示IRd 顯著延長mPFS 近半年（P=0.01）[13]。最新歐洲血液學大會（EHA）會議公布的生存數(shù)據(jù)顯示，IRd 組和Rd 組的mOS 分別為53.6 個月和51.6 個月（HR=0.939，P=0.495）[14]。主要血液學不良反應包括中性粒細胞減少、血小板減少和貧血，非血液學不良反應以消化道反應和皮疹為主，包括腹瀉、便秘、惡心和嘔吐等[13]。TOURMALINE-MM1 的中國延續(xù)研究也顯示，IRd 相比Rd 顯著改善mPFS（6.7 個月vs,.4.0 個月，P=0.035）和mOS（25.8 個月vs,.15.8 個月，P=0.001）[15]。對于不適合ASCT 的NDMM 患者，TOURMALINEMM2 研究評估了IRd 組和Rd 組的療效，但該研究未達到主要終點，mPFS 分別為35.3 個月vs,.21.8 個月（P=0.073）。但高危細胞遺傳學患者亞組分析顯示IRd 較Rd 有生存獲益，mPFS 分別為23.8 個月和18.0 個月（P=0.019）[16]。

維持治療方面，TOURMALINE-MM3[17]和TOURMALINE-MM4[18]研究，分別針對移植和非移植患者治療進行了評估。TOURMALINE-MM3 研究納入656 例接受ASCT 的NDMM 患者隨機給予IXZ 4 mg 或安慰劑，第1、8、15天給藥，每28 天為1 個周期，共維持2 年。結果顯示，IXZ 較安慰劑延長mPFS 為5.2個月（26.5個月vs.21.3個月，P=0.002 3）[17]。TOURMALINE-MM4 研究納入706 例不適合ASCT的NDMM 患者，接受標準誘導方案治療后，隨機給予IXZ（方案同前）或安慰劑維持治療，直至2 年、或疾病進展、或不可耐受的不良反應。結果顯示，IXZ和安慰劑組的PFS 分別為17.4 個月和9.4 個月（P＜0.001）[17-18]。IXZ 作為口服PIs 的總體耐受性良好，為RRMM 患者提供了更為便利的治療手段。但該藥與BTZ 結構相近，在BTZ 耐藥患者中數(shù)據(jù)不足，在NDMM 研究中尚無陽性結果，有待更多研究證實。

3 卡非佐米

新一代PIs 卡非佐米（carfilzomib，CFZ）為獨特的四肽環(huán)氧酮結構，高選擇性地與蛋白酶體β5 亞基的關鍵蘇氨酸共價結合，不可逆地阻斷蛋白酶體功能，且不具有脫靶效應[1]。此外，CFZ 的N-嗎啉帽與β5 上的Ala22、Trp25 和His98 通過van der Waals 相互作用，產生與肽骨架之間的扭結，進一步增強結合的活性和穩(wěn)定性[19]。體外研究顯示，CFZ 在10 nM 左右的濃度即可有效抑制80% 以上的β5 亞基；較高濃度時（如300～3 000 nM）可共抑制β5/β2 亞基，這種作用相比β5/β1 共抑制具有更強的蛋白酶體抑制作用和細胞毒性，且基本不受β5 常見位點突變造成PIs 耐藥的影響[19]。上述特殊作用機制，為CFZ 克服BTZ 耐藥提供了重要基礎。PX-171-003-A1 研究證實即使是BTZ 耐藥患者，CFZ 單藥也能達到ORR 為23.7%，mOS 為15.6 個月[20]。

ENDEAVOR 研究首次頭對頭比較了CFZ 或BTZ 聯(lián)合地塞米松（Kdvs.Vd）治療既往接受過1～3線治療的RRMM 患者的療效。Kd 組CFZ 劑量為56 mg/m2，第1、2、8、9、15、16 天（第1 個周期第1、2 天為20 mg/m2），Vd 組BTZ 劑量為1.3 mg/m2，第1、4、8、11 天，每28 天為1 個周期，治療直至疾病進展。結果顯示，Kd 較Vd 顯著改善緩解深度[≥VGPR 54%vs.29%，P＜0.001；≥完全緩解（complete response，CR）13%vs.6%，P＜0.001]，并延長mPFS 達9.3 個月（P＜0.001）。兩組分別有48%和36%的患者出現(xiàn)嚴重AEs，最常見的≥3 級AEs 包括貧血、高血壓、血小板減少癥和肺炎。CFZ 組PN≥2 級的發(fā)生率僅為BTZ 的1/5（6%vs.32%），且PN 造成的治療中斷率和劑量降低率均顯著低于BTZ 組（0vs.2%；7%vs.62%）[5]。mOS 分別為47.8 個月和38.8 個月（HR=0.76，P=0.001 7）。亞組分析顯示無論患者是否為BTZ 經治，CFZ 均可顯著獲益[5]。ASPIRE 研究評估了CFZ聯(lián)合Rd（KRd）相比Rd 治療792 例既往接受過1～3線治療的RRMM 患者（其中14.9%為BTZ 耐藥患者）的療效。KRd 組CFZ 劑量為27 mg/m2，第1～12 個周期為第1、2、8、9、15、16 天給藥，第13～18 個周期為第1、2、15、16 天給藥；來那度胺25 mg，第1～21 天，地塞米松40 mg，第1、8、15、22 天給藥，每28 天為1 個周期。最終生存分析顯示KRd 與Rd治療相比，顯著改善mPFS（26.3 個月vs.17.6 個月，P＜0.001）和OS（48.3 個月vs.40.4 個月，P=0.004 5）；在既往接受過一線治療的患者中，KRd 較Rd 延長mOS 為11.4 個月，總體生存獲益比既往接受過≥二線治療的患者（6.5 個月）更為顯著。兩組患者≥3 級的AEs 發(fā)生率分別為83.7%和80.7%，提示AEs 包括心力衰竭（3.8%vs.1.8%）、缺血性心臟?。?.3%vs.2.1%）、高血壓（4.3%vs.1.8%）和急性腎功能衰竭（3.3%vs.3.1%）[21]。ARROW 研究顯示，Kd 方案中CFZ 70 mg/m2每周1 次較27 mg/m2每周2 次治療既往接受過二、三線治療的RRMM 患者，在改善患者用藥便利的基礎上，進一步改善mPFS（11.2 個月vs.7.6個月，P=0.002 9），且安全性總體相同[22]。

在聯(lián)合免疫治療方面，CANDOR 研究納入了既往經過一至三線治療RRMM 患者，隨機分為CFZ 聯(lián)合達雷妥尤單抗+地塞米松（KDd）和Kd 治療組，結果顯示KDd 組≥VGPR 達69%，12 個月MRD 陰性率18%；中位隨訪近28 個月，KDd 較Kd 明顯延長mPFS（28.6 個月vs.15.2 個月，HR=0.59，95%CI：0.45～0.78）。KDd 組患者中大部分為BTZ 經治，1/3 為來那度胺耐藥，提示KDd 為這部分RRMM 患者實現(xiàn)深度緩解提供了新型治療選擇[23]。雖然尚無頭對頭比較，但一項基于CANDOR 與CASTOR 的基線調整匹配分析研究得出，KDd 較VDd 顯著降低RRMM 患者疾病進展或死亡風險（HR=0.61，95%CI：0.45～0.82）[24]。在一 線治療過程中，F(xiàn)ORTE 研究對比了“KRd 誘導+ASCT+KRd 鞏固”“KRd 誘導+鞏固12 個療程”和“KCd（CFZ+環(huán)磷酰胺+地塞米松）誘導+ASCT+KCd 鞏固”3 種模式治療年齡≤65 歲的NDMM 患者，結果顯示3 組患者的VGPR 率分別為89%、87%和76%，MRD 陰性率分別為58%、54% 和42%；其中KRd 誘導+ASCT+KRd 鞏固的治療模式可有效改善緩解深度，即使是R-ISS Ⅱ/Ⅲ期患者也可獲得50%的MRD 陰性率，并減少早期復發(fā)風險[25]。ENDURANCE 研究中，KRd 較VRd 可實現(xiàn)更深的緩解（≥VGPR 74%vs.65%，P=0.001 5），但兩組的mPFS 無顯著性差異（34.6 個月vs,.34.4 個月，P=0.74）。值得注意的是，該研究排除了細胞遺傳學高危患者，包括t（14;16）或t（14;20）、del（17p）[26]。對于中標?；颊?，VRd 仍然是標準一線治療方案，CFZ 的臨床獲益亟需精準人群的進一步研究。CFZ 具有獨特的分子結構和作用機制；無論是BTZ 經治或耐藥患者，CFZ 均能為復發(fā)MM 患者帶來持續(xù)緩解和生存獲益，且首次復發(fā)時生存獲益更為顯著。

4 PIs 治療高危MM 人群的研究進展

MM 的發(fā)生發(fā)展是累及多基因、多階段、多步驟的演化過程，異質性較高，多種因素影響MM 患者的預后，包括宿主因素、腫瘤負荷、細胞遺傳學異常及環(huán)境因素等。2016 年國際骨髓瘤工作組（IMWG）根據(jù)FISH 檢測，將t（4;14）、t（14;16）及del（17/17p）定義為細胞遺傳學高危；而2018 年更新后的梅奧mSMART 3.0 將t（14;20）、p53 突變和gain（1q）也納入細胞遺傳學高危定義，把RISS-Ⅲ期、高漿細胞標記指數(shù)及基因表達譜（GEP）高危和FISH 結果一起作為高危疾病的分層標準；并提出“雙打擊”和“三打擊”的概念，以更精準地針對高危人群制定治療策略。高?；颊咭恢笔荕M 治療的難題，早期的研究顯示即使應用新藥，高危MM 患者的中位生存期僅2～3 年。早期VISTA研究納入26 例具有高危細胞遺傳學特征的患者，包括t（4;14）、t（14;16）和17p-，發(fā)現(xiàn)VMP 治療高危組和標危組的CR 率相同（均為28%），中位TTP 分別為19.8 個月vs.23.1 個月（P=0.55），長期隨訪顯示兩組的mOS 無顯著性差異（40 個月vs.未達到，HR=1.346，P=0.399）[6]。另一項針對NDMM 患者ASCT前后的誘導、鞏固治療的Ⅲ期研究顯示，在預后不良的亞組[t（4;14）伴或不伴17p-]中，經VTd 聯(lián)合治療的患者PFS 長于不含BTZ 的方案組（HR=0.51，P=0.017 4）[27]。上述數(shù)據(jù)奠定了PIs 類藥物在高危患者治療中的地位。TOURMALINE-MM1 研究亞組分析同樣顯示IRd 較Rd 能夠顯著延長高危RRMM 患者的中位PFS（21.4 個月vs.9.7 個月，HR=0.543，95%CI：0.321～0.918），但尚無伊沙佐米在初治高危患者中的證據(jù)[13]。ENDEAVOR 研究亞組分析顯示，Kd 較Vd進一步顯著改善高危[t（4;14）/t（14;16）≥10%或17p-≥20%]RRMM 患者的mPFS（8.8 個月vs.6 個月，P=0.007 5）[5]。在NDMM 患者中，KRd 或VRd 誘導治療序貫ASCT 及維持治療均為高危MM 帶來了尤為明顯的生存獲益[10，28-29]。KRd 誘導+ASCT+KRd 鞏固治療總體人群和高?；颊撸↖MWG 標準）獲得的嚴格意義的CR 無顯著性差異（81%vs.73%，P=0.58），高危和標?；颊叩腗RD 陰性率分別為72%和68%；高?；颊叩? 年PFS 和OS分別為57% 和72%[28]。目前，仍在開展的FORTE 試驗的初步分析結果表明，KRd 誘導+ASCT 治療可消除1q+帶來的PFS 不利影響（具有1q+的患者與1q 正常的患者相比，HR=1.25，P=0.565）[29]。來自Emory 大學的真實世界研究顯示，細胞遺傳學高危的NDMM 患者在中位接受4 個周期VRd 誘導治療和ASCT 鞏固治療后，以VRd 維持治療可顯著延長此類患者的mPFS（維持組vs,.不維持組分別為42.1 個月vs,.16.2 個月，P=0.007）及OS（維持組vs,.不維持組分別為91.3 個月vs,.23.6 個月，P＜0.001）[10]。PIs 在高危MM 患者中具有明顯的優(yōu)勢。以PIs 類藥物為基礎的治療方案被梅奧mSMART 3.0 推薦為高?；颊叩恼T導及鞏固維持治療選擇。

5 結語與展望

隨著PIs 類藥物的更新迭代，以BTZ、IXZ 或CFZ 為基礎的方案用于治療MM 患者的研究證據(jù)不斷積累和更新。PIs 在MM 治療中獲益明確，已然成為該領域的治療基石，尤其對高危MM 患者能帶來生存獲益?？诜┬偷腎XZ 用藥更便捷，但無法克服BTZ 耐藥后的不良反應。新一代PIs 具有高選擇、不可逆的作用特點，可能克服BTZ 耐藥，在高質量緩解和生存獲益方面更具優(yōu)勢，無脫靶效應，周圍神經不良反應更低，且與其他作用機制的藥物聯(lián)合的方案多樣化，可能為患者個體化治療策略提供更多優(yōu)化的選擇。未來在PIs 治療領域仍需深入探索耐藥機制和及時精準地進行疾病危險分層，也期待更大樣本人群循證證據(jù)的積累和醫(yī)療政策的完善，從而使患者獲益。