從“能量饑餓”學(xué)說(shuō)探討擴(kuò)張型心肌病氣虛血瘀治療進(jìn)展＊

李巧稚，王振濤，郭宗耀

（1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 鄭州 450046；2. 河南省中醫(yī)院 鄭州 450002）

擴(kuò)張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）是以心室擴(kuò)張伴收縮功能障礙為特征的異質(zhì)性心肌疾病，是導(dǎo)致慢性充血性心力衰竭的重要原因之一，預(yù)后與惡性腫瘤相當(dāng)，5 年病死率約50%，嚴(yán)重影響患者健康和生活質(zhì)量，其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，目前以對(duì)癥支持治療為主，存在多種局限，是國(guó)際醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的難題[1]。

既往對(duì)于DCM 心衰的研究多集中在改善血流動(dòng)力學(xué)、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)度激活方面[2]，但心衰患者多呈現(xiàn)血壓低、心率慢等能量供給不足狀態(tài)，ACEI、β 受體阻滯劑等常規(guī)藥物使用受到很大程度限制[3]；且心衰的患病率不斷增高。隨著研究的不斷深入，越來(lái)越多的研究證實(shí)心臟衰竭的原因是能量供給與需求不匹配，如何改善心衰患者能量供給不足狀態(tài)成為亟待解決的問(wèn)題，“能量饑餓”學(xué)說(shuō)應(yīng)運(yùn)而生，成為心衰領(lǐng)域的一項(xiàng)新學(xué)說(shuō)[4]，為心臟提供額外能量以緩解心臟“饑餓”狀態(tài)成為治療心肌能量代謝障礙的新靶點(diǎn)[5-6]。

中醫(yī)認(rèn)為氣虛血瘀貫穿DCM 發(fā)展的始終[7]，其機(jī)制與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)心肌能量代謝障礙機(jī)制雖屬不同理論體系，但在一定程度上有異曲同工之妙。中藥復(fù)方配伍治療DCM[8]與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多靶點(diǎn)、多途徑聯(lián)合用藥治療DCM 思路不謀而合。益氣升陷活血類中藥[9-13]在改善DCM患者臨床療效、提高射血分?jǐn)?shù)、改善心功能、減輕心肌損傷等方面效果顯著；從多成分、多靶點(diǎn)、多機(jī)制、多維度調(diào)節(jié)心肌能量代謝[14-18]，改善“能量饑餓”狀態(tài)，從而提高心功能、緩解心衰進(jìn)程。

本文總結(jié)近幾年益氣升陷活血中藥治療DCM“能量饑餓”狀態(tài)的研究，從“能量饑餓”學(xué)說(shuō)探討DCM 氣虛血瘀治療新進(jìn)展，為優(yōu)化DCM心肌能量代謝治療提供新思路，從而對(duì)疾病未來(lái)研究方向及靶向藥物的研發(fā)提供新方向，也符合未來(lái)疾病精準(zhǔn)治療與預(yù)防發(fā)展的大趨勢(shì)。

1 擴(kuò)張型心肌病“氣虛血瘀”理論

醫(yī)學(xué)古籍中并沒(méi)有“擴(kuò)張型心肌病”病名的記載，根據(jù)其臨床癥狀可歸屬于“心悸”“胸痹心痛”“喘證”“水腫”等范疇，DCM 病機(jī)多虛實(shí)錯(cuò)雜，以宗氣虧虛為本，瘀血、水濕、痰飲為標(biāo)，氣、血、水相互轉(zhuǎn)化，逐步加重疾病進(jìn)程[19]，其治療應(yīng)以益氣升陷為重點(diǎn)，兼顧活血化瘀。

1.1 宗氣虧虛是DCM發(fā)病的根本

宗氣為胸中之大氣，是自然界清氣與水谷精微之氣相合化生而來(lái)，心主血脈，血液的化生與運(yùn)行以宗氣為原料并依賴其推動(dòng)，若胸中大氣下陷，心氣虧虛[20]則無(wú)以鼓動(dòng)血液運(yùn)行，血行不暢，不能到達(dá)全身各處則臟腑形骸失于濡養(yǎng)，常見(jiàn)心悸、胸悶、氣短、乏力等表現(xiàn)；累及肺氣，則肺氣失宣而咳喘；心氣虧虛日久損及心陽(yáng)，心陽(yáng)不振，出現(xiàn)形寒肢冷、舌淡胖大等，甚至心陽(yáng)暴脫，出現(xiàn)喘促不寧、冷汗淋漓等表現(xiàn)；或心陰虛、甚至陰陽(yáng)兩虛、虛實(shí)夾雜；或累及腎陽(yáng)，腎陽(yáng)虛則溫煦失司，出現(xiàn)形寒肢冷、水腫等。

1.2 瘀血、水濕、痰飲為標(biāo)，既是病理產(chǎn)物，又是重要致病因素

氣固攝血液在脈中循行而不逸出，同時(shí)，氣有氣化、溫煦、推動(dòng)水液運(yùn)行及代謝的作用[21]，心氣虛則不能固攝血液在脈中循行而出現(xiàn)離經(jīng)之血，心氣虛無(wú)以鼓動(dòng)血液運(yùn)行，血行不暢出現(xiàn)瘀血[22]，也可導(dǎo)致水液運(yùn)化失司，水濕停滯，聚而為痰飲；瘀水停滯[23]則痹阻氣機(jī)，肺失宣肅則氣短喘促、咳嗽等；失治、誤治同樣導(dǎo)致并且加重邪毒久蘊(yùn)于心，邪毒久蘊(yùn)，心體脹大，久則血行不暢，血不利則為水，并發(fā)為血瘀水停，繼發(fā)本病[24]。瘀血、水濕、痰飲既是病理產(chǎn)物，又是重要致病因素。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將心氣血行解釋為進(jìn)入心肌線粒體的氣（氧氣和水谷精微化生之氣，即為宗氣），通過(guò)三羧酸循環(huán)及氧化磷酸化等，在線粒體呼吸鏈反應(yīng)中生成三磷酸腺苷（ATP），為機(jī)體活動(dòng)提供能量[25]，促進(jìn)心肌細(xì)胞粗肌絲和細(xì)肌絲組裝成亞結(jié)構(gòu)肌動(dòng)蛋白F-actin，從而維持心肌結(jié)構(gòu)以及收縮舒張，發(fā)揮行血功能[26]。

2 “能量饑餓”學(xué)說(shuō)

心臟本身為高耗能器官，自身儲(chǔ)存ATP 較少，需要源源不斷的產(chǎn)生ATP 以滿足心臟耗能，維持心臟結(jié)構(gòu)以及心肌收縮舒張功能。因此，正常的心肌能量代謝是維持心臟內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和心臟收縮舒張功能的物質(zhì)基礎(chǔ)[27]?！澳芰筐囸I”學(xué)說(shuō)認(rèn)為，心肌能量代謝過(guò)程中，任意環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題，均會(huì)造成心肌細(xì)胞處于“能量饑餓”狀態(tài)，即心肌能量代謝障礙[4]，引起心肌結(jié)構(gòu)異常、心臟收縮舒張功能障礙從而導(dǎo)致心功能不全。

DCM 終末期常表現(xiàn)為心力衰竭，當(dāng)心力衰竭發(fā)生時(shí)，心肌細(xì)胞糖類、脂肪酸、線粒體氧化磷酸化及氧化酶活性降低，心肌能量代謝失衡或生成不足，心肌細(xì)胞處于“能量饑餓”狀態(tài)，心臟負(fù)荷加重，衰竭心肌的底物利用、氧化磷酸化及ATP 的轉(zhuǎn)化利用紊亂導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)及功能異常，繼而加重心衰進(jìn)程[28]，因此，心肌能量代謝紊亂是DCM心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一，并貫穿于心力衰竭發(fā)生發(fā)展的始終。

3 從“能量饑餓”學(xué)說(shuō)探討擴(kuò)張型心肌病氣虛血瘀治療的最新進(jìn)展

“氣”是構(gòu)成人體和維持生命活動(dòng)的基本物質(zhì)，是人體活動(dòng)的能量，氣虛血瘀癥狀與心臟能量生成不足、儲(chǔ)備能力減弱、輸出減少導(dǎo)致的“能量饑餓”關(guān)系密切[29]。緩解“能量饑餓”的關(guān)鍵在于調(diào)節(jié)底物利用、促進(jìn)氧化磷酸化、促進(jìn)ATP 的轉(zhuǎn)化及利用。中醫(yī)以補(bǔ)益升提宗氣為基礎(chǔ)，兼顧活血、利水、解毒以驅(qū)邪，益氣升陷活血類中藥具有潛在的調(diào)節(jié)心肌能量代謝的功能，其作用涉及心肌能量代謝的各個(gè)階段，使心肌細(xì)胞獲得更多的能量物質(zhì)，緩解心臟的“饑餓”狀態(tài)，改善衰竭心肌。

3.1 調(diào)節(jié)底物利用

脂肪酸與葡萄糖是心肌細(xì)胞的主要能量代謝底物，其次有乳酸、丙酮酸、酮體等。正常情況下，游離脂肪酸的氧化為心臟提供60-80%能量，葡萄糖氧化提供10-20%的能量供應(yīng)。在衰竭的心肌細(xì)胞中，能量代謝由游離脂肪酸代謝轉(zhuǎn)化為葡萄糖代謝，糖酵解成為合成ATP 的主要方式，以滿足缺氧條件下心臟能量需求[27]。黃芪、丹參配伍提取物可通過(guò)LKB1 和CaMKK 磷酸化AMPKα Thr-172 位點(diǎn)，以激活A(yù)MPK活性，促進(jìn)ACC 磷酸化反應(yīng)，從而降低游離脂肪酸水平，增強(qiáng)脂肪酸氧化，改善脂代謝紊亂導(dǎo)致的能量生成不足[30]。參附益心方[31]及降香提取物[32]可能通過(guò)增強(qiáng)脂肪酸氧化及抑制糖酵解途徑，調(diào)節(jié)底物利用，改善心肌能量代謝。三七總皂苷通過(guò)干預(yù)miRNA-199a/PPAR-δ，增強(qiáng)脂肪酸β 氧化[33]。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑可增加心肌脂肪氧化，減少葡萄糖氧化[34]，脂肪氧化的終產(chǎn)物乙酰輔酶A 轉(zhuǎn)變?yōu)橥w，被心肌優(yōu)先利用，從而提高心肌工作效率，轉(zhuǎn)變能量代謝方式[35]。人參皂苷Rb1能夠調(diào)節(jié)糖酵解反應(yīng)中的酶，改善心衰大鼠心肌能量代謝[36]。

3.2 促進(jìn)氧化磷酸化

線粒體是真核生物進(jìn)行氧化磷酸化的主要場(chǎng)所[37]，將脂肪酸等底物水解產(chǎn)生乙酰輔酶A（CoA）進(jìn)入三羧酸循環(huán)，生成ATP，為機(jī)體提供能量[38]。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ 共激活因子-1α（PGC-1α）大量存在于心肌組織中，是促進(jìn)線粒體氧化表達(dá)、生物合成的主要協(xié)調(diào)因子[39]，通過(guò)激活多種與氧化磷酸化相關(guān)基因如過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα），調(diào)控線粒體功能及能量代謝的動(dòng)態(tài)平衡[40]。益氣活血中藥有效上調(diào)心衰大鼠心肌組織中PGC-1α的表達(dá)，降低BNP，從而增加線粒體產(chǎn)能，抑制心肌損傷[41]；心衰寧合劑[42]、補(bǔ)陽(yáng)還五湯[43]等能夠上調(diào)心衰大鼠心肌組織中PPARα、PGC-1α表達(dá)，促進(jìn)底物氧化磷酸化，從而促進(jìn)衰竭心臟ATP 含量升高；補(bǔ)陽(yáng)還五湯也可通過(guò)抑制線粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白Drp1 對(duì)線粒體的分離作用，從而保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能[44]；還可激活A(yù)MPK 上調(diào)AMPK/PPARα 信號(hào)通路的表達(dá)，維持心肌能量代謝穩(wěn)定性，改善線粒體結(jié)構(gòu)和功能，逆轉(zhuǎn)心臟“能量饑餓”的狀態(tài)，從而延緩心衰進(jìn)程[43]。抗纖益心方通過(guò)調(diào)控AMPK/mTOR 通路改善損傷的線粒體超微結(jié)構(gòu)，促進(jìn)DCM 大鼠心肌細(xì)胞自噬，從而改善心臟功能[45]。芪參益氣滴丸有效成分可以調(diào)控線粒體復(fù)合物表達(dá)，改善心肌能量代謝[46]。當(dāng)心臟受到阿霉素等藥物長(zhǎng)期刺激后，產(chǎn)生的糖苷代謝物和次級(jí)醇代謝物會(huì)在活性氧（ROS）機(jī)制下引發(fā)心肌損傷，心肌線粒體功能破壞，ATP 值下降。炙甘草湯能夠在一定程度上增加ATP 及ADP 生成[47]，為心肌提供生理活動(dòng)需要的能量供給，從而緩解阿霉素造成的心臟毒性。

3.3 促進(jìn)ATP轉(zhuǎn)化及利用

磷酸肌酸（PCr）是存在于心肌的主要高能磷酸化合物，是心臟中可直接、迅速被利用的能源儲(chǔ)備，調(diào)控心肌細(xì)胞中ATP 濃度。肌酸激酶（CK）是調(diào)控細(xì)胞內(nèi)能量運(yùn)轉(zhuǎn)、肌肉收縮以及ATP再生的一種重要激酶[48]。ATP 通過(guò)CK 能量轉(zhuǎn)化機(jī)制，提高心肌磷酸肌酸PCr/ATP 比值，為心臟收縮這一高耗能活動(dòng)提供能量。PCr/ ATP 比值反映肌酸再磷酸化率和心肌細(xì)胞的線粒體功能，心衰早期，PCr 含量大幅下降，PCr/ ATP 比值與心衰嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[49]?；钛ㄍ捶接行Ы档脱逯屑∷峒っ竿っ福–K-MB）水平，進(jìn)而促進(jìn)ATP轉(zhuǎn)化利用，減輕心肌損傷[50]。參附益心顆粒通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體KATP通道，改善缺氧狀態(tài)下H9c2 心肌細(xì)胞能量代謝[51]。益氣活血復(fù)方可通過(guò)激活核呼吸因子-1（NRF-1）、線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（mt TFA）通路，增加線粒體的產(chǎn)能，以此來(lái)改善和糾正心衰癥狀[52]。

4 總結(jié)與展望

4.1 對(duì)于中醫(yī)藥治療DCM未來(lái)研究方向的思考

近年中醫(yī)對(duì)于DCM 的研究多集中在優(yōu)化心肌能量代謝治療方面，緩解心肌“能量饑餓”狀態(tài)以緩解心力衰竭進(jìn)程，這一現(xiàn)狀從微觀分子水平詮釋DCM證候?qū)嵸|(zhì)，為“氣虛血瘀”理論指導(dǎo)DCM 研究提供客觀依據(jù)，從而為中醫(yī)的診斷和防治及靶向藥物的研發(fā)提供重要的客觀理論基礎(chǔ)及廣闊的發(fā)展空間；同時(shí)，我們可以了解到，中醫(yī)藥對(duì)于DCM心肌能量代謝障礙的機(jī)制研究尚淺，與中醫(yī)理論結(jié)合不夠緊密，對(duì)相關(guān)靶點(diǎn)上下游機(jī)制的探討不夠深入與創(chuàng)新，臨床大樣本、多中心的臨床研究較少，中醫(yī)非藥物療法優(yōu)勢(shì)不突出，這些問(wèn)題使得中醫(yī)藥客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化、量化研究受到影響，亟待得到解決。

4.2 “治未病”思想指導(dǎo)現(xiàn)代技術(shù)在疾病診療中的應(yīng)用

中醫(yī)“治未病”的思想本質(zhì)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“早預(yù)防、早診斷、早治療”的原則不謀而合[53]，同時(shí)現(xiàn)代生物學(xué)方法在心血管疾病的應(yīng)用[27,54]，為中醫(yī)診療提供更廣闊的發(fā)展空間。心力衰竭是DCM發(fā)展的終末階段，心肌能量代謝改變存在于心衰進(jìn)程中，并進(jìn)一步加重心衰發(fā)展。尋求臨床有效的檢測(cè)能量代謝方法或生物標(biāo)志物[55]，并在DCM 初始階段加入益氣升陷活血類中藥干預(yù)治療[56]，能夠一定程度上預(yù)防或者減慢DCM 發(fā)展為心力衰竭進(jìn)程。

4.3 辨證論治與“精準(zhǔn)醫(yī)療”相結(jié)合順應(yīng)發(fā)展趨勢(shì)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)致力于使用多種數(shù)據(jù)源（從基因組學(xué)到數(shù)字健康指標(biāo)）來(lái)描述疾病，以便更準(zhǔn)確地診斷疾病亞型，實(shí)質(zhì)即“個(gè)性化診療”，用客觀的生化指標(biāo)對(duì)疾病進(jìn)行精確診療，反應(yīng)人體微觀變化[57]；中醫(yī)辨證論治采用司外揣內(nèi)的方法，注重個(gè)體間差異但推廣難度較大，二者指導(dǎo)思想一致，但都存在一定的局限性。因此，將以心肌能量代謝為靶點(diǎn)的DCM 精準(zhǔn)治療[58]與中醫(yī)辨證論治相結(jié)合，從而對(duì)DCM 的診治及優(yōu)化心肌能量代謝治療靶向藥物的研發(fā)提供新思路，更加順應(yīng)未來(lái)疾病精準(zhǔn)治療與預(yù)防發(fā)展的大趨勢(shì)。