神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)展

梁 贇，吉順榮，虞先濬，陳 潔

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心，頭頸及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所，上海市胰腺腫瘤研究所，上海 200032

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一類起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及肽能神經(jīng)元的高度異質(zhì)性的少見(jiàn)腫瘤。隨著對(duì)NEN認(rèn)識(shí)的加深及檢測(cè)手段的進(jìn)步，近年來(lái)發(fā)病率持續(xù)升高［1］。NEN的常見(jiàn)發(fā)病部位為胃、腸、胰腺等部位，其次是支氣管肺及胸腺。根據(jù)細(xì)胞分化的程度，NEN可分為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），其中NEC分為大細(xì)胞NEC和小細(xì)胞NEC兩種類型，胃腸胰NET根據(jù)2019年第5版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）胃腸胰NEN的病理學(xué)分級(jí)分類標(biāo)準(zhǔn)分為G1、G2和G3［2］，而支氣管肺及胸腺NET則根據(jù)2021年第5版WHO支氣管肺及胸腺NEN的病理學(xué)分類分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為典型類癌和非典型類癌［3］。NEN的治療方式包括手術(shù)治療、介入治療、藥物治療及核素治療等。藥物治療是進(jìn)展期NEN患者的首選全身治療方式，包括生物治療、靶向治療、化療及免疫治療。本文對(duì)近年來(lái)在NEN領(lǐng)域開(kāi)展的重要藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行綜述，旨在為臨床治療提供參考。

1 生物治療

常用的生物治療藥物為長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物（somatostatin analogue，SSA），包括長(zhǎng)效奧曲肽和長(zhǎng)效蘭瑞肽。PROMID和CLARINET兩大經(jīng)典藥物臨床試驗(yàn)［4-5］分別證實(shí)了標(biāo)準(zhǔn)劑量長(zhǎng)效奧曲肽和長(zhǎng)效蘭瑞肽在生長(zhǎng)抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）表達(dá)陽(yáng)性、Ki-67增殖指數(shù)＜10%、腫瘤負(fù)荷低的胃腸胰及原發(fā)不明NET中的療效。最近發(fā)表的GETNE-TRASGU回顧性研究［6］共納入535例Ki-67增殖指數(shù)≤20%、一線采用SSA治療的胃腸胰NEN患者，其中50%為長(zhǎng)效奧曲肽組，50%為長(zhǎng)效蘭瑞肽組，結(jié)果顯示，兩組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）分別為28.0個(gè)月和30.1個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。目前，SSA的藥物臨床試驗(yàn)主要集中在臨床應(yīng)用拓展（包括非胃腸胰NET的治療、增量治療、維持治療）及聯(lián)合治療方面。

在臨床應(yīng)用拓展方面，SPINET隨機(jī)雙盲Ⅲ期研究［7］結(jié)果提示，SSA除可用于治療胃腸胰及原發(fā)不明NET外，對(duì)肺典型/非典型類癌同樣有效，該研究共納入77例晚期肺典型/非典型類癌，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)劑量蘭瑞肽治療后，蘭瑞肽組的治療失敗時(shí)間（time to treatment failure，TTF）為13.3個(gè)月，而安慰劑組為9.8個(gè)月，其中典型類癌組的PFS達(dá)21.9個(gè)月，非典型類癌組則為13.8個(gè)月。在SSA的增量使用方面，CLARINET FORTE前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)［8］結(jié)果顯示，在標(biāo)準(zhǔn)劑量蘭瑞肽治療后進(jìn)展的中腸和胰腺NET中，增量使用蘭瑞肽可分別額外獲得8.3個(gè)月和5.6個(gè)月的mPFS（其中Ki-67增殖指數(shù)≤10%者獲益最大），提示對(duì)生長(zhǎng)緩慢、低級(jí)別NET在標(biāo)準(zhǔn)劑量SSA治療進(jìn)展后可嘗試增量治療，患者仍有獲益。REMINET臨床試驗(yàn)［9-10］探討了SSA用于維持治療的效果，G1/G2胰腺及十二指腸NET在一線治療（化療或靶向治療）達(dá)到部分緩解（partial response，PR）或穩(wěn)定（stable disease，SD）后分別予以蘭瑞肽維持或安慰劑治療，結(jié)果顯示，使用蘭瑞肽維持治療可顯著延長(zhǎng)患者的mPFS（19.4個(gè)月vs7.6個(gè)月）和總生存期（overall survival，OS）（未達(dá)到vs41.9個(gè)月），提示SSA可作為一線靶向治療或化療后的維持治療藥物。

在聯(lián)合治療方面，Liu 等［11］回顧性研究了SSA聯(lián)合肝動(dòng)脈介入栓塞（transarterial embolization，TAE）的治療效果，共納入116例G1/G2肝轉(zhuǎn)移NET患者，結(jié)果顯示，總體的mPFS為13.6個(gè)月，即使肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷＞50%的患者，亞組分析的mPFS亦可達(dá)到12.3個(gè)月，遠(yuǎn)優(yōu)于PROMID臨床試驗(yàn)［4］中肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷＞50%組SSA單藥的4.6個(gè)月，提示通過(guò)TAE肝內(nèi)減瘤后可延長(zhǎng)SSA的療效。此外，Ⅱ期多中心LUNA臨床試驗(yàn)［12］研究了新型SSA長(zhǎng)效帕瑞肽聯(lián)合靶向藥物依維莫司治療進(jìn)展期肺和胸腺NET的效果，共納入124例患者，其中肺NET 116例，胸腺NET 8例，于2021年在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會(huì)上發(fā)布了最新的研究結(jié)果。結(jié)果顯示，帕瑞肽單藥組、依維莫司單藥組和帕瑞肽聯(lián)合依維莫司組的mPFS分別為8.51、12.48和16.53個(gè)月，提示帕瑞肽聯(lián)合依維莫司的治療方案對(duì)進(jìn)展期肺和胸腺NET具有一定效果，但仍需后續(xù)Ⅲ期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

2 靶向治療

目前NET臨床應(yīng)用的靶向治療藥物包括哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑依維莫司，以及靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）舒尼替尼和索凡替尼，均被證實(shí)對(duì)分化好、低級(jí)別的NET具有一定療效［13-16］。靶向治療的藥物臨床試驗(yàn)主要集中于新型TKI類藥物的研發(fā)及靶向藥物在高級(jí)別NET/NEC中的應(yīng)用，主要是聯(lián)合用藥的探索。

侖伐替尼是一種新型多靶點(diǎn)TKI，在針對(duì)轉(zhuǎn)移性低級(jí)別NET的Ⅱ期TALENT試驗(yàn)［17］中，共納入55例胰腺和56例胃腸NET患者，結(jié)果顯示，侖伐替尼在胰腺組獲得較高的客觀緩解率（objective response rate，ORR）（40.4%），mPFS為15.8個(gè)月。該研究［18］同時(shí)分析了系列血漿促血管生成因子與侖伐替尼療效的關(guān)系，結(jié)果顯示，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2（fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF2）和促血管生成素2（angiopoietin 2，Ang2）的水平與ORR顯著相關(guān)，提示FGF2和Ang2可能與侖伐替尼的療效相關(guān)，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。Ⅱ/Ⅲ期AXINET臨床試驗(yàn)［19］旨在評(píng)估另一種新型TKI類靶向藥物阿昔替尼聯(lián)合長(zhǎng)效奧曲肽在晚期G1/G2非胰腺NET中的療效，最終獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組的mPFS和ORR為16.6個(gè)月和13.2%，明顯優(yōu)于單用SSA組的9.9個(gè)月和3.2%，提示阿昔替尼聯(lián)合SSA可能進(jìn)一步獲益。

關(guān)于靶向藥物在高級(jí)別NET和NEC中的應(yīng)用，也有一些臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行探索。如一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)［20］評(píng)估了順鉑聯(lián)合依維莫司對(duì)晚期肺外NEC的療效及安全性，共納入39例患者，結(jié)果顯示，疾病控制率（disease control rate，DCR）為82.1%，ORR為58.9%，中位PFS為6.0個(gè)月，但中位生存期僅為8.7個(gè)月，其中最常見(jiàn)的3/4級(jí)不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性（36%）和腎毒性（21%）?？傮w而言，靶向藥物目前在高級(jí)別NET和NEC中尚未能顯示出令人滿意的療效。

3 化療

細(xì)胞毒化療藥物是進(jìn)展期高級(jí)別NET和NEC的首選治療方案［21］。常用的一線化療方案包括針對(duì)高級(jí)別NET的替莫唑胺單藥或卡培他濱聯(lián)合替莫唑胺（CAPTEM）方案以及針對(duì)NEC的依托泊苷+順鉑（EP）/依托泊苷+卡鉑（EC）/伊立替康+依托泊苷（IP）方案。以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案近兩年受到廣泛關(guān)注。

對(duì)比替莫唑胺單藥和CAPTEM在進(jìn)展期胰腺NET中療效的前瞻性Ⅱ期ECOG-ACRIN E2211臨床試驗(yàn)的最終結(jié)果于2022年在ASCO年會(huì)上進(jìn)行了報(bào)道，單藥組和聯(lián)合用藥組的OS和ORR分別為53.8個(gè)月和34%vs58.7個(gè)月和40%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合用藥組的3～4級(jí)不良反應(yīng)率要高于單藥組（45%vs22%），且研究結(jié)果顯示，O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltranferase，MGMT）的缺失與更高的ORR相關(guān)，提示MGMT可能是預(yù)測(cè)替莫唑胺療效的生物標(biāo)志物。

一項(xiàng)法國(guó)的多中心回顧性研究［22］探索了奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）的FOLFOX方案對(duì)分化好的進(jìn)展期消化道NET的療效，共納入155例患者，G2占65%，結(jié)果顯示，該方案在胰腺亞組（共89例）中療效較好，ORR為30%，mPFS為9個(gè)月，OS為30個(gè)月，尤其是胰島素瘤亞組比其他胰腺NET能獲得更長(zhǎng)的PFS（22個(gè)月vs9個(gè)月）。另一項(xiàng)多中心小樣本（37例）回顧性研究［23］評(píng)估了奧沙利鉑聯(lián)合伊利替康及5-FU三藥的FOLFORINOX方案在胃腸胰NEC中的療效，總體OS為17.8個(gè)月，一線使用的OS為12.9個(gè)月，二線使用的OS為6.7個(gè)月。其他值得關(guān)注的正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)包括紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療胃腸NEC（NCT02215447），以及mFOLFIRINOX與鉑類藥物/依托泊苷對(duì)比治療晚期GEP-NEC的隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)（NCT04325425）。

在化療聯(lián)合靶向或免疫治療以及化療與靶向序貫治療方面也有一些值得關(guān)注的臨床試驗(yàn)結(jié)果，如FOLFOX聯(lián)合貝伐珠單抗治療轉(zhuǎn)移性NET的回顧性研究［24］結(jié)果顯示，中位TTF為15.5個(gè)月，其中胰腺組和G3組均獲得了＞50%的ORR，提示在高級(jí)別胰腺NET G3中可嘗試FOLFOX聯(lián)合貝伐珠單抗作為烷化劑化療的替代治療方案。Ⅱ期ET-NEC研究探索了替莫唑胺聯(lián)合依維莫司一線治療轉(zhuǎn)移性高級(jí)別胃腸胰NEN的療效，共納入38例患者，總ORR達(dá)30%，PFS為10個(gè)月，OS為26.4個(gè)月，亞組分析顯示，NET組的PFS和OS明顯好于NEC組（12.6個(gè)月vs3.4個(gè)月，31.4個(gè)月vs7.8個(gè)月），提示該方案對(duì)于NET患者具有一定療效。替莫唑胺聯(lián)合納武利尤單抗治療進(jìn)展期NEN的Ⅱ期臨床研究的結(jié)果亦在今年的ASCO年會(huì)上進(jìn)行了報(bào)道，研究共入組28例患者，以支氣管肺NEN為主，結(jié)果顯示，支氣管肺亞組可獲得較高的ORR（64%），且研究也提示治療后外周血CD8+T淋巴細(xì)胞增加可能與臨床獲益有關(guān)。歐洲多中心SEQTOR Ⅲ期臨床研究旨在比較依維莫司和STZ-5-FU不同給藥順序在低級(jí)別胰腺NET中的療效，共納入141例G1/G2胰腺NET患者，按1∶1隨機(jī)入組至依維莫司序貫STZ-5-FU組和STZ-5-FU序貫依維莫司組，主要研究終點(diǎn)為12個(gè)月的PFS率，結(jié)果顯示，兩組12個(gè)月的PFS率分別為69%和61%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示在低級(jí)別胰腺NET中，化療和靶向治療的先后順序并不影響治療的PFS。

4 免疫治療

免疫治療中，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）的研究最為成熟，其中程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）、程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）在NEN中的應(yīng)用正在探索中。初步結(jié)果顯示，抗PD-1抗體單藥治療GEP-NET和NEC的抗腫瘤活性有限。Keynote-028ⅠB期臨床試驗(yàn)［25］評(píng)估了帕博利珠單抗對(duì)PD-L1陽(yáng)性實(shí)體瘤的療效，其中類癌和胰腺NET亞組的ORR分別為12.0%和6.3%。Keynote-158臨床試驗(yàn)［26］研究了帕博利珠單抗在經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后分化好的NET中的療效，結(jié)果顯示，在入組的107例患者中，ORR僅3.7%，mPFS為4.1個(gè)月，6個(gè)月的PFS率為39.3%，中位OS為24.2個(gè)月。國(guó)內(nèi)的特瑞普利單抗在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性NEN中的ⅠB期臨床試驗(yàn)［27］結(jié)果顯示，入組的40例患者的ORR為20%，mPFS為2.5個(gè)月，中位OS為7.8個(gè)月，其中亞組分析顯示，PDL1≥10%和腫瘤突變負(fù)荷高的患者療效更佳。目前正在進(jìn)行多項(xiàng)聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)，包括雙免疫聯(lián)合治療（PD-1/PD-L1+CTLA-4抗體）以及ICI聯(lián)合化療、靶向治療。

在雙免疫聯(lián)合治療方面，最早獲得初步結(jié)果的是DART SWOG S1609 Ⅱ期臨床試驗(yàn)［28］，此試驗(yàn)采用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療既往二線治療失敗的32例進(jìn)展期非胰腺來(lái)源NEN患者，其中18例為NEC，總ORR為25%，其中NEC組的ORR為44%，而NET組無(wú)有效病例，6個(gè)月的PFS率為31%，中位OS為11個(gè)月，該研究證實(shí)雙免疫聯(lián)合治療對(duì)高級(jí)別NEC有一定療效，因此被2020年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦用于治療化療后進(jìn)展的肺外非胰腺NEC。前瞻性Ⅱ期GCO-001 NIPINEC試驗(yàn)［29］納入了185例晚期難治性肺及胃腸胰NEC，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗與納武利尤單抗單藥相比，聯(lián)合用藥組的ORR高于單藥組（14.9%vs7.2%），但mPFS和OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DUNE研究［30］為德瓦魯單抗聯(lián)合曲美木單抗用于治療標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的NEN的前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共納入123例NEN患者，分為肺NET、G1/G2胃腸NET、G1/G2胰腺NET及G3胃腸胰NEN，ORR分別為11.0%、0.0%、6.3%和9.1%，mPFS分別為5.6、5.8、5.5和2.4個(gè)月。這些研究結(jié)果顯示雙免疫聯(lián)合治療NEN未能獲得預(yù)期療效。

免疫治療聯(lián)合化療率先在小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）中取得了進(jìn)展。IMpower133試驗(yàn)［31］是阿替麗珠單抗聯(lián)合EC方案一線治療進(jìn)展期SCLC的Ⅲ期雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，化療結(jié)束后予以阿替麗珠單抗維持治療，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的mPFS和中位OS分別為5.2和12.3個(gè)月，長(zhǎng)于對(duì)照組的4.3和10.3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CASPIAN試驗(yàn)是度伐利尤單抗聯(lián)合EP方案一線治療進(jìn)展期SCLC的Ⅲ期隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)，研究共納入3個(gè)隊(duì)列，包括度伐利尤單抗聯(lián)合EP組、度伐利尤單抗+替西木單抗+EP組和EP組。率先公布的度伐利尤單抗聯(lián)合EP組對(duì)比EP組的研究［32］結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組的中位OS為13個(gè)月，EP組為10.3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，新版SCLC的NCCN指南推薦EC方案+阿替麗珠單抗和EC/EP方案+度伐利尤單抗作為進(jìn)展期SCLC的一線治療方案。隨后，多項(xiàng)聯(lián)合用藥的臨床研究在肺外NEC中開(kāi)展。西班牙多中心的Ⅱ期NICE-NEC試驗(yàn)［33］研究了納武利尤單抗聯(lián)合順鉑/卡鉑在晚期或不可切除的胃腸胰或原發(fā)部位不明NEN中的療效，初步納入38例G3 NEN患者，66%的患者Ki-67增殖指數(shù)＞55%，結(jié)果顯示，Ki-67增殖指數(shù)＞55%組的ORR要明顯優(yōu)于Ki-67增殖指數(shù)≤55%組（64%vs31%），并且胃腸胰來(lái)源患者的PFS要長(zhǎng)于結(jié)直腸組，胃食管、小腸、胰腺和結(jié)直腸的PFS分別為6.9、12.7、6.3和3.3個(gè)月。

在免疫治療聯(lián)合靶向治療方面，Halperin等［34］報(bào)道了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療進(jìn)展期G1/G2 NET的前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，胰腺組的ORR和PFS為20%和14.9個(gè)月，非胰腺組的ORR和PFS為15%和14.2個(gè)月，胰腺組5例PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的患者中4例獲得較好的ORR，提示PD-L1的表達(dá)可能與免疫治療效果相關(guān)。索凡替尼聯(lián)合特瑞普利單抗的ⅠB期臨床研究［35］共納入22例NEN患者，其中14例為NEC，結(jié)果顯示，ORR為24.1%，DCR為79.3%。在2021年報(bào)道了其Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，共納入21例一線化療后進(jìn)展的NEC，ORR為20%，DCR為70%，mPFS為3.94個(gè)月，但不良反應(yīng)率較高，其中33.3%的患者發(fā)生3級(jí)以上的治療相關(guān)不良反應(yīng)。目前，索凡替尼聯(lián)合特瑞普利單抗對(duì)比FOLFIRI作為晚期NEC的二線治療方案的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在入組中。免疫治療聯(lián)合抗血管生成靶向藥物顯示出一定的前景，但仍需要進(jìn)一步研究。

5 新藥研究

近年來(lái)，在NEN領(lǐng)域亦有一些新藥正在進(jìn)行值得關(guān)注的Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗(yàn)?？贵w藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）是一類新型抗腫瘤藥物，其機(jī)制是將抗體或抗體片段通過(guò)連接子與小分子細(xì)胞毒藥物結(jié)合，利用抗體獨(dú)特的靶向性質(zhì)，特異性地與表達(dá)某個(gè)特殊靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞結(jié)合，精準(zhǔn)地將小分子細(xì)胞毒藥物運(yùn)送到靶細(xì)胞內(nèi)部，使小分子藥物取得定向抗腫瘤效果。PEN-221是一種新型ADC，通過(guò)將SSA和細(xì)胞毒藥物微管蛋白抑制劑DM1偶聯(lián)，SSA可與NET細(xì)胞表面的SSTR結(jié)合后把DM1內(nèi)吞，發(fā)揮細(xì)胞毒作用［36］。該藥物相關(guān)研究結(jié)果在2021年ASCO年會(huì)上進(jìn)行了報(bào)道，共納入32例分化好的胃腸NET患者，對(duì)其中26例患者進(jìn)行了療效評(píng)估，88.5%患者為SD，mPFS為9個(gè)月。DLL3是Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制性配體，是近年來(lái)備受關(guān)注的針對(duì)NEC的ADC藥物靶點(diǎn)。DLL3最早被發(fā)現(xiàn)特異性高表達(dá)于SCLC中［37］，并且在小鼠模型中，證實(shí)了DLL3可以調(diào)節(jié)SCLC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲［38］。隨著研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)DLL3除在SCLC中高表達(dá)外，在肺外NEC中也經(jīng)常高表達(dá)［39-40］。靶向DLL3的ADC藥物rovalpituzumab tesirine治療晚期實(shí)體瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中［41-42］，200例入組患者中共有101例NEC，包括胃腸胰NEC、前列腺NEC等，其最新的研究數(shù)據(jù)顯示，ORR為11%，且在DLL3表達(dá)≥50%的亞組中，ORR和PFS獲益更顯著。其他的DLL3抗體偶聯(lián)藥物如DLL3/PBD、DLL3/CD3雙抗或DLL3/CD3/ALB三抗治療晚期NEC的Ⅰ期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中［43-44］。共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因Rad3相關(guān)激酶（ataxia telangiectasia and Rad3-related，ATR）抑制劑能夠通過(guò)合成致死機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。研究［45］證實(shí)ATR抑制劑berzosertib聯(lián)合拓?fù)涮婵翟阢K類藥物耐藥的SCLC中具有一定療效。另一突破性的新藥是缺氧誘導(dǎo)因子2α抑制劑belzutifan。抑癌基因VHL的突變或缺失會(huì)導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子2α上調(diào)并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)及新生血管形成，belzutifan能通過(guò)抑制缺氧誘導(dǎo)因子2α從而達(dá)到治療VHL基因突變相關(guān)腫瘤的目的。一項(xiàng)Ⅱ期研究［46］共納入61例VHL突變相關(guān)腫瘤患者，包括中樞血管母細(xì)胞瘤、腎透明細(xì)胞癌及胰腺NET，其中胰腺NET為47例，并獲得了77%的ORR。該藥被認(rèn)為給VHL綜合征患者帶來(lái)了曙光。另有研究［47-49］表明，22%的結(jié)直腸NEC攜帶BRAFV600E突變。個(gè)案報(bào)道［50］提示，對(duì)于存在BRAFV600E突變的直腸NEC患者使用BRAF抑制劑達(dá)拉非尼聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼治療可有一定獲益，但仍需大樣本前瞻性研究證實(shí)。

6 總結(jié)

本文總結(jié)了近年來(lái)NEN領(lǐng)域一些重要的藥物臨床試驗(yàn)，部分臨床試驗(yàn)的結(jié)果對(duì)臨床診治具有參考意義。如SSA標(biāo)準(zhǔn)治療劑量進(jìn)展后，低級(jí)別且進(jìn)展緩慢的患者嘗試增量治療能有一定程度的mPFS獲益。對(duì)于一線化療或靶向治療達(dá)到緩解的低級(jí)別NET，SSA是可選擇的維持治療方案。對(duì)肝轉(zhuǎn)移NET通過(guò)聯(lián)合TAE治療降低肝轉(zhuǎn)移瘤負(fù)荷能延長(zhǎng)SSA治療的PFS。以替莫唑胺為基礎(chǔ)的化療方案對(duì)G3胰腺NET有較好的療效和安全性，同時(shí)FOLFOX作為胰腺NET二線化療方案的療效也得到了多項(xiàng)研究的證實(shí)。在新藥研發(fā)方面，belzutifan在VHL基因突變相關(guān)腫瘤的治療中取得了突破性的進(jìn)展。靶向DLL3的ADC藥物給NEC的治療帶來(lái)了一線曙光。免疫治療仍在艱難探索中，對(duì)NEN免疫微環(huán)境的深入研究是未來(lái)免疫治療取得突破的關(guān)鍵。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。