多發(fā)性肌炎/皮肌炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的診治進展

劉家莉 綜述，陳維永，李小波，柯 華 審校，周陳姣

(成都市第七人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610044)

多發(fā)性肌炎/皮肌炎(PM/DM)發(fā)病機制尚不明確，其主要與免疫失調(diào)及遺傳因素有關(guān)，也有報道PM/DM的發(fā)病與細胞毒性介導(dǎo)免疫反應(yīng)相關(guān)[1]，該病可表現(xiàn)為對稱性四肢近端肌肉無力，可累及肌肉、皮膚、肺、腎、心臟等多個臟器。間質(zhì)性肺疾病(ILD)主要累及肺泡及周圍組織、肺間質(zhì)，為PM/DM常見并發(fā)癥，常表現(xiàn)為活動后呼吸困難。ILD是導(dǎo)致PM/DM死亡的主要原因。

1 PM/DM相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(PM/DM-ILD)的流行病學(xué)

PM/DM可發(fā)生在任何年齡，10～15 歲與 45～60歲2個階段發(fā)病率最高，女性多于男性[2]，PM/DM 的5年死亡率為23%～73%，死亡原因主要有繼發(fā)腫瘤(11.0%～47.1%)、繼發(fā)肺部病變(5.0%～41.5%)、繼發(fā)心臟病變(2.9%～55.0%)及感染(2.5%～33.3%)等[3]。ILD是PM/DM常見并發(fā)癥，好發(fā)于50～70歲患者，是重要的死亡原因，其中因肺間質(zhì)纖維化導(dǎo)致呼吸衰竭的死亡率最高，達6.4%～9.0%[4]。JOHNSON 等[5]報道PM/DM-ILD患者10年生存率為81%，對比無肺部受累患者的10年生存率(90%)明顯下降，說明并發(fā)ILD的PM/DM患者預(yù)后變差。

2 PM/DM-ILD的臨床表現(xiàn)

PM/DM是一類結(jié)締組織疾病，可侵犯皮膚肌肉，出現(xiàn)肌痛及肌無力，還可表現(xiàn)為心律失常、關(guān)節(jié)腫痛、呼吸困難等[6]，同時出現(xiàn)肌肉受累及皮疹者稱為DM，僅出現(xiàn)肌肉受累而無皮疹者稱為PM。ILD常見肺部癥狀及體征包括進行性活動后氣短、咳嗽和肺部Velcro啰音，如PM/DM患者出現(xiàn)上述癥狀及體征，則提示可能并發(fā)ILD，但部分患者以肺部表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，而無PM/DM的典型表現(xiàn)，易導(dǎo)致PM/DM-ILD的漏診。

3 PM/DM-ILD的診斷措施

目前，PM/DM的診斷依然普遍采用BOHAN等[7-8]提出的診斷標準：(1)對稱性近端肌無力；(2)肌肉活檢異常；(3)血清肌酶水平升高；(4)肌電圖為肌源性損害；(5)典型皮膚損害。符合(1)～(4)中的3項可確診PM，符合(5)及前4項中的3項可確診DM，該標準根據(jù)皮膚和肌肉表現(xiàn)，結(jié)合肌電圖、肌肉活檢、肌酶譜進行診斷，但對無典型皮膚和肌肉癥狀者或未行肌肉活檢者易造成漏診。由于ILD的臨床表現(xiàn)無特異性，大部分PM/DM患者僅僅表現(xiàn)為肺功能下降，對該類患者通常需依靠病史、肺功能、影像學(xué)或組織病理等協(xié)助診斷[9]。

3.1PM/DM-ILD的血清學(xué)檢查

3.1.1肌炎抗體 肌炎抗體分為肌炎相關(guān)性抗體(MAA)及肌炎特異性抗體(MSA)。MAA有抗SSA/SSB、抗RNP、抗Ku和抗PM/Scl。MSA有抗氨基酰tRNA合成酶(ARS)抗體如：抗Jo-1、PL-7、PL-12、EJ、OJ、KS、ZO、Ha等，非抗ARS抗體如MDA5、SRP、TIF1-γ、Mi-2、SAE、HMGCR、NXP2、cN-1A等。抗Jo-1抗體陽性的大部分患者易出現(xiàn)ILD，絕大部分患者病情呈逐漸進展過程，部分患者也可表現(xiàn)為急性進展性ILD。抗黑素瘤分化相關(guān)基因5(MDA5)抗體，又稱抗CADM-140抗體，在DM或無肌病型皮肌炎(CADM)患者中表達，CADM患者抗MDA5抗體的陽性率約為40%，DM患者抗MDA5抗體的陽性率約為9%[10]?？筂DA-5抗體陽性的患者易發(fā)生急性/急進性ILD，其中MDA-5>500 U/mL時更容易出現(xiàn)呼吸衰竭，死亡率高，預(yù)后差[10]?？笰RS抗體陽性主要表現(xiàn)為慢性ILD，該抗體陽性也是PM/DM-ILD患者治療后復(fù)發(fā)的危險因素[11]?？筂i-2抗體在DM患者中的特異性為99.4%，該抗體與惡性腫瘤和ILD的發(fā)生率呈負相關(guān)，該抗體陽性的患者對治療反應(yīng)和預(yù)后均較好[12]?？筍RP抗體陽性主要發(fā)生在PM患者中，肌炎合并腫瘤、快速進展性ILD患者也可表現(xiàn)為陽性，該抗體與PM嚴重程度相關(guān)，與血清肌酸激酶水平和肌無力癥狀呈正相關(guān)，用于肌炎早期診斷[12]?？筀u抗體與PM/SSc重疊綜合征患者顯著相關(guān)，陽性率可達30%，特異度為99%，可作為PM/SSc重疊綜合征的特異性抗體，該抗體也可出現(xiàn)在其他結(jié)締組織疾病中，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡中陽性率為1%～19%[12]。綜上所述，肌炎抗體在臨床中可指導(dǎo)病因診斷、預(yù)后判斷及臨床治療，值得注意的是不同實驗室可能因采用的檢測方法不同，故結(jié)果可能不完全一致，臨床上應(yīng)綜合分析。

3.1.2中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)與血漿白蛋白比值(CAR) NLR、CAR可反映自身免疫疾病的活動度或炎癥程度。研究發(fā)現(xiàn)，合并ILD的PM/DM患者NLR、CAR值較未合并ILD者明顯升高，急性進展的PM/DM患者NLR、CAR值較慢性ILD患者明顯升高，說明NLR、CAR可協(xié)助反映PM/DM是否合并ILD及ILD的病情進展程度[13]。NICOLETIS等[14]的一項研究提到高NLR與PM/DM患者癌癥風險相關(guān)，尤其對于60歲以上高 NLR的PM/DM患者建議長期進行癌癥篩查。

3.1.3其他血清學(xué)指標 PM/DM是一種炎癥性疾病。研究報道紅細胞沉降率(ESR)和CRP與PM/DM-ILD的發(fā)生相關(guān)，鐵蛋白(FER)是體內(nèi)一種貯存鐵的急性期蛋白，患者病情越重，血清ESR、CRP、FER值越高[15]。GONO等[16]一項研究提到CRP和KL-6水平被確定為抗MDA-5陽性和抗MDA-5陰性患者死亡的獨立危險因素。SHIMIZU等[17]的研究表明IL-15是預(yù)測急進性ILD和反映ILD嚴重程度的重要細胞因子。

3.2高分辨率CT(HRCT) HRCT為診斷ILD的重要檢查，特異度和敏感度均高達80%以上，可提示ILD的病理類型[9]。ILD的HRCT常見表現(xiàn)有磨玻璃、網(wǎng)格、蜂窩影、小結(jié)節(jié)。PM/DM-ILD病理表現(xiàn)有普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)、非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、彌漫性肺泡損傷(DAD)等，其中UIP常表現(xiàn)為蜂窩、牽拉性支氣管擴張，NSIP表現(xiàn)為磨玻璃影，DAD多表現(xiàn)為磨玻璃改變[18]。ILD的影像學(xué)表現(xiàn)隨病情進展而不同，急性期表現(xiàn)為磨玻璃改變、小葉間隔增厚、結(jié)節(jié)狀影，進展期表現(xiàn)為網(wǎng)狀和線狀影，提示疾病向纖維化進展，晚期表現(xiàn)為蜂窩及網(wǎng)格狀影。大部分PM/DM-ILD患者表現(xiàn)為NSIP[19]，NSIP對激素和免疫抑制劑的反應(yīng)較好，DAD病情發(fā)展快，預(yù)后差[20]，故通過HRCT大致判斷ILD的病理類型對判斷預(yù)后、指導(dǎo)臨床工作具有重大意義。

3.3肺功能 ILD的肺功能主要表現(xiàn)為：總肺活量下降、限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙。肺活量和彌散功能越低提示預(yù)后更差，而用力肺活量及彌散功能增加提示病情改善，因此在臨床中肺功能可作為PM/DM-ILD患者的一項重要療效評價方法[3]。

3.418氟-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層顯像(18F-FDG PET/CT) PM/DM主要侵及肢帶肌群，PM/DM 患者的全身肢帶肌群彌漫性氟代脫氧(FDG)攝取增高，其SUV值明顯高于正常，同時PM/DM與惡性腫瘤高度相關(guān)，而18F-FDG PET/CT可協(xié)助了解PM/DM患者是否合并惡性腫瘤[21]。研究發(fā)現(xiàn)PM/DM患者肌肉SUV值與CK、LDH、疾病活動度呈正相關(guān)[22]，說明該檢查可用于評估患者的疾病活動度。對于不愿意肌肉活檢的患者，該檢查也可作為臨床選擇。

3.5肌電圖 PM/DM患者肌電圖大多表現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)為肌源性損害，也可出現(xiàn)神經(jīng)源性損害。肌電圖可以確定受累肌肉的分布，幫助確定肌肉活檢的最佳部位[23]。如果存在病理性肌電圖表現(xiàn)，該處的肌肉活檢就可表現(xiàn)為炎癥浸潤。

3.6其他 支氣管鏡肺泡灌洗又稱液性肺活檢，超過一半的PM/DM-ILD患者的支氣管鏡肺泡灌洗液表現(xiàn)為中性粒細胞及淋巴細胞升高[24]。經(jīng)支氣管鏡或是外科手術(shù)肺活檢雖為診斷“金標準”，但為有創(chuàng)操作，風險較高，在臨床中運用受到限制。

4 PM/DM-ILD的治療

4.1糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素仍是治療PM/DM-ILD的一線用藥，其中潑尼松最為常用，起始劑量為1～2 mg/(kg·d)，至患者肌力恢復(fù)后持續(xù)4～8周，后逐漸減少劑量，一般每4周減少20%～25%，直到病情得到控制，以該劑量維持[2]。但研究表明，60%～75%的患者采用激素治療有效，25%～50%的患者還會出現(xiàn)激素不良反應(yīng)[1]。

4.2免疫抑制劑 常用免疫抑制劑有甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A(CsA)、他克莫司(TAC)等。研究表明，甲氨蝶呤聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的治療組患者，其肌力改善均明顯優(yōu)于僅用激素治療的對照組患者，且治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低[25]。硫唑嘌呤(AZA)的聯(lián)合使用可降低激素劑量，并可減少長期使用激素帶來的不良反應(yīng)，指南提出，當DM患者因四肢肌肉受累出現(xiàn)全身無力，呼吸肌受累出現(xiàn)呼吸衰竭等，可以激素聯(lián)合AZA，劑量可達到3 mg/(kg·d)，但AZA起效慢，療程需3～6個月[26]。環(huán)磷酰胺(CYC)主要用于急性PM/DM-ILD患者，可改善患者的用力肺活量(FVC)和一氧化碳彌散量(DLCO)，但其具有性腺毒性，可損害生育能力，且長期使用存在患膀胱癌的風險，所以通常使用6個月后調(diào)整為其他免疫抑制劑[1]。CsA對慢性PM/DM-ILD患者療效較好，BARBA 等[27]比較了多種免疫抑制劑，其中CsA對慢性PM/DM-ILD的總體改善率(80.7%)高于CYC(56.4%)和AZA(64.1%)。但CsA使用時需監(jiān)測血藥濃度(保持在100～200 ng/mL)，以保證藥物的最大療效和最小不良反應(yīng)。TAC與CsA類似，F(xiàn)UJISAWA等[28]的一項關(guān)于對比TAC及CsA的研究顯示，與激素聯(lián)合CsA相比，激素聯(lián)合TAC治療可獲得更好的短期PFS率。雖然免疫抑制劑療效得到很多研究數(shù)據(jù)的證明，但其有效性及安全性仍需要更高質(zhì)量的研究去探索。

4.3靜脈注射免疫球蛋白(IVIG) IVIG可調(diào)節(jié)免疫細胞功能、中和自身抗體及下調(diào)趨化性細胞因子，可用于常規(guī)治療無效、嚴重或快速進展的PM/DM-ILD患者。一項關(guān)于IVIG作為輔助治療的研究表明:IVIG可改善皮肌炎患者的近期預(yù)后，可使病情緩解維持較長時間，減少復(fù)發(fā)次數(shù)[29]。KOGUCHI等[30]一項研究報道顯示，3例抗黑素瘤分化相關(guān)蛋白5(MDA5)陽性合并快速進展的ILD患者，在使用IVIG治療后疾病活動性得到了有效控制。標準的IVIG沖擊療法劑量是2 g/(kg·d)，連續(xù)靜脈滴注2～5 d，每月1次，療程3～6個月。但IVIG費用高，臨床推廣較難，且IVIG能否明顯改善患者轉(zhuǎn)歸還需更多的證據(jù)支持。

4.4生物制劑 常見生物制劑有：利妥昔單抗、巴利昔單抗、托法替尼等。利妥昔單抗是一種B細胞靶向藥，可降低外周B淋巴細胞和活化因子，抑制B細胞增殖、分化引起的免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在使用利妥昔單抗治療后，DM患者的難治性皮疹的發(fā)生頻率及嚴重程度均有改善[31]。一項研究顯示4例抗MDA-5抗體陽性的PM/DM-ILD患者予以巴利昔單抗治療，其中3例患者的FVC和DLCO，以及HRCT表現(xiàn)有明顯改善[32]。托法替尼可阻斷抗MDA-5抗體陽性患者體內(nèi)多種細胞因子分泌，且有研究報道托法替尼能夠顯著提高抗MDA-5陽性患者的生存率及肺功能，但存在感染風險[33]。綜上所述，生物制劑作為新的治療方法，對于嚴重及難治性DM患者有一定療效，但其價格昂貴，缺乏大量臨床試驗證據(jù)，限制了其在臨床中的運用。

4.5其他 自體造血干細胞移植通過促進組織修復(fù)，以免受免疫攻擊引起相關(guān)損傷，從而達到治療目的。BELLUTTI等[34]報道了3例難治性青少年DM患者在接受自體造血干細胞移植后病情好轉(zhuǎn)，可作為難治性青少年DM患者獲得長期的無藥物緩解和癥狀緩解的一種治療方法。血漿置換也有研究報道可用于激素及免疫抑制劑治療無效的患者。NING等[35]的一項回顧性研究分析了18例急性PM/DM-ILD患者對常規(guī)治療耐藥后選擇血漿置換治療，其中11例(61.1%)經(jīng)4次及以上血漿置換治療后好轉(zhuǎn)，但目前關(guān)于自體造血干細胞移植及血漿置換的臨床研究報道仍較少，故還需要大樣本隨機對照試驗豐富循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。綜上所述，關(guān)于PM/DM-ILD的治療，激素聯(lián)合免疫抑制劑是基礎(chǔ)，對于緩慢進展型、無癥狀型的患者，可予以糖皮質(zhì)激素[潑尼松1～2 mg/(kg·d)]聯(lián)合硫唑嘌呤、CsA、TAC等免疫抑制劑；對于急性/亞急性患者，可采用激素沖擊治療[甲潑尼龍，1 g/d，靜脈滴注，3～5 d后續(xù)以潑尼松，1 mg/(kg·d)]，并聯(lián)合CTX、TAC或CsA，根據(jù)情況予以丙種球蛋白治療[36-37]?？筂DA-5抗體陽性的患者，病情進展迅速，應(yīng)盡快予以激素聯(lián)合多種免疫抑制劑治療，大劑量激素、CsA、TAC和CYC等藥物治療無效時，還可加用利妥昔單抗、巴利昔單抗或托法替尼等。終末期的ILD，若藥物均無效，可考慮肺移植[33]。同時需注意，對于大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑治療的患者，尤其是選用CYC、CsA或TAC的患者，應(yīng)預(yù)防卡氏肺囊蟲等機會性感染[33]。PM/DM-ILD患者應(yīng)每3～6個月進行癥狀評估及肺功能檢查，根據(jù)評估結(jié)果及時調(diào)整用藥方案，以防止ILD的復(fù)發(fā)及藥物的不良反應(yīng)。

5 小 結(jié)

PM/DM患者臨床表現(xiàn)多樣，其中大部分患者因呼吸困難就診而發(fā)現(xiàn)患有PM/DM。治療上激素目前仍是首選，免疫抑制劑、生物制劑、IVIG、血漿置換等對于病情嚴重或?qū)に刂委煙o效的患者具有重要意義，但這些治療方法的臨床療效還有待于更大樣本的臨床試驗進一步驗證?？傊瑢τ赑M/DM初診患者，應(yīng)積極完善肌炎抗體、肺功能、HRCT等評估病情。對于PM/DM隨訪患者，不僅需隨訪患者的臨床表現(xiàn)，還需隨訪HRCT及肺功能判斷疾病是否緩解或加重。ILD為PM/DM患者的主要死亡原因，對PM/DM患者應(yīng)積極預(yù)防ILD的發(fā)生。