• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    m6A甲基化在膠質(zhì)瘤中的研究進(jìn)展*

    2022-12-07 16:45:23苑錚博綜述李承龍李澤福審校
    現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2022年16期
    關(guān)鍵詞:膠質(zhì)瘤甲基化調(diào)節(jié)

    苑錚博 綜述,李承龍,李澤福 審校

    (濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科,山東 濱州 256603)

    膠質(zhì)瘤是一種常見于成人的侵襲性星形膠質(zhì)細(xì)胞惡性腫瘤。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的分類,膠質(zhì)瘤分為4級(jí),其中1級(jí)和2級(jí)膠質(zhì)瘤被定義為低級(jí)別膠質(zhì)瘤,而3級(jí)和4級(jí)膠質(zhì)瘤被定義為高級(jí)別膠質(zhì)瘤[1]。惡行程度最高的膠質(zhì)瘤亦稱作Ⅳ級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)[2]。目前,最大限度地切除腫瘤和術(shù)后分次放射是治療膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案[3],患者中位生存期為12~15個(gè)月[4],26.5%的患者可存活2年。膠質(zhì)瘤浸潤(rùn)性的特性決定手術(shù)不能完全切除所有腫瘤組織[5],由腫瘤殘留物引起的復(fù)發(fā)會(huì)在術(shù)后不久發(fā)生[6]。盡管手術(shù)切除、輔助放射治療和替莫唑胺(TMZ)化療仍是主要的治療策略,但基于腫瘤的固有免疫和干細(xì)胞特性的個(gè)體化治療可能會(huì)使患者獲得生存益處。

    一般認(rèn)為,膠質(zhì)瘤的主要發(fā)病機(jī)制包括重要原癌基因的激活、抑癌基因的失活和分子網(wǎng)絡(luò)的失衡[7]。盡管對(duì)膠質(zhì)瘤的研究在神經(jīng)腫瘤學(xué)領(lǐng)域取得了重大進(jìn)步,但膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后仍不容樂觀,不同級(jí)別的膠質(zhì)瘤之間的預(yù)后差異也不盡相同。RNA甲基化是一種表觀遺傳修飾,類似于DNA甲基化和組蛋白修飾。N6-甲基腺苷(m6A)甲基化是RNA甲基化中最常見、研究最深入的一種,其存在于整個(gè)RNA生命周期中,通過影響RNA代謝發(fā)揮生物學(xué)功能[8]。到目前為止,幾乎170種類型的RNA修飾已經(jīng)被鑒定出來(lái),并在全球范圍內(nèi)被稱為“表位轉(zhuǎn)錄組”[9],其中m6A是真核生物中最常見的類型[10]。越來(lái)越多的研究表明,RNA代謝的各個(gè)方面都有m6A的參與,包括mRNA的剪接,3′末端加工,核酸的清除與輸出,翻譯調(diào)控,mRNA衰變和非編碼RNA加工[11]。20世紀(jì)70年代的開創(chuàng)性研究證實(shí)了mRNA中存在m6A,但直到近幾年才意識(shí)到mRNA中的m6A的生理作用[12]。而m6A RNA甲基化調(diào)節(jié)劑通過調(diào)控靶基因,進(jìn)而調(diào)控膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、進(jìn)展和侵襲,這為m6A調(diào)節(jié)靶軸作為膠質(zhì)瘤新的治療靶點(diǎn)和臨床預(yù)后指標(biāo)提供了可靠依據(jù)[13]。目前,有研究利用腫瘤基因組圖譜(TCGA)和中國(guó)膠質(zhì)瘤基因組圖譜(CGGA)數(shù)據(jù),系統(tǒng)評(píng)價(jià)多個(gè)m6A RNA甲基化調(diào)節(jié)因子在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)譜和預(yù)后意義,對(duì)m6A甲基化在膠質(zhì)瘤中的作用進(jìn)行了更深入的研究。但膠質(zhì)瘤中的m6A甲基化的功能仍有待確定,更好地理解膠質(zhì)瘤進(jìn)展背后的m6A RNA甲基化機(jī)制,對(duì)于開發(fā)新的治療方法至關(guān)重要。本文就m6A甲基化在膠質(zhì)瘤發(fā)展、診斷及治療方面的作用進(jìn)行了綜述。

    1 m6A監(jiān)管機(jī)構(gòu)

    目的基因上的m6A RNA甲基化由含有甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白(METTL)3、METTL14、Wilms瘤1相關(guān)蛋白(WTAP)、METTL16、ZCCHC4和KIAA1429等的甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體(識(shí)別蛋白)安裝,并由脂肪與肥胖相關(guān)基因(FTO)和烷基化修復(fù)蛋白B同源物5(ALKBH5)組成的去甲基化酶(擦除蛋白)去除。m6A修飾目標(biāo)的功能是由m6A結(jié)合蛋白(讀寫蛋白)通過直接或間接與m6A結(jié)合來(lái)完成的,包括YTH m6A RNA結(jié)合蛋白、YTH結(jié)構(gòu)域蛋白、胰島素樣生長(zhǎng)因子2mRNA結(jié)合蛋白(IGF2BP)和異質(zhì)性細(xì)胞核核糖蛋白(HNRNP)家族[14]。這些讀寫蛋白、擦除蛋白和識(shí)別蛋白作為m6a RNA甲基化的調(diào)節(jié)因子,可在不同水平上影響靶基因的mRNA,包括轉(zhuǎn)錄、翻譯、剪接、穩(wěn)定和凋亡[15-17]。

    1.1甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體 其核心成分是由METTL3-METTL14異源二聚體形成,靶向與RNA49-5結(jié)合[18]。文獻(xiàn)證據(jù)表明,METTL3是限速酶,而METTL14是m6A甲基化過程的支架[19]。其中,METTL3是復(fù)合體中的催化組分,需要結(jié)合的供體底物S-腺苷蛋氨酸在催化位點(diǎn)。而METTL14是m6A中的一種失活的甲基轉(zhuǎn)移酶,其是METTL3酶活性的變構(gòu)激活劑,有助于復(fù)合物的RNA結(jié)合[20]。在各種類型的細(xì)胞中單獨(dú)敲除METTL3則可顯著減少了m6A修飾,隨后會(huì)對(duì)細(xì)胞存活、干細(xì)胞維持和譜系確定產(chǎn)生巨大影響[21-23],這支持了METTL3可發(fā)揮獨(dú)立于METTL14可用性的關(guān)鍵作用的事實(shí)。此外,WTAP是與METTL3和METTL14構(gòu)成復(fù)合體的第三組分。WTAP的一個(gè)主要功能是將METTL3及其結(jié)合伙伴METTL14定位于核斑點(diǎn)[24]。WTAP的耗盡會(huì)導(dǎo)致METTL3和METTL14在這些斑點(diǎn)上的定位丟失,并導(dǎo)致mRNA中m6A形成的丟失。因此,WTAP在斑點(diǎn)中維持METTL3的存在,從而有效地進(jìn)行甲基化mRNA[25]。

    1.2去甲基化酶 擦除蛋白包括FTO和ALKBH5[26]。m6A甲基化的逆轉(zhuǎn)是由被稱為FTO的去甲基化酶和ALKBH5催化的[27]。m6A去甲基化酶“FTO”和后來(lái)的ALKBH5的發(fā)現(xiàn),鼓勵(lì)了m6A是通過主動(dòng)去甲基化在細(xì)胞內(nèi)或跨條件動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的假設(shè)。這2種去甲基化酶被稱為m6A“擦除蛋白”,是確保轉(zhuǎn)錄組中m6A修飾的平衡蛋白。2001年,有研究小組首次證實(shí),在DNA或RNA的修飾過程中,F(xiàn)TO蛋白是一種非常重要的去甲基化酶[25],其在RNA的m6A甲基化中的作用是不可忽視的。ZHANG等[28]研究發(fā)現(xiàn),ALKBH5在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(GSC)中高表達(dá)。抑制ALKBH5可顯著降低復(fù)發(fā)的GBM來(lái)源的GSC11、GSC17和GSC23的成瘤率,降低巢蛋白和賦予腫瘤細(xì)胞自我更新能力的核心轉(zhuǎn)錄因子SOX2、Nanog、Oct4的表達(dá),提示ALKBH5對(duì)GSC自我更新的產(chǎn)生影響。然而,有研究顯示,m6A可能不是FTO的生理相關(guān)靶點(diǎn)[29-30]。在生化分析中直接測(cè)試時(shí),N6,2′-O-二甲基腺苷(m6Am)的脫甲基化速率比m6A高100倍,這是關(guān)于FTO功能的研究進(jìn)展[30]。FTO優(yōu)先介導(dǎo)m6Am的去甲基化,而不是m6A的去甲基化[31]。提示FTO和ALKBH5在膠質(zhì)瘤中可能優(yōu)先介導(dǎo)不同甲基化靶點(diǎn)的去甲基化。此外,ZHANG的[32]研究指出,抑制FTO可通過靶向MYC-miR-155/23a簇-MXI1反饋通路,進(jìn)而增強(qiáng)TMZ的抗腫瘤作用,其具體機(jī)制是FTO通過MYC調(diào)節(jié)整個(gè)信號(hào)通路。該研究還證實(shí)FTO參與了MYC基因介導(dǎo)的miR-155和miR-23a簇的促進(jìn),從而增強(qiáng)了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的惡性特性。

    1.3結(jié)合蛋白 m6A影響mRNAs命運(yùn)的一個(gè)主要機(jī)制是招募m6A結(jié)合蛋白以反式方式介導(dǎo)RNA功能,稱為m6A結(jié)合蛋白[33]。最早發(fā)現(xiàn)和表征的閱讀器蛋白家族之一是YTH結(jié)構(gòu)域蛋白家族,其中RECHAVI等最初在m6A RNA下拉實(shí)驗(yàn)中確定YTHDF2和YTHDF3是m6A結(jié)合蛋白[10]。含有YTH結(jié)構(gòu)域的蛋白通過調(diào)節(jié)RNA的剪接、翻譯、定位和壽命廣泛地參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。哺乳動(dòng)物基因組中有5種含YTH結(jié)構(gòu)域的蛋白,主要分為:YTHDC1、YTHDC2和YTHDF蛋白家族。YTHDC1是細(xì)胞核中唯一已知的m6A閱讀器,也是唯一被證明在膠質(zhì)瘤中具有生物學(xué)意義的調(diào)節(jié)因子,這一功能的執(zhí)行取決于YTHDC1與RNA結(jié)合的能力[34]。據(jù)報(bào)道,YTHDC1參與了剪接過程中的外顯子選擇、表觀遺傳沉默及mRNA的核輸出[35]。與其他無(wú)處不在表達(dá)的YTH蛋白不同,YTHDC2在睪丸中富集,是一種假定的RNA解旋酶,其與減數(shù)分裂特異的螺旋卷曲結(jié)構(gòu)域蛋白形成復(fù)合物,調(diào)節(jié)減數(shù)分裂過程中的RNA水平,促進(jìn)翻譯[36]。

    2 m6A甲基化與膠質(zhì)瘤

    2.1m6A甲基化與膠質(zhì)瘤的增殖、遷移及侵襲 有研究表明,m6a調(diào)節(jié)劑與膠質(zhì)瘤的進(jìn)展和預(yù)后有關(guān)[37]。北京天壇醫(yī)院的一項(xiàng)研究通過對(duì)CGGA和TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行單變量和多變量Cox回歸分析發(fā)現(xiàn),由m6A RNA甲基化調(diào)節(jié)因子得出的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可獨(dú)立預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤患者預(yù)后[37]。LI等[38]通過下調(diào)METTL3或上調(diào)FTO來(lái)降低m6A水平,觀察到U251細(xì)胞的遷移和增殖顯著增強(qiáng)。這一結(jié)果被細(xì)胞遷移和CKK-8實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。用同樣的方法,該研究團(tuán)隊(duì)檢測(cè)了m6A水平升高的U251細(xì)胞的遷移和增殖,結(jié)果與預(yù)測(cè)相同。隨著m6A細(xì)胞的增多,凋亡細(xì)胞明顯增多,反之亦然。該研究團(tuán)隊(duì)還證實(shí)了低m6A水平的U251細(xì)胞增殖增強(qiáng)的主要原因可能是細(xì)胞凋亡減少。為了證實(shí)m6A與HSP90的關(guān)系,該研究團(tuán)隊(duì)檢測(cè)了過表達(dá)METTL3的U251細(xì)胞中HSP90的水平,并與對(duì)照細(xì)胞進(jìn)行了比較。在體外,較低的m6A甲基化水平可減少U251細(xì)胞的凋亡,促進(jìn)U251細(xì)胞的增殖,提高m6A水平可以挽救U251細(xì)胞的增殖。

    有研究者通過分析METTL3對(duì)U87細(xì)胞的影響來(lái)探索其在膠質(zhì)瘤增殖、侵襲以及遷移中的作用。JI等[39]研究發(fā)現(xiàn),METTL3的上調(diào)抑制了U87和LN229細(xì)胞的增殖,而促進(jìn)了細(xì)胞的凋亡。該研究團(tuán)體進(jìn)行了創(chuàng)口愈合和跨孔侵襲實(shí)驗(yàn),結(jié)果顯示,METTL3的下調(diào)增強(qiáng)了U87和LN229細(xì)胞的遷移和侵襲,與此相反,在U87和LN229細(xì)胞中過表達(dá)METTL3。同樣,通過傷口愈合和跨孔侵襲實(shí)驗(yàn)檢測(cè)METTL3的遷移和侵襲能力,其中創(chuàng)口愈合實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,METTL3過表達(dá)抑制了U87和LN229細(xì)胞的遷移。此外,該研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn),METTL3過表達(dá)也降低了U87和LN229細(xì)胞的侵襲能力。METTL3基因下調(diào)促進(jìn)了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲,抑制了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡。此外,LI等[40]研究指出,Notch信號(hào)通路(包括關(guān)鍵基因METTL3、DLL3、HES1和NOTCH3)與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。隨后,同濟(jì)大學(xué)的CONG等[13]利用相關(guān)分析探討了Notch信號(hào)通路在GBM和低級(jí)別膠質(zhì)瘤中的潛在調(diào)控相互作用,并且發(fā)現(xiàn)METTL3與膠質(zhì)瘤中DLL3、HES1和NOTCH3的表達(dá)呈正相關(guān),特別是在GBM的mRNA和蛋白水平上發(fā)現(xiàn)的這種相關(guān)性。這支持了之前學(xué)者的觀察結(jié)果,即沉默METTL3可降低GBM干細(xì)胞系中DLL3、HES1和NOTCH3的轉(zhuǎn)錄和蛋白水平,并增加細(xì)胞凋亡。最終,CONG等[13]的研究證明了METTL3可通過調(diào)控其直接靶點(diǎn)NOTCH3、DLL3和HES1來(lái)激活Notch通路,促進(jìn)膠質(zhì)瘤的發(fā)生,Notch通路基因可能成為膠質(zhì)瘤的潛在治療靶點(diǎn)。但有趣的是,CHAI等[37]通過利用CGGA(n=309)和TCGA(n=595)的RNA測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn),METTL3和METTL14的表達(dá)與膠質(zhì)瘤的WHO分級(jí)無(wú)關(guān)。

    除了METTL3與膠質(zhì)瘤之間的聯(lián)系逐步被研究發(fā)現(xiàn)以外。在2012年時(shí),JIN等[23]研究首次指出,WTAP在GBM中過表達(dá)。此外,該研究還發(fā)現(xiàn)WTAP調(diào)控GBM細(xì)胞的遷移和侵襲。SiRNA的特異性敲除或cDNA的過度表達(dá)調(diào)控癌細(xì)胞的遷移和侵襲。在異種移植研究中,WTAP過表達(dá)使癌細(xì)胞更具致瘤性。在對(duì)其內(nèi)在機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn),WTAP過表達(dá)通過表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)刺激促進(jìn)GBM細(xì)胞的遷移和侵襲能力。XI等[41]研究發(fā)現(xiàn),WTAP受QKI-6調(diào)控。WTAP mRNA在其3′UTR區(qū)含有一個(gè)稱為QKI反應(yīng)元件的特定序列,QKI-6由此誘導(dǎo)WTAP表達(dá)。雖然還需要進(jìn)一步的研究來(lái)充分闡明WTAP在GBM的發(fā)病機(jī)制中的作用機(jī)制,但有理由認(rèn)為WTAP向特定的未知靶點(diǎn)增強(qiáng)甲基轉(zhuǎn)移酶的活性促進(jìn)了GBM的進(jìn)展,利用基于miRNA的某種治療方法可能對(duì)膠質(zhì)瘤的治療是有益的。此后,另一個(gè)m6A識(shí)別蛋白家族也逐漸走進(jìn)人們的視野——IGF2BP家族,包括IGF2BP1/2/3,其可以抑制m6A修飾的轉(zhuǎn)錄本的降解并促進(jìn)其翻譯[42]。WANG等[43]首次發(fā)現(xiàn),miR-873直接靶向m6A的讀取的蛋白IGF2BP1,并通過其3β-UTR的第一結(jié)合位點(diǎn)下調(diào)IGF2BP1在GBM細(xì)胞中的表達(dá)。同時(shí),該研究發(fā)現(xiàn)miR-873的異位表達(dá)明顯抑制GBM細(xì)胞的增殖和侵襲,這種表型是通過miR-873/IGF2BP1信號(hào)通路介導(dǎo)的。此外,YANG等[44]研究發(fā)現(xiàn),MIR-138通過負(fù)性調(diào)控IGF2BP2,抑制低級(jí)別膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程。同樣地,MU等[45]研究發(fā)現(xiàn),抑制IGF2BP2使GBM對(duì)TMZ治療敏感。

    XIAO等[46]研究闡明了一個(gè)MYC-miRNA-MXI1反饋環(huán),其可調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤的增殖和腫瘤發(fā)生。MYC通過microRNA-155(miR-155)和microRNA-23a-27a-24-2簇(miR-23a簇)抑制MXI1的表達(dá),而MXI1則通過與其啟動(dòng)子結(jié)合而抑制MYC的表達(dá)。MiR-155和miR-23a簇的過表達(dá)促進(jìn)了U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞的成瘤。此外,F(xiàn)TO是一種m6A RNA去甲基化酶,通過靶向MYC來(lái)調(diào)節(jié)環(huán)路。甲氯芬酸乙酯形式抑制FTO,增強(qiáng)化療藥物TMZ抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖的作用,并對(duì)環(huán)路進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)。BHARGAVA等[47]的研究表明,IGF2mRNA結(jié)合蛋白3(IMP3)是一種GBM上調(diào)的RNA結(jié)合蛋白,可促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移。綜合生物信息學(xué)分析表明,p65是核轉(zhuǎn)錄因子-κB異源二聚體的一個(gè)亞基,是IMP3促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移的重要調(diào)節(jié)因子。IMP3增加了p65蛋白水平,但未改變p65轉(zhuǎn)錄本水平,且促進(jìn)了其多聚體的結(jié)合。體外轉(zhuǎn)錄RNA的紫外光交聯(lián)研究證實(shí)了IMP3與p65 3′UTR位點(diǎn)的特異性和直接結(jié)合。此外,IMP3可誘導(dǎo)攜帶野生型位點(diǎn)的p65 3′UTR報(bào)告基因的熒光素酶活性,但不能誘導(dǎo)突變位點(diǎn)的熒光素酶活性。在IMP3沉默條件下,3′UTR缺失的p65外源過表達(dá)挽救了膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移減少的現(xiàn)象。此外,IMP3沉默抑制了膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的維持和遷移。

    2.2m6A甲基化與膠質(zhì)瘤的診斷、預(yù)后及治療 早在2016年,有研究顯示,WTAP的表達(dá)預(yù)示著惡性膠質(zhì)瘤患者的不良預(yù)后,WTAP在膠質(zhì)瘤組織中高表達(dá),且與膠質(zhì)瘤分級(jí)密切相關(guān),尤其是在GBM中的過渡表達(dá),且在生存期短的患者中,WTAP的高表達(dá)與預(yù)后不良之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)趨勢(shì)[48]。提示W(wǎng)TAP可能作為膠質(zhì)瘤的一種新的預(yù)后標(biāo)記物,并可以為治療提供更多的選擇。最近的研究表明,m6A RNA甲基化調(diào)節(jié)因子的轉(zhuǎn)錄水平與膠質(zhì)瘤的預(yù)后密切相關(guān),并指出YTHDF1與膠質(zhì)瘤的進(jìn)展有關(guān),YTHDF1的高表達(dá)也預(yù)示著膠質(zhì)瘤患者的不良預(yù)后[49]。XU等[49]開發(fā)了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)圖來(lái)預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤患者總存活率,并發(fā)現(xiàn)hsa-mir-346是YTHDF1表達(dá)的上游調(diào)控因子,可能參與了減少膠質(zhì)瘤發(fā)展的新療法的開發(fā)。

    為了研究m6A甲基化調(diào)節(jié)因子的預(yù)后價(jià)值,有學(xué)者采用套索Cox回歸算法,根據(jù)HNRNPC、ZC3H13和YTHDF2的表達(dá)篩選出一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)特征,其中低危組與高危組的預(yù)后特征有顯著差異,可預(yù)測(cè)預(yù)后意義[50]。該研究結(jié)果確定了m6A RNA甲基化調(diào)節(jié)劑在GBM和HNRNPC中的潛在功能、預(yù)后價(jià)值和表達(dá)特征,其可能與臨床存活率、m6A甲基化水平和膠質(zhì)瘤的惡性進(jìn)展高度相關(guān)。提示HNRNPC有可能成為預(yù)測(cè)診斷和預(yù)后的一種新的治療手段。一項(xiàng)觀察性研究在了解m6A甲基化相關(guān)因子的表達(dá)是否可以用于膠質(zhì)瘤的單純預(yù)后判斷時(shí),將13個(gè)m6A甲基化調(diào)節(jié)劑的mRNA表達(dá)水平與膠質(zhì)瘤的臨床病理特征聯(lián)系起來(lái),結(jié)果顯示,WTAP和甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體的2個(gè)組成部分(擦除蛋白ALBKH5、讀寫蛋白YTHDF2)的表達(dá)與WHO分級(jí)之間呈正相關(guān),而與擦除蛋白FTO的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[37]。上述研究未發(fā)現(xiàn)METTL3、METTL14或METTL16與mRNA的表達(dá)或WHO分級(jí)之間的相關(guān)性。

    3 生物信息學(xué)分析

    3.1m6A甲基化與低級(jí)別膠質(zhì)瘤 已發(fā)表的文獻(xiàn)在TCGA、CGGA和GTEx數(shù)據(jù)集中確定了36個(gè)具有可獲得表達(dá)數(shù)據(jù)的m6A RNA甲基化調(diào)節(jié)子。ZHENG等[51]對(duì)這36個(gè)低級(jí)別膠質(zhì)瘤中m6A RNA甲基化調(diào)節(jié)因子的表達(dá)譜進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn),大部分調(diào)節(jié)因子在低級(jí)別膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)與正常腦組織和GBM組織存在差異。即使在WHO Ⅱ、Ⅲ級(jí)間,m6A RNA甲基化調(diào)節(jié)因子的表達(dá)水平也存在較大差異。m6A相關(guān)的預(yù)后信號(hào)包含9個(gè)m6A RNA甲基化調(diào)節(jié)子,其中7個(gè)是ZCCHC4、SETD2、IGF2BP2、IGF2BP3、YTHDF2、EIF3H和YTHDC1,另外2個(gè)分別是RBM15和ALKBH3。

    3.2m6A甲基化與高級(jí)別膠質(zhì)瘤 首先,腦組織中的m6A甲基化是高度特異的[10]。但在GBM中,m6A的狀態(tài)可能有所不同。CGGA微陣列和RNA測(cè)序數(shù)據(jù)庫(kù)中的生物信息學(xué)分析提示,與低級(jí)別膠質(zhì)瘤相比,m6A識(shí)別蛋白WTAP和RBM15、m6A摘除蛋白ALKBH5和m6A讀寫蛋白YTHDF2顯著升高,而m6A識(shí)別蛋白METTL3、Virma和ZC3H13、m6A摘除蛋白FTO、m6A識(shí)別蛋白YTHDC2和HNRNPC顯著降低[52]。另一種生物信息學(xué)分析顯示,WTAP、RBM15、YTHDF與ALBKH5的表達(dá)呈正相關(guān),而FTO的表達(dá)與WHO分級(jí)呈負(fù)相關(guān)[37]。此外,ALKBH5、YTHDF2、RBM15、METTL3、METTL14、FTO和YTHDC1在有無(wú)突變異檸檬酸脫氫酶(IDH)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤中的表達(dá)水平有顯著差異。此外,F(xiàn)TO、YTHDC1和METTL3在IDH突變的GBM和無(wú)IDH突變的GBM中也有差異表達(dá)。重要的是,膠質(zhì)瘤惡性臨床病理特征相關(guān)的m6A RNA甲基化調(diào)節(jié)因子的表達(dá)和膠質(zhì)瘤的致癌基因密切相關(guān)。這些證據(jù)表明,m6A基因的修飾與GBM的進(jìn)展密切相關(guān)。根據(jù)目前對(duì)GBM的研究,m6A修飾似乎起著關(guān)鍵作用,因?yàn)閙6A讀寫蛋白和摘除蛋白都在GBM的發(fā)生中起著作用。

    4 小結(jié)與展望

    雖然近年來(lái)人們對(duì)mRNA m6A甲基化在癌癥中的作用有了越來(lái)越多的了解,但一些重大的挑戰(zhàn)仍然沒有解決。大量研究表明,m6A調(diào)節(jié)子及其相關(guān)通路可作為治療靶點(diǎn),然而許多潛在作用尚不清楚。m6A水平及其調(diào)節(jié)因子能否作為潛在的腫瘤診斷和預(yù)后標(biāo)志物,取決于其特異性和敏感性,這還需要進(jìn)一步的研究。m6A甲基化在膠質(zhì)瘤的增殖、遷移及侵襲方面具有重要作用,隨著分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展,特別是單細(xì)胞測(cè)序和第3代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展,RNA甲基化修飾如何影響膠質(zhì)瘤生物學(xué)行為的機(jī)制將逐漸明朗,這會(huì)為膠質(zhì)瘤的早期診斷、組織學(xué)分級(jí)和靶向治療提供了新見解。

    猜你喜歡
    膠質(zhì)瘤甲基化調(diào)節(jié)
    方便調(diào)節(jié)的課桌
    2016年奔馳E260L主駕駛座椅不能調(diào)節(jié)
    可調(diào)節(jié)、可替換的takumi鋼筆
    DCE-MRI在高、低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤及腦膜瘤中的鑒別診斷
    磁共振成像(2015年8期)2015-12-23 08:53:14
    P21和survivin蛋白在腦膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)及其臨床意義
    Sox2和Oct4在人腦膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)及意義
    鼻咽癌組織中SYK基因啟動(dòng)子區(qū)的甲基化分析
    胃癌DNA甲基化研究進(jìn)展
    99mTc-HL91乏氧顯像在惡性腦膠質(zhì)瘤放療前后的變化觀察
    基因組DNA甲基化及組蛋白甲基化
    遺傳(2014年3期)2014-02-28 20:58:49
    国产精品一区二区在线观看99| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 日韩欧美国产一区二区入口| 国产精品久久久久久精品古装| 成年人午夜在线观看视频| 99国产精品99久久久久| 999精品在线视频| 久久国产精品人妻蜜桃| 高清av免费在线| 这个男人来自地球电影免费观看| 国产免费福利视频在线观看| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 久久久久久久大尺度免费视频| 久久久久久久国产电影| 自线自在国产av| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产熟女午夜一区二区三区| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 国产精品一区二区在线观看99| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产精品亚洲一级av第二区| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 一级黄色大片毛片| 国产亚洲一区二区精品| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 飞空精品影院首页| 少妇粗大呻吟视频| 国产精品影院久久| 日韩视频在线欧美| 日韩欧美三级三区| 天堂动漫精品| 高清视频免费观看一区二区| 99re在线观看精品视频| 欧美在线黄色| 美女午夜性视频免费| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 久久亚洲精品不卡| 一进一出好大好爽视频| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 中文字幕色久视频| 国产成人啪精品午夜网站| 最新美女视频免费是黄的| 亚洲精品av麻豆狂野| 99精品在免费线老司机午夜| 高潮久久久久久久久久久不卡| 热re99久久精品国产66热6| 极品少妇高潮喷水抽搐| 精品视频人人做人人爽| 一区福利在线观看| 亚洲成人国产一区在线观看| www.999成人在线观看| 捣出白浆h1v1| 热99久久久久精品小说推荐| 国产av一区二区精品久久| kizo精华| 国产伦理片在线播放av一区| 国产又色又爽无遮挡免费看| 欧美黑人精品巨大| 国产一区有黄有色的免费视频| 丝袜喷水一区| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产又色又爽无遮挡免费看| 久久av网站| 精品亚洲成a人片在线观看| 欧美+亚洲+日韩+国产| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 国产又爽黄色视频| avwww免费| 色在线成人网| 亚洲视频免费观看视频| 国产一区二区激情短视频| 亚洲九九香蕉| e午夜精品久久久久久久| 精品国内亚洲2022精品成人 | 麻豆国产av国片精品| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 亚洲天堂av无毛| 又大又爽又粗| 视频在线观看一区二区三区| 午夜精品久久久久久毛片777| 久9热在线精品视频| 色婷婷av一区二区三区视频| 国产精品久久电影中文字幕 | 无人区码免费观看不卡 | 丁香六月天网| 精品人妻在线不人妻| 国产欧美亚洲国产| 国产亚洲精品久久久久5区| 欧美精品一区二区免费开放| 麻豆国产av国片精品| 操出白浆在线播放| 国产欧美日韩一区二区精品| 日本wwww免费看| 大码成人一级视频| 搡老乐熟女国产| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 一二三四在线观看免费中文在| 国产男靠女视频免费网站| 国产精品久久久人人做人人爽| a级片在线免费高清观看视频| 国产亚洲精品久久久久5区| 久久精品成人免费网站| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 日韩免费av在线播放| 国产成人系列免费观看| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 男女高潮啪啪啪动态图| 欧美+亚洲+日韩+国产| 日韩视频一区二区在线观看| svipshipincom国产片| 久久国产精品影院| 国产在线免费精品| 99久久精品国产亚洲精品| 国产成+人综合+亚洲专区| 亚洲第一av免费看| 最新的欧美精品一区二区| 久久国产精品人妻蜜桃| 99国产极品粉嫩在线观看| 叶爱在线成人免费视频播放| 国产片内射在线| 蜜桃国产av成人99| 天堂中文最新版在线下载| 欧美中文综合在线视频| 免费在线观看影片大全网站| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 久久久久国产一级毛片高清牌| 美国免费a级毛片| 天天影视国产精品| 欧美精品一区二区免费开放| 夫妻午夜视频| 国产精品国产高清国产av | 大香蕉久久网| 777米奇影视久久| 又紧又爽又黄一区二区| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 午夜福利,免费看| 久久久国产成人免费| 99久久99久久久精品蜜桃| 男女午夜视频在线观看| 久久精品成人免费网站| netflix在线观看网站| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 免费看十八禁软件| 国产1区2区3区精品| 丝袜喷水一区| 成人黄色视频免费在线看| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 97在线人人人人妻| 这个男人来自地球电影免费观看| 欧美乱码精品一区二区三区| av视频免费观看在线观看| 91国产中文字幕| 真人做人爱边吃奶动态| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 看免费av毛片| 久久狼人影院| 欧美日韩一级在线毛片| 一本综合久久免费| 蜜桃在线观看..| 国产国语露脸激情在线看| 国产在视频线精品| 高清视频免费观看一区二区| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 69精品国产乱码久久久| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲,欧美精品.| 黄色片一级片一级黄色片| 国产精品久久久久成人av| 欧美变态另类bdsm刘玥| 美女主播在线视频| 老司机在亚洲福利影院| 国产精品.久久久| 国产成人欧美在线观看 | 国产精品国产av在线观看| 国产黄频视频在线观看| 老司机深夜福利视频在线观看| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 中文字幕人妻熟女乱码| 少妇 在线观看| 在线天堂中文资源库| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 一区二区三区激情视频| 99精国产麻豆久久婷婷| 一级毛片女人18水好多| 国产淫语在线视频| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 一区二区三区激情视频| 69av精品久久久久久 | 香蕉丝袜av| 狂野欧美激情性xxxx| 女同久久另类99精品国产91| 国产精品av久久久久免费| 夫妻午夜视频| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 黄片大片在线免费观看| 大片免费播放器 马上看| 久久久精品免费免费高清| 久9热在线精品视频| 免费日韩欧美在线观看| 女人久久www免费人成看片| 婷婷丁香在线五月| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 久久精品亚洲av国产电影网| 国产成人av激情在线播放| 乱人伦中国视频| 免费看十八禁软件| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 日韩中文字幕视频在线看片| 日韩欧美国产一区二区入口| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 欧美人与性动交α欧美软件| 视频区欧美日本亚洲| 成人18禁在线播放| tube8黄色片| tocl精华| 女同久久另类99精品国产91| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 正在播放国产对白刺激| 久久久久精品国产欧美久久久| 成在线人永久免费视频| 亚洲精华国产精华精| 国产一区二区在线观看av| 精品一区二区三区av网在线观看 | 国产精品久久久人人做人人爽| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 欧美日韩黄片免| av在线播放免费不卡| cao死你这个sao货| 国产成人啪精品午夜网站| 曰老女人黄片| 涩涩av久久男人的天堂| 精品久久久精品久久久| 波多野结衣av一区二区av| 国产福利在线免费观看视频| 欧美国产精品一级二级三级| 激情视频va一区二区三区| 欧美变态另类bdsm刘玥| 久久精品亚洲av国产电影网| 9色porny在线观看| 亚洲av片天天在线观看| 午夜免费鲁丝| 婷婷成人精品国产| 国产一区有黄有色的免费视频| 男女之事视频高清在线观看| 成年女人毛片免费观看观看9 | tocl精华| 久久久久久久久免费视频了| 在线观看www视频免费| 天天影视国产精品| 人人妻人人澡人人看| 高清在线国产一区| 岛国在线观看网站| 一个人免费看片子| 黄频高清免费视频| 午夜激情久久久久久久| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 日韩欧美一区视频在线观看| 国产免费福利视频在线观看| 国产精品久久电影中文字幕 | 脱女人内裤的视频| 亚洲 国产 在线| 免费在线观看完整版高清| 欧美成狂野欧美在线观看| 我要看黄色一级片免费的| 久久亚洲精品不卡| 高清毛片免费观看视频网站 | 亚洲精品国产一区二区精华液| av线在线观看网站| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 精品卡一卡二卡四卡免费| 色综合婷婷激情| 一区福利在线观看| 老司机福利观看| 亚洲伊人色综图| 男人操女人黄网站| 国产亚洲av高清不卡| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 亚洲午夜理论影院| 国产免费现黄频在线看| 精品国内亚洲2022精品成人 | 久久精品人人爽人人爽视色| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 搡老乐熟女国产| 激情视频va一区二区三区| 男女床上黄色一级片免费看| 一区二区三区精品91| 精品国产乱子伦一区二区三区| 国产深夜福利视频在线观看| 男女免费视频国产| 欧美精品av麻豆av| 午夜精品国产一区二区电影| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 老司机午夜十八禁免费视频| 一本久久精品| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 久久性视频一级片| 丁香六月欧美| 免费看a级黄色片| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 久久影院123| 欧美亚洲日本最大视频资源| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 久久久水蜜桃国产精品网| 欧美在线一区亚洲| 久久久久国产一级毛片高清牌| 老司机深夜福利视频在线观看| 大型黄色视频在线免费观看| 亚洲人成电影观看| 午夜两性在线视频| 国产精品九九99| 精品一区二区三区av网在线观看 | av网站在线播放免费| 精品亚洲成a人片在线观看| bbb黄色大片| 亚洲精品中文字幕在线视频| 色播在线永久视频| 亚洲av美国av| 丰满迷人的少妇在线观看| 国产高清激情床上av| 亚洲成国产人片在线观看| 99久久人妻综合| 麻豆国产av国片精品| 天堂俺去俺来也www色官网| 男女边摸边吃奶| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 极品教师在线免费播放| 丝袜美足系列| 极品教师在线免费播放| 午夜福利影视在线免费观看| 黑丝袜美女国产一区| 窝窝影院91人妻| 久久久久精品人妻al黑| av天堂久久9| 国产xxxxx性猛交| 少妇的丰满在线观看| 精品亚洲成a人片在线观看| 老司机午夜十八禁免费视频| 精品人妻1区二区| 美女主播在线视频| 欧美+亚洲+日韩+国产| 99精品久久久久人妻精品| 蜜桃国产av成人99| 操出白浆在线播放| 日韩欧美国产一区二区入口| 两人在一起打扑克的视频| 亚洲全国av大片| 国产欧美日韩一区二区精品| 亚洲全国av大片| 99热国产这里只有精品6| 一二三四在线观看免费中文在| 黄色视频,在线免费观看| 久久久国产成人免费| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 老司机午夜十八禁免费视频| 成年人午夜在线观看视频| 国产精品免费一区二区三区在线 | 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 人成视频在线观看免费观看| 日日夜夜操网爽| 国产日韩欧美在线精品| 国产av又大| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 黄片小视频在线播放| 精品一区二区三区四区五区乱码| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 99re6热这里在线精品视频| 日韩大片免费观看网站| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 日韩欧美免费精品| 国产精品欧美亚洲77777| 嫩草影视91久久| a级毛片在线看网站| 亚洲av片天天在线观看| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 欧美激情高清一区二区三区| svipshipincom国产片| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 他把我摸到了高潮在线观看 | 18禁观看日本| 久久久久久久精品吃奶| 黄色怎么调成土黄色| 国产精品亚洲一级av第二区| 女人久久www免费人成看片| 老司机福利观看| 亚洲专区中文字幕在线| 久久久久久久精品吃奶| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 久久亚洲真实| 黄色毛片三级朝国网站| 欧美午夜高清在线| 99热国产这里只有精品6| 女同久久另类99精品国产91| 国产精品av久久久久免费| 黄色怎么调成土黄色| 日韩精品免费视频一区二区三区| 中文字幕人妻熟女乱码| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 国产av精品麻豆| 两个人看的免费小视频| 少妇精品久久久久久久| av福利片在线| 国产精品99久久99久久久不卡| 久久久久精品人妻al黑| 夜夜夜夜夜久久久久| 久久久精品区二区三区| 男女之事视频高清在线观看| 国产av国产精品国产| 男女午夜视频在线观看| 男人操女人黄网站| 欧美日韩精品网址| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 9热在线视频观看99| 精品人妻在线不人妻| 首页视频小说图片口味搜索| 纯流量卡能插随身wifi吗| av超薄肉色丝袜交足视频| av电影中文网址| 大香蕉久久网| 黄片播放在线免费| 男女无遮挡免费网站观看| 免费不卡黄色视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 天天操日日干夜夜撸| 99九九在线精品视频| 久久毛片免费看一区二区三区| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 国产高清激情床上av| 最近最新中文字幕大全电影3 | 叶爱在线成人免费视频播放| 热99国产精品久久久久久7| 男女下面插进去视频免费观看| 在线观看66精品国产| 久久午夜亚洲精品久久| 久久人人97超碰香蕉20202| 亚洲伊人久久精品综合| 成年版毛片免费区| 亚洲精华国产精华精| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 在线观看免费日韩欧美大片| 自线自在国产av| 国产一区二区在线观看av| 18禁观看日本| 欧美成狂野欧美在线观看| 久久久久网色| 免费观看人在逋| 精品少妇久久久久久888优播| 国产欧美日韩一区二区三| av网站在线播放免费| 亚洲美女黄片视频| 亚洲天堂av无毛| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产伦人伦偷精品视频| 99国产精品99久久久久| www.999成人在线观看| 欧美大码av| h视频一区二区三区| 欧美一级毛片孕妇| 无遮挡黄片免费观看| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 不卡一级毛片| 两性夫妻黄色片| 欧美成人午夜精品| 又大又爽又粗| 亚洲五月色婷婷综合| 精品福利永久在线观看| 一本大道久久a久久精品| 叶爱在线成人免费视频播放| 亚洲av成人一区二区三| 亚洲精品粉嫩美女一区| 久久99热这里只频精品6学生| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 日韩视频一区二区在线观看| 亚洲av成人一区二区三| 女人久久www免费人成看片| 91大片在线观看| 国产不卡av网站在线观看| 高清av免费在线| 精品人妻1区二区| 精品国产一区二区久久| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 午夜老司机福利片| 国产男靠女视频免费网站| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 亚洲av欧美aⅴ国产| 757午夜福利合集在线观看| 午夜福利免费观看在线| 看免费av毛片| 欧美黑人欧美精品刺激| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产高清激情床上av| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国产男女内射视频| 99久久人妻综合| 人人妻人人澡人人看| 丝瓜视频免费看黄片| 一区二区av电影网| 午夜免费成人在线视频| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 午夜精品国产一区二区电影| 超色免费av| 中文亚洲av片在线观看爽 | 亚洲九九香蕉| 丝袜美足系列| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 久久青草综合色| 久久久久精品人妻al黑| 欧美中文综合在线视频| 国产精品久久久人人做人人爽| 久久久国产一区二区| 啦啦啦免费观看视频1| 少妇的丰满在线观看| 国产在线观看jvid| 欧美黄色淫秽网站| 男女午夜视频在线观看| 桃花免费在线播放| 亚洲全国av大片| 十八禁人妻一区二区| 日本黄色视频三级网站网址 | 国产色视频综合| 国产精品久久久久久精品古装| 嫁个100分男人电影在线观看| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 两性夫妻黄色片| 少妇粗大呻吟视频| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 自线自在国产av| 日本vs欧美在线观看视频| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 欧美日韩亚洲高清精品| 日本一区二区免费在线视频| 91字幕亚洲| bbb黄色大片| 999久久久国产精品视频| 国产成人影院久久av| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 一级,二级,三级黄色视频| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 久久精品91无色码中文字幕| 麻豆乱淫一区二区| 啪啪无遮挡十八禁网站| 午夜激情av网站| 免费人妻精品一区二区三区视频| 亚洲精品国产区一区二| 最黄视频免费看| 亚洲少妇的诱惑av| 精品欧美一区二区三区在线| 99re在线观看精品视频| 夫妻午夜视频| 久久av网站| 国产av国产精品国产| 天天添夜夜摸| 热99国产精品久久久久久7| 久久久久久久久久久久大奶| www.自偷自拍.com| bbb黄色大片| 色在线成人网| 国产精品免费大片| 欧美激情 高清一区二区三区| 91老司机精品| 国产精品一区二区在线观看99| 一区二区三区乱码不卡18| 天天操日日干夜夜撸| 日韩一区二区三区影片| 极品人妻少妇av视频| 亚洲视频免费观看视频| 搡老熟女国产l中国老女人| 丝袜人妻中文字幕| 丁香六月天网| 国产99久久九九免费精品| 日韩人妻精品一区2区三区| 亚洲少妇的诱惑av| 日本av手机在线免费观看| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 久久午夜综合久久蜜桃| 男女免费视频国产| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 精品第一国产精品| 高清黄色对白视频在线免费看| 久久人人97超碰香蕉20202| 欧美大码av| 国产免费福利视频在线观看| 91字幕亚洲| 精品第一国产精品| 久久久久久久精品吃奶| av天堂在线播放| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 18禁美女被吸乳视频| 好男人电影高清在线观看| 久久影院123| 亚洲一码二码三码区别大吗| 乱人伦中国视频| 午夜免费鲁丝| 69av精品久久久久久 | 精品午夜福利视频在线观看一区 | 国产成人一区二区三区免费视频网站| 欧美老熟妇乱子伦牲交| a级毛片黄视频| 99热网站在线观看| 亚洲熟妇熟女久久| 午夜激情av网站| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 国产精品98久久久久久宅男小说|