代謝綜合征對男性勃起功能障礙影響的研究進(jìn)展

王 涵 綜述，陳 園審校

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生院，新疆 烏魯木齊 830001；2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆 烏魯木齊 830001)

勃起功能障礙(ED)是指陰莖無法達(dá)到或維持足夠的勃起以成功進(jìn)入陰道完成性交活動的現(xiàn)象，且病程至少持續(xù)半年[1]。預(yù)估到2025年，全世界將有3.22億男性患有ED，目前中國男性ED發(fā)生率為49.69%[2]。代謝綜合征(MS)是一組由遺傳與環(huán)境因素共同決定的，以腹型肥胖、糖耐量異常/糖尿病、高血壓、高尿酸血癥(HUA)、脂代謝紊亂等內(nèi)分泌、心血管疾病導(dǎo)致的胰島素抵抗的癥候群，目前全球MS發(fā)生率高達(dá)25%[3]。這些代謝異常構(gòu)成了糖尿病和心血管疾病的主要危險因素，同時新的研究表明MS與男性性功能障礙有明確關(guān)系。MS引起的動脈粥樣硬化疾病通過影響陰莖血管組織而導(dǎo)致ED[4]。ED的病因是多因素的，其病因分為心理性和器質(zhì)性，后者分為非內(nèi)分泌性(包括神經(jīng)源性、血管源性和醫(yī)源性)和內(nèi)分泌性。在非內(nèi)分泌病因中，血管源性是致病機(jī)制中最常見的，涉及動脈流入障礙和靜脈流出異常[5]。正常男性在性刺激時，血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮和神經(jīng)纖維釋放乙酰膽堿，使陰莖中的動脈血供增加及靜脈系統(tǒng)關(guān)閉，導(dǎo)致陰莖的海綿體充血從而引發(fā)勃起，當(dāng)任何一個環(huán)節(jié)中斷時，都可能發(fā)生ED[6]。本文對關(guān)于MS的逐個疾病與ED相關(guān)機(jī)制最新的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述。

1 肥胖癥與ED

肥胖是一種體內(nèi)脂肪異常堆積過多而形成的疾病，其最常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)是體重指數(shù)(BMI)。我國建議使用BMI切點定義:BMI≥28.0 kg/m2時，診斷肥胖[7]。在亞洲男性肥胖人群中，ED發(fā)生率是體重正常人群的1.62倍，尤其是腹型肥胖，隨著腰圍每增加1 cm，ED發(fā)生率將增加3%[8]。目前，肥胖已被確認(rèn)為是男性性腺功能障礙的危險因素。

肥胖引起男性ED與繼發(fā)性性腺功能減退和炎性反應(yīng)有關(guān)[8]。肥胖可能影響ED的機(jī)制：(1)肥胖狀態(tài)下，大量脂肪組織中的芳香化酶P450水平較高，加速雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，負(fù)反饋抑制下丘腦和垂體，分別使促性腺激素釋放激素和促黃體生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)的分泌減少。其中，F(xiàn)SH作用于睪丸支持細(xì)胞，生成的抑制素負(fù)反饋調(diào)節(jié)FSH分泌；LH作用于睪丸間質(zhì)細(xì)胞，刺激睪酮生成及促進(jìn)睪丸產(chǎn)生精子。FSH和LH的分泌減少進(jìn)而使睪酮合成減少[9]。體內(nèi)低性激素水平導(dǎo)致體重迅速增加，進(jìn)一步加重脂質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，加劇動脈粥樣硬化風(fēng)險，從而造成繼發(fā)性性腺機(jī)能減退，引發(fā)ED[10]。(2)脂肪細(xì)胞可表達(dá)大量炎癥介質(zhì)，激發(fā)炎性反應(yīng)，增強(qiáng)氧化應(yīng)激，生產(chǎn)大量氧化性代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物過度蓄積致使血管內(nèi)皮損傷及功能障礙。同時，炎性因子還能損害血管床完整性，引起ED[11]。

最新研究表明，對于肥胖患者，減重手術(shù)可顯著減重、降糖、改善勃起功能[12]。國際勃起功能指數(shù)(IIEF)可用于評估ED的嚴(yán)重程度。SAMAVAT等[13]對接受Roux-en-Y胃旁路術(shù)的39例肥胖ED患者的研究表明,患者術(shù)后1年IIEF-5評分較術(shù)前提高，海綿體形態(tài)及血管病變均有改善，ED癥狀得到顯著緩解。

2 糖尿病與ED

糖尿病是一組由多病因引起以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，是由于胰島素分泌或利用缺陷所引起[14]。流行病學(xué)調(diào)查表明，全球男性糖尿病患者ED發(fā)生率為59.1%[15]，中國男性糖尿病患者ED發(fā)生率為64.2%[16]。隨著糖尿病發(fā)生率的增加，糖尿病合并ED的發(fā)生率也隨之增加。有文獻(xiàn)報道，ED在男性糖尿病患者中的發(fā)生率是非糖尿病者的3倍，而發(fā)病年齡也較非糖尿病者提前10年以上，且糖尿病是男性ED的獨立危險因素[17]。糖尿病性ED(DIED)是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制涉及血管、神經(jīng)、內(nèi)分泌、心理等多因素協(xié)同作用，其中任一因素異常均可對勃起產(chǎn)生影響。

2.1血管病變 長期高血糖可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、血管壁增厚、管腔狹窄，加速動脈粥樣硬化，甚至有時形成血栓使管腔狹窄更嚴(yán)重。該病理過程發(fā)生在陰莖血管時，會降低勃起時海綿體的有效動脈血液灌注量。因此，影響調(diào)節(jié)血管及海綿體平滑肌的舒縮的相關(guān)因素均可能與ED存在內(nèi)在關(guān)聯(lián)[18]。

血管病變可能影響ED的機(jī)制：(1)健康人體中一氧化氮是左旋精氨酸在內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(NOS)作用下轉(zhuǎn)化而成，一氧化氮激活海綿體平滑肌(CSM)中的鳥苷環(huán)化酶，使環(huán)磷酸鳥苷生成增加，從而激活蛋白激酶G，打開細(xì)胞上的鉀通道，關(guān)閉鈣通道，從而導(dǎo)致CSM松弛，達(dá)到誘導(dǎo)陰莖充血勃起[19]。在高糖環(huán)境下，可通過糖基化、氧自由基、缺氧等因素?fù)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低一氧化氮水平。有關(guān)糖尿病大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，陰莖海綿體中NOS表達(dá)及活性隨著ED的進(jìn)展而下降[6]。(2)長期高血糖導(dǎo)致糖基化終末產(chǎn)物(AGE)在糖尿病患者體內(nèi)蓄積，AGE水平較健康人明顯升高，改變了蛋白質(zhì)、氨基酸、脂質(zhì)或核酸分子結(jié)構(gòu)、功能及與受體的識別，AGE與內(nèi)皮細(xì)胞表面的AGE受體結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)酶超氧化物的產(chǎn)生和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞壁炎性反應(yīng)，進(jìn)而細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激和凋亡，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[20]。(3)內(nèi)皮素-l在糖尿病患者血漿中升高，是血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮效應(yīng)最強(qiáng)的因子，與RhoA/Rho激酶途徑相關(guān)。該途徑通過減少和阻斷NOS來增強(qiáng)內(nèi)皮素-l介導(dǎo)的血管收縮[17]。(4)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的前列腺素I2(PGI2)及血栓素A2(TXA2)，是參與血小板活化的舒縮因子。PGI2能抑制血小板聚集而舒張血管，TXA2能激活血小板使其聚集而收縮血管。糖尿病患者血管發(fā)生病理變化，使內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)功能失調(diào)，造成PGI2及TXA2生成異常，并通過增加氧自由基、降低一氧化氮活性、減少PGI2合成等加強(qiáng)血管收縮，影響勃起功能[17]。經(jīng)過上述血管組織病變及生物分子的變化，最終造成陰莖ED。

2.2神經(jīng)病變 完整的陰莖結(jié)構(gòu)是男性正常勃起需要的必要條件，糖尿病患者在持續(xù)高血糖作用下，導(dǎo)致海綿體組織結(jié)構(gòu)改變、神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙及平滑肌細(xì)胞損傷，引起ED[21]。ZOTOVA等[22]通過DIED動物模型研究發(fā)現(xiàn)，大鼠處于長期高血糖(>4個月)狀態(tài)下，海綿體神經(jīng)遠(yuǎn)端段組織出現(xiàn)病理性結(jié)構(gòu)改變，包括神經(jīng)末梢營養(yǎng)不良、無髓鞘和前末梢軸突中糖原顆粒異常積累、散在平滑肌纖維壞死，最終造成神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著減慢。糖尿病神經(jīng)病變主要通過激活多元醇、蛋白激酶C 2條通路實現(xiàn)。神經(jīng)損傷可能影響ED的機(jī)制：(1)糖代謝紊亂導(dǎo)致山梨糖醇旁路代謝改變，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，還原性輔酶Ⅱ(NADPH)過度消耗，致使山梨醇生成過量，無法為神經(jīng)提供營養(yǎng)，引起神經(jīng)損傷而導(dǎo)致ED[23]。(2)激活蛋白激酶C可使血管內(nèi)皮舒張，抑制內(nèi)皮素-l、一氧化氮、血管內(nèi)皮生長因子、內(nèi)皮源性超極化因子表達(dá)，在NADPH氧化酶調(diào)控下生成活性氧，加重糖尿病神經(jīng)病變，使海綿體靜脈閉合失常，引發(fā)DIED[24]。

2.3激素水平異常 睪酮對于正常勃起功能的引發(fā)和維持起決定性作用，長期胰島素抵抗或糖尿病男性患者相對于健康人群更易出現(xiàn)性腺功能減退[17]。鄭仁東等[25]研究發(fā)現(xiàn)，低睪酮組(總睪酮水平小于8 nmol/L)空腹胰島素(FINS)及穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)明顯升高,并且睪酮與FINS、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)。因此，長期高血糖通過使機(jī)體內(nèi)雄激素減少來降低性欲,導(dǎo)致DIED。糖尿病與肥胖癥相似，均可通過氧化應(yīng)激損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使一氧化氮產(chǎn)生減少,從而抑制性腺功能，引起ED[8]。HACKETT等[26]一項隨機(jī)對照研究顯示，睪酮替代治療能夠在一定程度上改善DIED患者性功能。

2.4心理疾患 CHEN等[27]研究發(fā)現(xiàn),我國2型糖尿病男性患者ED的發(fā)生與心理困擾呈正相關(guān)。多數(shù)糖尿病患者均存在患病后的不良情緒，易于恐懼、焦慮、悲觀、沮喪等，當(dāng)上述不良情緒對患者產(chǎn)生負(fù)面影響時，大腦皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)會產(chǎn)生抑制勃起的信號，進(jìn)而引起ED[18]。對于男性糖尿病患者，程度嚴(yán)重的ED多數(shù)存在器質(zhì)性病變，而輕中度的ED則與患者抑郁焦慮等情緒密切相關(guān)，并對ED的發(fā)生有推動作用[18]。因此，糖尿病的治療不能僅限于醫(yī)學(xué)層面，還需要聯(lián)合社會心理學(xué)等進(jìn)行綜合治療。

3 高血壓與ED

高血壓的定義為未使用降壓藥物的情況下診室收縮壓大于或等于140 mm Hg和(或)舒張壓大于或等于90 mm Hg[28]。據(jù)統(tǒng)計，我國40歲以上男性ED發(fā)生率為40.56%，其中高血壓合并ED的發(fā)生率高達(dá)76.1%，而高血壓患者的ED患病風(fēng)險是血壓正常人群的1.38倍[29]。劉東等[30]研究顯示，隨著血壓水平的增高及高血壓病程的延長，ED發(fā)生率明顯升高；血壓越高，合并ED患者比例越多，且ED程度越重。

高血壓與ED病理生理過程和危險因素均極為相似[31]。高血壓能改變血管順應(yīng)性，增加氧化應(yīng)激，調(diào)控相關(guān)信號傳導(dǎo)通路，改變陰莖海綿體超微結(jié)構(gòu)等多個方面，從而導(dǎo)致ED[8]。高血壓可能影響ED的機(jī)制：(1)高血壓大動脈改變使血管順應(yīng)性下降及僵硬度增加，病程進(jìn)展后逐漸出現(xiàn)動脈粥樣硬化和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[32]，而陰莖海綿體具有豐富血流的脈管系統(tǒng)，長期高血壓也會導(dǎo)致陰莖海綿體內(nèi)的動脈粥樣硬化，使血管阻力增加、動脈灌注不足而引起ED[33]。(2)高血壓因氧化應(yīng)激增加，激活NADPH氧化酶產(chǎn)生過多的活性氧，導(dǎo)致一氧化氮生成減少，刺激內(nèi)皮細(xì)胞生成內(nèi)皮素-l，從而損傷內(nèi)皮，而一氧化氮是啟動勃起的關(guān)鍵介質(zhì)，其生物利用度下降必然會引起ED[29]。(3)RhoA-ROCK信號通路：RhoA是一種小單體GTP酶，可激活Rho相關(guān)蛋白激酶，并通過Ca2+敏感性途徑磷酸化肌球蛋白輕鏈磷酸酶的肌球蛋白結(jié)合亞基，從而使其失活，促進(jìn)陰莖海綿體血管收縮及充血障礙[34]。(4)高血壓期間會出現(xiàn)血管重塑，影響陰莖的脈管系統(tǒng)，導(dǎo)致陰莖血供減少。另外，高血壓可使血管彈性纖維減少、血竇膠原纖維增加、陰莖中的白膜變薄，還可使血管平滑肌和CSM增殖纖維化，最終改變陰莖超微結(jié)構(gòu)引起ED[35]。

此外，有些控制血壓藥物可誘發(fā)或加重ED，如噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑(除奈比洛爾外)對男性性功能有不利影響；血管緊張素受體拮抗劑對男性性功能有益；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和鈣通道阻滯劑，對ED有中性或有益作用。但上述結(jié)論均存在不確定性[2]。有研究表明，與未經(jīng)治療的高血壓患者相比，接受過治療的高血壓患者更易出現(xiàn)性功能障礙，但不同種類降壓藥對男性性功能的影響也不同，因此有待于進(jìn)一步研究[36]。

4 HUA與ED

HUA是由尿酸鹽生成過量和(或)腎臟尿酸排泄減少而引起的一種常見生化異常。非同日2次空腹血尿酸水平大于或等于420 μmol/L，即可診斷HUA[37]。有研究表明，近些年我國HUA的發(fā)生率為13%～25%，并且ED的出現(xiàn)受高尿酸水平影響[38]。SALEM等[39]研究發(fā)現(xiàn)，隨著血尿酸水平每上升1 mg/dL，性腺功能減退風(fēng)險將增加2倍，血尿酸水平越高，睪酮水平越低，性腺功能減退更為高發(fā)，提示男性性腺功能減退的獨立危險因素是HUA。程曉宇等[40]在對245例男性HUA患者的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，性腺功能減退組血尿酸水平明顯高于對照組，同時發(fā)現(xiàn)低睪酮水平是造成男性不育、ED等生殖健康問題的主要病因。

HUA可能影響ED的機(jī)制：(1)尿酸可抑制胰島素刺激的內(nèi)皮型NOS磷酸化和一氧化氮生成，尿酸引起的胰島素反應(yīng)降低是由胰島素刺激的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路的損傷介導(dǎo)的，通過降低一氧化氮的產(chǎn)生和生物利用度相關(guān)的血管胰島素抵抗，導(dǎo)致內(nèi)皮功能損傷[41]。(2)尿酸可刺激NADPH氧化酶而促進(jìn)生成活性氧，增強(qiáng)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致內(nèi)皮功能失調(diào)。KOMORI等[42]研究發(fā)現(xiàn)，高水平血尿酸誘導(dǎo)的活性氧生成抑制蛋白激酶B磷酸化，導(dǎo)致乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)質(zhì)膜表達(dá)降低，由此BCRP介導(dǎo)的尿酸外排減少導(dǎo)致其積累增加和內(nèi)皮功能失調(diào)，引發(fā)ED。(3)性激素異常。蔣茵等[43]研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸正常人群血清睪酮水平明顯高于HUA組。一項研究顯示，男性痛風(fēng)患者睪酮和雌二醇(E2)合成減少，進(jìn)展到痛風(fēng)性腎病和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的男性患者睪酮水平降低更為顯著，其原因是HUA男性患者睪丸組織中尿酸結(jié)晶沉積導(dǎo)致氧化損傷，使睪丸功能下降，進(jìn)而引起分泌睪酮減少，最終造成繼發(fā)性腺功能減退[44]。相關(guān)研究顯示，血尿酸水平與睪酮、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)、LH、FSH、胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)，與CAO等[44]研究結(jié)果一致。HUA會導(dǎo)致胰島素抵抗，血尿酸水平越高，胰島素抵抗越明顯，且睪酮和SHBG水平越低，從而引起男性性腺功能減退[45]。因此，ED的發(fā)生除了陰莖結(jié)構(gòu)病變，還以性激素缺乏為必要條件，尤其是雄激素減少而引起的性腺功能減退[37]。

對HUA合并ED患者進(jìn)行臨床干預(yù)治療，可顯著改善其血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。葛平玉等[46]研究表明，關(guān)于老年HUA患者予以中醫(yī)化痰祛瘀法治療,可暢通血液運(yùn)行,降低腎損害，進(jìn)而改善ED和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,且臨床效果確切，與陳士芳等[47]關(guān)于非布司他干預(yù)治療HUA的臨床研究結(jié)果基本一致。非布司他可降尿酸，改善炎癥，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，進(jìn)而改善ED癥狀。

5 高脂血癥與ED

血漿中膽固醇大于或等于6.2 mmol/L，甘油三酯大于或等于2.3 mmol/L時合稱為高脂血癥，也包括低密度脂蛋白膽固醇水平升高和高密度脂蛋白膽固醇水平降低[48]。有研究顯示，高膽固醇水平和低高密度脂蛋白水平是導(dǎo)致男性ED發(fā)生的危險因素[49]。長期高血脂會導(dǎo)致動脈粥樣硬化，YAO等[50]研究認(rèn)為，ED是動脈粥樣硬化的早期征兆和有癥狀心血管疾病的前兆,因此ED與脂代謝紊亂、動脈粥樣硬化等疾病密切相關(guān)。

高脂血癥可能影響ED的機(jī)制：(1)高脂血癥使內(nèi)皮及內(nèi)皮下的脂質(zhì)堆積，影響一氧化氮擴(kuò)散。高膽固醇血癥可促進(jìn)活性氧和超氧陰離子O的生成，增強(qiáng)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損[2]。高甘油三酯癥會生成大量游離脂肪酸直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，另外，小低密度脂蛋白會損傷內(nèi)皮功能，直接降低NOS及內(nèi)皮型NOS活性，減少一氧化氮的生成。氧化低密度脂蛋白能通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞中黏附分子表達(dá)，介導(dǎo)血管內(nèi)皮與血小板及與基質(zhì)間的炎性反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。隨后，血管平滑肌暴露于血液中，在生長因子的作用下，促使血管平滑肌和CSM大量增生，平滑肌舒縮功能受損，引起ED[51]。(2)長期高脂血癥造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，大量脂質(zhì)在內(nèi)皮下聚集，致使細(xì)胞黏附、遷移和血管平滑肌增殖，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化，使陰莖小動脈粥樣硬化，進(jìn)而阻礙血液灌注。同時，動脈粥樣硬化的血管壁中生成大量超氧化物及氧化低密度脂蛋白能夠滅活一氧化氮，加劇動脈粥樣硬化，進(jìn)一步使血管內(nèi)皮細(xì)胞失去原有功能，易形成血栓阻塞動脈管壁，導(dǎo)致陰莖充血困難，進(jìn)而引起ED[8]。研究表明，阿托伐他汀聯(lián)合西地那非能夠改善大鼠ED[49]。DU等[52]研究發(fā)現(xiàn)，他達(dá)拉非聯(lián)合阿托伐他汀對中老年高脂血癥并發(fā)ED患者血流動力學(xué)和性功能有明顯改善作用，二者聯(lián)合對炎癥因子和血液流變學(xué)有協(xié)同作用，而不良反應(yīng)發(fā)生率未明顯增加。

6 小 結(jié)

目前，國內(nèi)外研究證實多種代謝性疾病、某些藥物的不良反應(yīng)均與男性ED密切相關(guān)。本文就ED發(fā)生、演變的致病機(jī)制按照單個疾病進(jìn)行了綜述，更清晰地闡述了各種代謝性疾病引起ED的異同點，希望能為臨床上ED預(yù)防、診斷提供幫助。男性MS患者需全面控制體重、血糖、血壓、尿酸、血脂等指標(biāo)，才能有效預(yù)防并減少ED的患病風(fēng)險。