肝血管瘤治療研究進(jìn)展

王學(xué)軍 綜述，胡 晟，陳軼暉，環(huán)韻峰，何 凱，廖周俊，張小文 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽胰外科二病區(qū)，云南 昆明 650106)

肝血管瘤(HH)在日常生活中比較常見。隨著外科、影像技術(shù)的不斷創(chuàng)新，以及醫(yī)療設(shè)備、器械的不斷改進(jìn)，HH的臨床治療趨于多樣化。目前，HH最為確切的治療手段仍是手術(shù)切除，但其對(duì)患者創(chuàng)傷大，并有較多的并發(fā)癥。如何選擇治療方法，使患者最大獲益，并盡可能減少治療帶來的并發(fā)癥，是HH臨床治療的核心問題。本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，綜述了HH的常見治療方法，并探討了治療策略。

1 HH背景

1.1流行病學(xué)特征 HH是最常見的良性肝腫瘤，其患病率為3%～20%，在成年女性中的發(fā)生率較高，可達(dá)10%[1-2]。HH常常在影像學(xué)檢查中偶然發(fā)現(xiàn)，并被描述為孤立性或多發(fā)性病變，可生長于肝臟各個(gè)部位，甚至向外形成帶蒂外生性HH[3]。在一項(xiàng)基于83 181例行影像學(xué)檢查的回顧性研究中，2 071例患者被診斷出HH(發(fā)生率為2.5%)，其中HH攜帶者的平均年齡為(59±15)歲，61.3%的血管瘤位于右肝[4]。

1.2病因及發(fā)病機(jī)制 HH的病理生理學(xué)尚未完全了解，多考慮是靜脈血管病變，呈繼發(fā)擴(kuò)張，而不是肥大或增生的生長模式。一種假設(shè)表明，HH是由異常的血管生成和促血管生成因子的增加引起的[5]。血管內(nèi)皮生長因子作為內(nèi)皮細(xì)胞的重要促血管生成因子，其可通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子/p38絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)血管的生長發(fā)育，增強(qiáng)新陳代謝的調(diào)控[6]。一些血管瘤具有雌激素受體，其在青春期、孕期或口服避孕藥期迅速生長，GLINKOVA等[7]研究強(qiáng)調(diào)了內(nèi)、外源性的雌激素在這方面的作用,這或許可對(duì)HH女性多發(fā)做出解釋。

1.3治療原則 HH患者大多無明顯癥狀，原則上以隨訪觀察為主。對(duì)癥狀明顯或病灶迅速擴(kuò)大的患者應(yīng)考慮進(jìn)行治療。HH癥狀不具有特異性，患者通常表現(xiàn)為腹痛、右上腹的不適和飽滿。腫瘤體積過大時(shí)，其所在的位置可能會(huì)壓迫相鄰結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致其他癥狀，如惡心、飽腹感和餐后腹脹等。一項(xiàng)研究表明，左半HH有較高的癥狀發(fā)生率，與右半肝相比，左半肝較薄且更可能壓縮胃出口[8]。HH的發(fā)展具有自限性，其增長高峰期是30歲以前，50歲以后其增長率迅速下降，年齡可作為治療決策的重要考慮因素[9-10]。對(duì)于個(gè)體而言，HH的治療應(yīng)綜合考慮，權(quán)衡利弊，嚴(yán)格把握指征，以減輕癥狀為主，治療手段的選擇也因人而異。

2 手術(shù)治療

采用外科手術(shù)治療HH是目前療效最確切的一種方法。對(duì)于快速增長(每年直徑增加大于2 cm)應(yīng)積極干預(yù)[11]。巨大的HH可能導(dǎo)致Kasabach-Merrit綜合征，會(huì)導(dǎo)致血小板減少、彌散性血管內(nèi)凝血等凝血障礙，從而危及生命。瘤體過大時(shí)還會(huì)引起自發(fā)或外傷性破裂、梗阻性黃疸、門靜脈高壓、布加綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥[1，12]。日本學(xué)者根據(jù)HH瘤體大小提出，對(duì)于腫瘤直徑小于或等于5 cm的患者，必要時(shí)可手術(shù)治療；5～10 cm時(shí)，可酌情考慮手術(shù)治療；>15 cm時(shí)，應(yīng)積極手術(shù)治療[13]。

2.1切除方式 HH手術(shù)治療方式包括血管瘤剝除術(shù)與肝切除術(shù)。由于不斷增長的血管瘤壓縮肝臟組織，進(jìn)而在二者之間形成一個(gè)無血管平面，偶有肝臟血管穿行，這些血管很容易控制，使得讓血管瘤從肝臟組織中剝除下來變得可行。一項(xiàng)納入了730例患者(HH直徑5～15 cm)的研究表明，相較肝切除組，瘤體剝除組手術(shù)時(shí)間(150 minvs.240 min，P=0.034)、住院時(shí)間更短(5.7 dvs.8.6 d,P<0.001)，失血量(400 mLvs.860 mL,P<0.001)及并發(fā)癥發(fā)生率(17.6%vs.28.2%,P<0.001)更少[14]。隨著微創(chuàng)技術(shù)的推廣，臨床開始廣泛采用腹腔鏡手術(shù)治療HH。YAN等[15]研究認(rèn)為，腹腔鏡肝切除術(shù)在術(shù)后恢復(fù)和失血方面優(yōu)于開腹切除術(shù)。由此看來，腹腔鏡下HH剝除術(shù)能成為更適合、創(chuàng)傷更小的治療方式，其既改善了腹部大切口的問題，又保留了更多的肝實(shí)質(zhì)。與對(duì)照組比較，機(jī)器人肝切除術(shù)組術(shù)中出血量明顯減少[(319.5±206.0)mLvs.(476.9±210.8)mL，P<0.05]，且手術(shù)時(shí)間更短[(216.3±57.7)minvs.(268.4±93.6)min，P<0.05][16]。腹腔鏡肝切除仍被認(rèn)為是一種探索性手術(shù)，其需要大量的專業(yè)知識(shí)，并且有長期的、陡峭的學(xué)習(xí)曲線。開腹手術(shù)操作對(duì)于外科醫(yī)生來說仍是基礎(chǔ)，當(dāng)腔鏡下無法解決時(shí)應(yīng)果斷轉(zhuǎn)為開腹手術(shù)，以保障患者安全。微創(chuàng)機(jī)器人在肝臟手術(shù)領(lǐng)域的應(yīng)用被寄予厚望，然而，由于諸如昂貴的醫(yī)療費(fèi)用，以及位置限制等因素，機(jī)器人肝切除術(shù)策略仍未完全建立，需要繼續(xù)探索和嘗試。

2.2手術(shù)切除的危險(xiǎn)因素

2.2.1術(shù)中出血 HH切除術(shù)中影響安全性的主要因素是術(shù)中出血。不論是開腹手術(shù)還是腹腔鏡手術(shù)，術(shù)中出血的控制都是決定手術(shù)安全性的重要因素，被廣泛使用的出血控制技術(shù)有Pringle手法、控制中心靜脈壓等。有報(bào)道顯示，肝下下腔靜脈鉗夾配合Pringle技術(shù)能使腹腔鏡操作中血管瘤出血得到更好的控制[17]。此外，解剖平面的評(píng)估也至關(guān)重要，無論是進(jìn)入肝實(shí)質(zhì)還是腫瘤內(nèi)部，都可能引起大出血。在手術(shù)當(dāng)中可從以下幾個(gè)方面減少出血，由于HH的擴(kuò)張性生長特征，在行剝除術(shù)時(shí)應(yīng)遵循包膜解剖是避免出血的關(guān)鍵原則。其次，間歇性門脈和肝動(dòng)脈血流阻塞可以幫助控制手術(shù)過程中的失血量。對(duì)于預(yù)計(jì)出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，應(yīng)充分備血，隨時(shí)做好輸血準(zhǔn)備，在遇到無法控制的出血時(shí)及時(shí)做出轉(zhuǎn)換決定。

2.2.2腫瘤體積 HH的腫瘤體積越大，手術(shù)切除范圍也就越大。當(dāng)HH體積過大時(shí)，HH剝除術(shù)與肝切除術(shù)相比，優(yōu)勢(shì)逐漸不明顯。一項(xiàng)納入913例患者的meta分析也得出了類似的結(jié)果[18]。對(duì)于體積大于10 cm的HH，HH剝除術(shù)與肝切除術(shù)都是有效、安全的，且二者術(shù)中出血量與手術(shù)時(shí)間無顯著差異[19-20]。此外，對(duì)于體積較大的HH，腹腔鏡及機(jī)器人手術(shù)顯露困難，難以保證手術(shù)的安全性。

2.2.3腫瘤位置 肝切除技術(shù)已經(jīng)取得飛速發(fā)展，但一些位置不佳的HH對(duì)肝外科醫(yī)生來說仍具有挑戰(zhàn)性，特別是位于右后葉、尾狀葉血管瘤[21]。這些部位在手術(shù)中不易暴露及接近，貼近肝門，并且有直接與腔靜脈交通的小血管，從手術(shù)的角度來看尤其危險(xiǎn)。有研究指出，HH的位置是腹腔鏡切除術(shù)期間大量失血的至關(guān)重要的危險(xiǎn)因素[22]。對(duì)此，外科醫(yī)生應(yīng)意識(shí)到這種風(fēng)險(xiǎn)，在圍手術(shù)期應(yīng)該充分做好手術(shù)規(guī)劃，術(shù)前可采用數(shù)字技術(shù)模擬手術(shù)過程，制定合理手術(shù)路徑；術(shù)中可結(jié)合3D、術(shù)中B超等技術(shù)精準(zhǔn)實(shí)施手術(shù)操作；術(shù)后觀察患者情況，及時(shí)改變治療策略，為患者圍手術(shù)期的安全保駕護(hù)航。

在極少數(shù)情況下，巨大的HH患者會(huì)接受肝移植。目前，有15項(xiàng)研究報(bào)道了20例針對(duì)大型HH的肝移植，這一方法僅在其他治療無效時(shí)考慮[23]。手術(shù)切除仍是目前首選方法，但應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況，選擇更為恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)方式。

3 消融治療

盡管手術(shù)可以完全切除腫瘤，但這種侵入性治療需要相對(duì)較長的住院時(shí)間，同時(shí)會(huì)引起較多的并發(fā)癥。近年來，有研究提出采用在影像學(xué)指導(dǎo)下的微創(chuàng)方法來治療HH，包括射頻消融(RFA)、微波消融(MWA)等。

3.1RFA治療 RFA是通過射頻電流產(chǎn)生足夠的熱量，破壞瘤體內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其缺乏血供，從而導(dǎo)致腫瘤組織凝固、縮小[24]。GAO等[25]報(bào)道了經(jīng)腹腔鏡RFA治療124例血管瘤患者(5.0～16.0 cm)的情況，其中118例(95.2%)被完全消融。RFA可搭配各種手術(shù)方式實(shí)施，治療路徑的多樣性為拓寬適應(yīng)證范圍提供了可能，能因人而異選擇合適的方法[26]。相較于手術(shù)治療，RFA具有創(chuàng)口小、并發(fā)癥少、住院時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)[27]。HH腫瘤體積是RFA的主要危險(xiǎn)因素。HH熱消融后引起溶血，血紅蛋白阻塞腎小管管腔，嚴(yán)重影響腎小管的濾過功能，而有效循環(huán)血量銳減會(huì)進(jìn)一步加重腎損傷[28]。同時(shí)，細(xì)胞外血紅素釋放到外周循環(huán)中，能夠誘導(dǎo)活性氧和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，可能進(jìn)一步加重身體負(fù)擔(dān)[29]。此外，瘤體過大導(dǎo)致射頻時(shí)間越長，因而出血、溶血、周圍臟器刺傷和熱損傷等并發(fā)癥的發(fā)生概率也隨之升高[24]。針對(duì)HH腫瘤體積大于10 cm的病例，QU等[30]主張采用“三步”RFA術(shù)來治療HH：(1)消融血管瘤的飼養(yǎng)動(dòng)脈：(2)從腫瘤中吸出血液；(3)消融病變。其與傳統(tǒng)方法相比，消融時(shí)間顯著縮短[(19.2±0.8)minvs.(44.5±2.8)min，P<0.001]，且完全消融率(86.5%vs.40.7%)更高。以上研究納入的腫瘤體積大于或等于10 cm的樣本太少，對(duì)于RFA治療巨大HH的有效性及安全性還需要更多的實(shí)踐來證明，但是RFA仍是治療HH的一種有效手段。

3.2MWA治療 MWA通過儀器創(chuàng)造出一個(gè)微波磁場(chǎng)，組織內(nèi)的極性分子在其作用下高速運(yùn)動(dòng)，互相摩擦產(chǎn)生熱量，在腫瘤內(nèi)迅速升溫，導(dǎo)致組織凝固性壞死。MWA具有較快的加熱速度，受碳化和血流灌注的影響較小。同時(shí)，MWA能夠使用多根針頭同時(shí)進(jìn)行操作，消融范圍更廣[31]。因此，采用MWA治療體積大于或等于10 cm的HH具有可行性，且安全性和有效性更好。在實(shí)際應(yīng)用中，有學(xué)者對(duì)13例患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，單個(gè)HH的平均消融時(shí)間為(39.0±14.4)min，完全消融率為84.6%(11/13)，其中1例在術(shù)后5個(gè)月接受了第2次MWA治療，2例術(shù)后出現(xiàn)急性腎功能不全，藥物治療后好轉(zhuǎn)[32]。3D可視化手術(shù)計(jì)劃系統(tǒng)能夠提供更多的空間成像信息和周圍結(jié)構(gòu)關(guān)系的數(shù)據(jù)，為MWA提供了科學(xué)、客觀、合理、可量化和個(gè)性化的操作計(jì)劃，并能夠降低并發(fā)癥的發(fā)生概率[33]。MWA作為一種新技術(shù)，在治療體積大于或等于10 cm的HH時(shí)有一定優(yōu)勢(shì)，但尚未成熟。MWA有可能成為HH的一線治療方案。

4 介入栓塞治療

HH主要是由肝動(dòng)脈供血，并且影像學(xué)中“快進(jìn)慢出”的表現(xiàn)是肝動(dòng)脈栓塞(TAE)治療HH的理論依據(jù)。一項(xiàng)回顧性研究納入27例HH患者，采用TAE術(shù)進(jìn)行治療，并接受了3周至12個(gè)月的隨訪[平均(9.58±4.95)個(gè)月]，結(jié)果顯示，1例患者在TAE術(shù)后3周進(jìn)行了血管瘤的手術(shù)切除，其余患者腫瘤大小明顯減小[基線為(11.24±5.08)cm，術(shù)后3個(gè)月時(shí)為(8.95±4.33)cm，術(shù)后6個(gè)月時(shí)為(7.60±3.90)cm，P<0.05)，提示TAE術(shù)治療巨大的HH是安全有效的[34]。其他一些研究也得出類似的結(jié)果，提示TAE術(shù)是治療有癥狀/擴(kuò)大性HH的潛在替代方法[35-38]。碘化油是TAE術(shù)治療HH的常用栓塞劑，可作為良好的載體沉積在HH內(nèi)。有研究指出，TAE術(shù)在短期內(nèi)對(duì)于血供豐富的HH的療效最優(yōu)，且3個(gè)月隨訪時(shí)的療效仍然有54%[39]。然而，一項(xiàng)前瞻性研究得出了不同結(jié)論，該研究收集55例患者[HH體積大小為(9.0±4.3)cm]，TAE術(shù)后有4例出生嚴(yán)重并發(fā)癥(7.3%)，包括2例經(jīng)手術(shù)治愈的膽漏，隨訪5年，34例(64.2%)腫瘤體積變大，29例(54.7%)接受手術(shù)治療，且≥10 cm腫瘤和<10 cm腫瘤患者的長期有效率分別為12.5%和45.9%(P=0.019)。TAE術(shù)治療HH的長期效果存在爭議，并且存在嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[40]。TAE術(shù)的近期療效比較確切，其遠(yuǎn)期療效還需要通過更多的規(guī)范隨訪進(jìn)行驗(yàn)證。

5 藥物治療

有研究發(fā)現(xiàn)，HH內(nèi)皮細(xì)胞中存在擴(kuò)大的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和類似排列的胞質(zhì)液泡，并且會(huì)增加血管內(nèi)皮生長因子、血管生成素的mRNA的表達(dá)[41]。因此，有學(xué)者提出抗血管內(nèi)皮生長因子療法治療HH，如使用貝伐單抗或索拉非尼治療，但僅有一些案例報(bào)告支持該觀點(diǎn)[42-43]。然而，一項(xiàng)臨床研究卻得到相反的結(jié)論[5]。抗血管內(nèi)皮生長因子療法尚未成熟，療效并不確切，若有完善的證據(jù)，將對(duì)其他治療方法無效的巨大、浸潤、多發(fā)的HH有特別大的臨床價(jià)值。

嬰兒HH(IHH)是嬰兒血管瘤(其發(fā)生率為4.5%[44])的一部分，占兒童期所有原發(fā)性肝腫瘤的14%[45]。在IHH組織中，腎素-血管緊張素-醛固酮途徑中相關(guān)蛋白質(zhì)及mRNA表達(dá)升高。普萘洛爾可能抑制β-1依賴性腎素分泌的活性，使血管緊張素轉(zhuǎn)化酶和血管緊張素受體水平降低，并對(duì)IHH生長產(chǎn)生影響[46]。目前，普萘洛爾已經(jīng)成為IHH一線治療藥物，其有效緩解率達(dá)到79%[47]。馬德里一家兒童醫(yī)院自從引入普萘洛爾療法以來，IHH的手術(shù)量減少了約90%[48]。

6 小結(jié)與展望

HH較為常見，但由于缺乏典型癥狀而容易被忽略，大多數(shù)是在行影像學(xué)檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。大多數(shù)患者可堅(jiān)持隨訪，當(dāng)出現(xiàn)癥狀時(shí)，首先是排除其他原因，然后根據(jù)HH的大小、解剖結(jié)構(gòu)和并發(fā)癥確定治療方式。隨著臨床技術(shù)的發(fā)展，HH的治療也趨于多元化，但是如何進(jìn)行最優(yōu)選擇是醫(yī)患雙方需要共同面對(duì)的難題。相比巨大HH引起破裂出血、凝血功能障礙、高輸出性心力衰竭等較為嚴(yán)重并發(fā)癥而言，HH對(duì)患者帶來的心理壓力更為突出。因此，對(duì)于HH干預(yù)時(shí)機(jī)和干預(yù)方式的選擇需要臨床醫(yī)生結(jié)合患者的實(shí)際情況，進(jìn)行個(gè)體化治療決策。綜合考慮選擇合適治療方案、保證患者利益最大化是HH治療決策的核心因素。