胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤外科治療理念的四種轉(zhuǎn)變

王先澤，吳文銘，2

1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京 100730；

2.疑難重癥及罕見病國家重點實驗室，北京 100730

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一類具有特征性神經(jīng)內(nèi)分泌分化且表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的腫瘤，胰腺是其最常見的發(fā)病部位［1-2］。腫瘤異質(zhì)性是胰腺NEN（pancreatic NEN，pNEN）最顯著的特征［3］，具體表現(xiàn)在以下方面：①根據(jù)患者的激素分泌相關(guān)癥狀，pNEN可分為非功能性和功能性兩類，部分非功能性pNEN可隨疾病進(jìn)展而逐漸表現(xiàn)出激素分泌功能，而功能性pNEN也可同時或先后分泌多種激素，繼而引起復(fù)雜的臨床表現(xiàn)；② 根據(jù)腫瘤的病理學(xué)特點，pNEN可分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌及混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，而病理學(xué)分類分級也存在時空異質(zhì)性，即單一病灶的病理學(xué)分級可能在病程中發(fā)生進(jìn)展，而轉(zhuǎn)移灶相較于原發(fā)灶也可能出現(xiàn)病理學(xué)分級的躍升，部分患者甚至可出現(xiàn)瘤-癌轉(zhuǎn)化；③從生物學(xué)行為角度，病理學(xué)分級相同的pNEN既可表現(xiàn)為生長緩慢、無侵犯或轉(zhuǎn)移的局限性占位性病變，亦可表現(xiàn)為原發(fā)灶較小但已發(fā)生淋巴結(jié)甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)性疾?。?］；④ 根據(jù)腫瘤是否伴發(fā)于遺傳綜合征，pNEN可分為散發(fā)性和遺傳相關(guān)性，而在基因突變特點上，pNEN的腫瘤突變負(fù)荷通常較低、突變背景復(fù)雜、高頻突變基因分散［5］。

臨床醫(yī)師對pNEN的認(rèn)識和理解仍處于持續(xù)探索、逐步完善的階段，而pNEN較強(qiáng)的異質(zhì)性也給現(xiàn)階段臨床診療帶來了很大困難。在評價標(biāo)準(zhǔn)上，無論是病理學(xué)分類分級還是腫瘤分期，改良與更新仍是現(xiàn)階段的主題；在診療標(biāo)準(zhǔn)上，國際及國內(nèi)相關(guān)指南所推薦的診療路徑十分復(fù)雜。受疾病發(fā)病率和異質(zhì)性的共同影響，pNEN外科領(lǐng)域進(jìn)展緩慢，治療模式及理念鮮有創(chuàng)新，高質(zhì)量臨床研究的開展也困難重重?；仡櫧陙硐嚓P(guān)臨床和基礎(chǔ)研究成果，pNEN的外科治療需要從更多的角度尋求突破。

1 pNEN的外科治療策略由病情導(dǎo)向轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)后導(dǎo)向

胰腺外科手術(shù)難度大、風(fēng)險高，手術(shù)決策需要有很明確的導(dǎo)向。臨床實踐中，以病情為導(dǎo)向是目前多數(shù)醫(yī)師所采用的主要思維模式。這種模式源于對患者病情的直觀歸納，符合對疾病的認(rèn)知過程，因而易于接受、便于應(yīng)用［6］。在此種思維模式下，外科醫(yī)師通常會從腫瘤的解剖學(xué)特征出發(fā)，結(jié)合腫瘤的功能特點、病理學(xué)特點及遺傳特點等其他因素對患者的病情進(jìn)行分類，并進(jìn)行相應(yīng)的手術(shù)決策。但面對異質(zhì)性較強(qiáng)的疾病，以病情為導(dǎo)向的診療指南通常篇幅冗長、內(nèi)容龐雜，使得指南的相關(guān)推薦難以落實，疾病診治的規(guī)范性難以保證。更重要的是，以病情為導(dǎo)向而開展的臨床研究很容易落入局部最優(yōu)的陷阱，而pNEN較低的發(fā)病率也使得研究的推進(jìn)困難，不僅降低了相關(guān)結(jié)論的實用性及可推廣性，也不利于pNEN外科診療水平的整體進(jìn)步。

以肝轉(zhuǎn)移性pNEN的手術(shù)治療為例，按照現(xiàn)有流程，此類患者的手術(shù)決策需考慮原發(fā)灶的可切除性、肝轉(zhuǎn)移灶的解剖分型及腫瘤分級。在不同條件組合下，臨床醫(yī)師可能選擇根治性手術(shù)、減瘤手術(shù)±轉(zhuǎn)移灶局部治療、系統(tǒng)治療等不同方案［2，7］。受此影響，相關(guān)臨床研究所關(guān)注的重點則集中于減瘤手術(shù)的最低減瘤比例［8］、肝轉(zhuǎn)移性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumor，pNET）G3能否行手術(shù)治療［9-10］、單純原發(fā)灶切除能否改善患者預(yù)后［11］等，但相關(guān)研究結(jié)果仍無法促使臨床對特定問題形成共識。相比之下，以預(yù)后為導(dǎo)向的治療策略則是以影響患者生存的關(guān)鍵因素為核心驅(qū)動，更加強(qiáng)調(diào)對關(guān)鍵因素的評估及治療實施的規(guī)劃。同樣以肝轉(zhuǎn)移性pNEN為例，影響患者預(yù)后的核心因素包括腫瘤的生物學(xué)行為特征以及手術(shù)治療（包括局部治療）方案對減低腫瘤負(fù)荷的效果。因此，從預(yù)后的角度出發(fā)，此類患者在評估層面上的重點應(yīng)在于如何更加精準(zhǔn)地判斷腫瘤的生物學(xué)特征，以把握手術(shù)指征；在操作層面上的重點應(yīng)在于如何安全地實現(xiàn)最大程度的減瘤，以提高治療效果。在以預(yù)后為導(dǎo)向的治療框架下，腫瘤生物學(xué)行為評估在肝轉(zhuǎn)移性pNEN患者治療決策樹中的地位將得到加強(qiáng)，現(xiàn)有的腫瘤分級評估將與更精準(zhǔn)、更能反映腫瘤異質(zhì)性的評估手段和方法結(jié)合并得到優(yōu)化，進(jìn)而為治療決策提供可靠依據(jù)。例如，通過完善原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶聯(lián)合活檢，并利用形態(tài)學(xué)及分子生物學(xué)方法進(jìn)行綜合的病理學(xué)評估；通過進(jìn)行18F-FDG正電子發(fā)射計算機(jī)體層成像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）和68Ga-SSA PET/CT（或68Ga-LM3 PET/CT等）雙掃描，實現(xiàn)多角度的影像學(xué)評估。同時，TNM分期、原發(fā)灶的可切除性評估、肝轉(zhuǎn)移灶的解剖學(xué)分型相同的患者，其手術(shù)指征、實際手術(shù)效果及患者預(yù)后可能存在巨大差別；且原發(fā)灶的可切除性評估標(biāo)準(zhǔn)源于呈侵襲性生長的胰腺導(dǎo)管腺癌，對呈膨脹性生長的pNEN可能過于嚴(yán)格。因此，此類解剖學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)對pNEN手術(shù)指征的判斷價值可能被逐漸弱化，而預(yù)計可否實現(xiàn)R0/R1切除、預(yù)計減瘤比例等與手術(shù)療效相關(guān)的實踐評價指標(biāo)及相關(guān)評價方法將在手術(shù)決策中變得更加重要。

總體而言，病情導(dǎo)向策略是臨床醫(yī)師診療經(jīng)驗的結(jié)晶，具有很強(qiáng)的直觀性、連貫性和可實踐性。但作為思維慣性的產(chǎn)物，該策略的發(fā)展和進(jìn)步具有很大的阻力和局限性，由此產(chǎn)生的治療推薦革新也僅限于特定的臨床問題。而預(yù)后導(dǎo)向策略則是以臨床期望為終極目標(biāo)，在疾病診療的宏觀性、治療決策的目的性及研究設(shè)計的方向性上具有更顯著的優(yōu)勢，尤其適用于pNEN這類臨床情況復(fù)雜、腫瘤異質(zhì)性較強(qiáng)的疾病。

2 pNEN的評估方式由形態(tài)學(xué)評估轉(zhuǎn)變?yōu)槁?lián)合分子病理學(xué)評估

腫瘤固有特征是影響pNEN患者預(yù)后的重要客觀因素，現(xiàn)有評價內(nèi)容主要包括對腫瘤負(fù)荷、分布的描述（即TNM分期），以及對腫瘤分化及增殖活性的描述，即世界衛(wèi)生組織（world Health Organization，WHO）分類。美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期標(biāo)準(zhǔn)在經(jīng)歷了3次重要更新后已基本成型，未來可能在細(xì)化淋巴結(jié)分期、探討pNET G3的分期標(biāo)準(zhǔn)等方面不斷完善［12］。WHO病理學(xué)分類系統(tǒng)則在提出相對統(tǒng)一的NEN分類框架的基礎(chǔ)上［13］，進(jìn)一步規(guī)范疾病的命名并細(xì)化病理學(xué)分類。盡管如此，兩種標(biāo)準(zhǔn)在評價效果及治療導(dǎo)向上仍難以完全滿足臨床需求，研究者們或嘗試提出改良的評價標(biāo)準(zhǔn)［14］、或針對現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價研究［15］、或融合腫瘤分期和病理學(xué)特征并構(gòu)建綜合評價標(biāo)準(zhǔn)［16］。從最近的研究方向及成果來看，我們對腫瘤特征的評價將逐步從二維走向多維、從形態(tài)學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)走向多組學(xué)及分子分型標(biāo)準(zhǔn)［17-18］。

以直徑小于2 cm的無功能pNET為例，目前多數(shù)指南均推薦對此類患者進(jìn)行積極隨訪，盡管這一推薦有很強(qiáng)的臨床指導(dǎo)價值，但其嚴(yán)謹(jǐn)性、科學(xué)性仍存在爭議。因此，許多研究者嘗試從患者的臨床癥狀［19］、腫瘤的穿刺活檢結(jié)果［20-21］、直徑的最佳界值［22］、影像學(xué)及核醫(yī)學(xué)檢查特點等方面，擴(kuò)充對腫瘤惡性程度的評價維度，并指導(dǎo)作出更恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)決策［23-24］。近期研究［25-26］提示腫瘤細(xì)胞的DAXX/ATRX突變、端粒替代延長等分子病理學(xué)特征對患者生存期的預(yù)測可能更加準(zhǔn)確，而對腫瘤進(jìn)展過程中重要分子事件的研究［27-28］也提示利用分子病理學(xué)技術(shù)進(jìn)行病理學(xué)分期的可能。在2022版WHO病理學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)［29］中，分子病理學(xué)工具的診斷意義和臨床價值得到進(jìn)一步的肯定和明確。因此，未來對低危pNET患者的評估可能不再限于直徑，腫瘤的分子病理學(xué)特征將成為部分患者手術(shù)必要性的評判標(biāo)準(zhǔn)之一。

pNEN患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素［30］、高危pNET G2患者術(shù)后輔助治療的必要性［31］等問題同樣也是目前研究的熱點。對此，很多研究者［32-33］通過回顧性研究建立了評價量表，以獲得能夠直接應(yīng)用于臨床的評價指標(biāo)。其他研究者則通過基礎(chǔ)研究，從關(guān)鍵基因突變情況［34］、雜合性缺失特點［35］、拷貝數(shù)變異模式［36］、基因轉(zhuǎn)錄特征［37］、染色質(zhì)穩(wěn)定差異［38］及腫瘤免疫背景［39］等角度，闡述腫瘤異質(zhì)性機(jī)制并嘗試解釋患者臨床結(jié)局的差異。盡管pNEN的分子特征分型尚未成熟地應(yīng)用于臨床，但從學(xué)科發(fā)展的方向和對疾病理解角度的變化而言，此類基礎(chǔ)研究的臨床轉(zhuǎn)化可能是改變未來診療格局的關(guān)鍵［40-41］。

3 pNEN的外科手術(shù)向個體化、微創(chuàng)化、精細(xì)化的轉(zhuǎn)變

治療方式的選擇是影響pNEN患者預(yù)后的重要人為因素。腫瘤外科手術(shù)的切除范圍通常都會經(jīng)歷先由小變大、再由大變小的過程，這也體現(xiàn)出外科醫(yī)師在保證腫瘤學(xué)療效的前提下對快速康復(fù)和器官功能保留的追求。

因此，在實現(xiàn)對腫瘤固有特征精準(zhǔn)評估的基礎(chǔ)上，pNEN的外科治療將首先走向個體化。例如，對于腫瘤直徑小、浸潤深度淺、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的消化道NET，內(nèi)鏡下治療是重要且有效的替代手段；特別是對于非壺腹周圍的低危十二指腸NET，內(nèi)鏡下治療不但能夠?qū)崿F(xiàn)與傳統(tǒng)開放手術(shù)相似的腫瘤學(xué)療效［42-43］，更能夠避免胰十二指腸切除術(shù)所帶來的創(chuàng)傷、風(fēng)險及對患者術(shù)后生活質(zhì)量的影響。而對于pNET，內(nèi)鏡下治療可能同樣有一定的適用場景。例如，已有研究［44］證實了超聲內(nèi)鏡下無水乙醇注射對緩解胰島素瘤患者激素癥狀的顯著效果。盡管pNET內(nèi)鏡下治療的腫瘤學(xué)療效仍有待遠(yuǎn)期隨訪明確，但考慮到多數(shù)胰島素瘤對患者健康狀態(tài)的影響主要體現(xiàn)在其激素異常分泌而非腫瘤學(xué)結(jié)局，因此內(nèi)鏡下治療的應(yīng)用是符合臨床需求的，甚至在低危的無功能pNET以及高齡、合并癥較多等特殊人群中也有擴(kuò)大探索的價值［45］。

其次，中國大型胰腺中心的微創(chuàng)化程度已達(dá)到國際前列，胰腺手術(shù)微創(chuàng)化的理念已得到廣泛實踐［46］。大量研究［47-48］證實，對于熟練的胰腺外科醫(yī)師，微創(chuàng)手術(shù)在減少術(shù)中出血及縮短手術(shù)時間、術(shù)后住院時間等方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)開放手術(shù)（特別是針對胰體尾部腫瘤）；部分針對微創(chuàng)手術(shù)腫瘤學(xué)療效的研究［49］也提出，微創(chuàng)手術(shù)在提高R0切除率、淋巴結(jié)清掃效率方面可能更具有優(yōu)勢。由于低級別pNET的生物學(xué)行為通常較好且腫瘤生長多呈膨脹性而非侵襲性，而剜除術(shù)對患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量影響甚微［50］，這為保留器官的微創(chuàng)手術(shù)的開展提供了有利條件［51］。

最后，pNEN的外科治療也會在相關(guān)輔助技術(shù)的加持下走向精細(xì)化。胰腺外科中解剖的精細(xì)化已在理論層面（如對膜解剖認(rèn)知的加深）和工具層面（如手術(shù)機(jī)器人的應(yīng)用）獲得長足發(fā)展，未來更可能在實踐技術(shù)層面取得新的突破，具體臨床場景包括微小pNET淋巴結(jié)清掃的必要性和方式、進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移性pNET減瘤手術(shù)方案的制訂等［52］。類似問題的核心難點首先在于如何對腫瘤整體情況實現(xiàn)更精確評估，具體包括對原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的定位，以及對腫瘤負(fù)荷、殘肝體積的計算；另一難點則在于如何在保證患者安全的前提下實現(xiàn)最大限度的瘤負(fù)荷減低，包括保證切緣陰性、提高減瘤比例、保護(hù)正常組織及發(fā)現(xiàn)隱匿病灶等。就解決方法而言，基于人工智能輔助的影像學(xué)技術(shù)可實現(xiàn)腫瘤及其臨近結(jié)構(gòu)的精細(xì)重建，并推薦最佳手術(shù)入路，有助于制訂更完備的手術(shù)方案［53-54］；而基于腫瘤膜受體的術(shù)中熒光導(dǎo)航技術(shù)可能在提高R0切除率及淋巴結(jié)清掃率方面發(fā)揮一定作用，進(jìn)而協(xié)助確定術(shù)中決策并提升手術(shù)療效［55-56］。

4 pNEN的外科治療在患者全診療周期中角色的轉(zhuǎn)變

在以往的診療觀念和習(xí)慣中，手術(shù)常被認(rèn)為是實體腫瘤唯一潛在的治愈手段，外科醫(yī)師對手術(shù)指征的判斷在很大程度上決定了患者未來治療的走向。同時，手術(shù)的施行通常僅發(fā)生在患者診療周期的早期階段，手術(shù)治療與系統(tǒng)治療間相對孤立且缺乏整體規(guī)劃。但現(xiàn)在，外科醫(yī)師的著眼點已不再局限于手術(shù)本身，手術(shù)已逐漸淡化為常規(guī)的治療選項，而手術(shù)的介入時機(jī)也逐漸拓展至患者的全診療周期。

外科手術(shù)的本質(zhì)是通過物理手段實現(xiàn)腫瘤負(fù)荷的減低，對晚期中低級別pNET，減瘤手術(shù)對患者預(yù)后的改善效果也已得到廣泛認(rèn)可［57］。但對預(yù)期減瘤比例不理想的患者，手術(shù)治療的適應(yīng)邊界問題仍是討論的焦點。有研究［11］顯示，對合并肝轉(zhuǎn)移的pNET患者，即使單純行原發(fā)灶切除（無論是否治療肝轉(zhuǎn)移灶）也可實現(xiàn)患者預(yù)后的改善。盡管該研究本身存在一定選擇偏倚，但仍對部分晚期低級別pNET患者手術(shù)適應(yīng)證的擴(kuò)大具有積極意義，也促使我們對減瘤目標(biāo)優(yōu)先級差異背后的科學(xué)意義進(jìn)行深度思考。另一方面，腫瘤負(fù)荷的降低也能夠為放射性核素肽受體介導(dǎo)治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）、化療等系統(tǒng)治療創(chuàng)造更好的條件，接受原發(fā)灶切除的患者，其序貫治療后的總生存期及無進(jìn)展生存期均可獲得顯著提升［58］，繼而肯定了手術(shù)在治療周期中的輔助價值。其他相似問題，如pNEN患者術(shù)后復(fù)發(fā)是否應(yīng)再次手術(shù)［59］、進(jìn)展期pNEN患者術(shù)前新輔助治療的價值［60-61］等，或重新聚焦于傳統(tǒng)意義上不宜行手術(shù)治療的患者，或探究手術(shù)治療與系統(tǒng)治療間的連貫性及相互關(guān)系，也在一定程度上反映了外科醫(yī)師治療理念的轉(zhuǎn)變。

此外，研究者對肝轉(zhuǎn)移性NEN患者接受肝移植治療的關(guān)注熱度也顯著上升，國際肝移植學(xué)會在2020年發(fā)布了相應(yīng)共識［62］，近兩年國際學(xué)術(shù)會議中圍繞肝移植手術(shù)的討論也引人深思。雖然部分回顧性研究［63］指出肝移植后仍有較高的復(fù)發(fā)率，且pNEN因為惡性程度較高，可能是患者移植術(shù)后預(yù)后不良的危險因素；但也有證據(jù)［64］顯示在進(jìn)行謹(jǐn)慎的病例篩選后，肝移植能夠顯著地延長患者的生存期。臨床上對晚期腫瘤患者行肝移植治療的探索，是在全球致死性疾病譜改變的大背景下腫瘤性疾病治療理念改變的體現(xiàn)，值得關(guān)注。

綜合近5年pNEN領(lǐng)域的研究進(jìn)展和技術(shù)創(chuàng)新，pNEN外科治療的發(fā)展仍相對緩慢，多數(shù)研究的模式仍局限于回顧性分析，很難獲得高質(zhì)量證據(jù)或改變臨床路徑。結(jié)合此現(xiàn)狀，我們需要進(jìn)一步發(fā)揮大型胰腺中心在疾病診療探索中的先行者作用，在統(tǒng)籌研究方向的基礎(chǔ)上平行開展多中心隨機(jī)對照研究，充分挖掘病例資源。另一方面，我們應(yīng)當(dāng)發(fā)揮研究型醫(yī)院和高校的比較優(yōu)勢，以基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)或創(chuàng)新技術(shù)成果為切入點，開展以改善患者預(yù)后為導(dǎo)向的轉(zhuǎn)化研究，進(jìn)一步提高外科臨床研究的質(zhì)量。

總體而言，pNEN的異質(zhì)性為標(biāo)準(zhǔn)化外科治療帶來了很大挑戰(zhàn)。與此同時，腫瘤的異質(zhì)性不但為相關(guān)基礎(chǔ)研究提供了極佳的疾病模型，也為治療理念的完善提供了外部動力。期待中國的pNEN診療研體系在不久的將來迎來新的提高和突破。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。