MMP-3在類風濕性關節(jié)炎中的臨床意義及中醫(yī)藥干預的研究進展

林 薇 綜述，榮曉鳳 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，重慶 400016)

類風濕性關節(jié)炎(RA)是一種由免疫應答異常引起的慢性關節(jié)炎，其確切病因和發(fā)病機制仍不明確。RA最主要的病理表現(xiàn)為滑膜炎、血管翳形成，最終導致關節(jié)畸形和功能障礙[1]。據(jù)中國流行病學調(diào)查估計，我國大陸RA發(fā)病率為0.28%～0.42%，女性與男性RA患病比例約為4∶1[2]。5～10年病史致殘率約為43.5%，部分患者因此喪失工作能力。而針對RA患者骨破壞的情況，現(xiàn)階段仍然缺乏有效的藥物進行干預和逆轉(zhuǎn)。因此，早期診斷、及時規(guī)范治療并阻止病情進展在RA治療中格外重要。國內(nèi)外相關研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶3(MMP-3)是導致軟骨降解非常重要的蛋白酶，國外已把MMP-3作為RA臨床診治和療效評估指標。同時，隨著醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，中醫(yī)藥廣泛應用于RA臨床診治，并被證實可以調(diào)控血清MMP-3水平，減輕關節(jié)破壞。

1 MMP-3在RA中的臨床意義

1.1MMP-3是導致RA軟骨和骨降解的重要蛋白酶 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一組主要由滑膜成纖維細胞(FLSs)分泌產(chǎn)生的蛋白水解酶，其促進了許多組織的體內(nèi)平衡，并參與血管生成、骨骼重塑、生長發(fā)育、妊娠分娩、骨吸收等生理過程。當其活性失調(diào)、過度表達與激活時，則會導致關節(jié)炎、慢性炎癥反應、傷口愈合、腫瘤發(fā)生、心臟疾病等病理狀況[3]。

MMP-3是MMPs的重要成員，可間接參與Ⅱ型膠原的降解過程。外源刺激首先激活FLSs產(chǎn)生MMP-3，MMP-3 再激活其他MMP，從而加重炎性反應，降解軟骨基質(zhì)，促進血管翳的形成。此外，關節(jié)滑液中的MMP-3可以直接降解無滑膜覆蓋的軟骨和骨成分，從而造成RA軟骨和骨降解[4-5]。在有骨侵蝕的RA中，已經(jīng)有血清MMP-3(sMMP-3)顯示高值的報道，石亞妹等[6]指出，有骨侵蝕的RA患者sMMP-3水平高于無骨侵蝕的患者，且sMMP-3是骨侵蝕的獨立危險因素。

1.2MMP-3在RA診斷及活動性評估中的作用 國內(nèi)學者的臨床研究顯示，RA患者sMMP-3水平顯著高于健康對照組，同時sMMP-3與關節(jié)腫脹數(shù)、關節(jié)壓痛數(shù)呈正相關[6]；另一項評估研究提示，MMP-3診斷RA的敏感度、特異度和準確性不及類風濕因子(RF)和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(ACCP)。但對于ACCP陰性的RA患者而言，MMP-3有較好的診斷效能，并且在某些方面，超敏C-反應蛋白和MMP-3的聯(lián)合應用優(yōu)于其他生物標志物的單一或聯(lián)合應用[7]。證明MMP-3參與了RA的發(fā)病。

有一項研究指出，相比健康對照組，RA患者sMMP-3水平與白細胞介素-6(IL-6)、IL-7水平呈正相關，并且高活動組和低活動組的RA患者sMMP-3水平均明顯升高，且高活動組RA患者sMMP-3水平也明顯高于低活動組[8]。武崇文等[9]在評價RA患者外周血miR-203和MMP-3表達情況的研究中也證明了活動期RA患者sMMP-3水平明顯高于穩(wěn)定期患者。此外，ZHOU等[10]提出，中重度活動期RA患者sMMP-3水平明顯升高，且MMP-3水平與超聲US7評分相關性較強，且MMP-3聯(lián)合US7評分明顯優(yōu)于US7評分單獨評估。以上這些研究結果表明，MMP-3不僅導致RA患者滑膜炎癥發(fā)生、發(fā)展，同時也會導致關節(jié)損傷。故MMP-3成為監(jiān)測RA疾病活動度和關節(jié)破壞的指標在一定程度上可行。

1.3MMP-3在指導用藥和療效評估中的作用 近年來，有研究證明，MMP-3與RA關節(jié)損傷相關，可以作為RA預后和療效評估的指標[11-12]。在一項評估托法替尼與非腫瘤壞死因子生物制劑在活動性RA患者的療效試驗中，研究者使用DAS28評分、臨床疾病活動指數(shù)(CDAI)、患者健康評定量表(HAQ)、殘疾指數(shù)(DI)進行研究，并定期測定入組RA患者C反應蛋白(CRP)、MMP-3水平，研究指出兩組患者治療后CRP、MMP-3水平均顯著下降，說明MMP-3水平與CRP水平一樣，可作為評價RA患者治療效果的指標[11]。目前，在英國等歐洲國家及日本，sMMP-3已納入RA臨床診療的常規(guī)檢測項目，并且 MMP-3作為臨床療效評估指標已經(jīng)得到國內(nèi)許多學者認可，如在一項關于小劑量糖皮質(zhì)激素抑制RA骨破壞的隨機對照試驗中，MMP-3被用作評估其療效的指標，并且試驗結果再一次證實了MMP-3用作RA臨床療效評估的可行性[12]。

2 中醫(yī)藥通過調(diào)控MMP-3水平治療RA的研究進展

2.1中醫(yī)藥治療RA的研究現(xiàn)狀 RA屬中醫(yī)“痹證”范疇，根據(jù)病情特點，古代醫(yī)家將其描述為“骨痹”“鶴膝風”“鼓槌風”等。《素問·痹論篇》曰：“風、寒、濕三氣雜至，合而為痹?！薄稘健け浴芬嘣疲骸胺仟氊熤陲L寒濕，體虛相合，痹證乃生?！闭f明RA由內(nèi)外二因作用起病。人體正虛，臟腑功能失調(diào)，風寒濕熱邪氣侵襲人體，病久痰、濕、瘀阻滯筋脈，筋脈失養(yǎng)，表現(xiàn)為關節(jié)腫脹、關節(jié)疼痛、屈伸不利等[13]。盡管目前國內(nèi)對RA中醫(yī)病因、病機認識各有千秋，但仍以風寒濕三邪侵襲為基礎，從臟腑氣血津液虧虛、痰瘀互結、邪毒熾盛等方面探析，分別采取祛風除濕、溫經(jīng)散寒、清熱除濕、補益肝腎等治法，并結合外治等綜合療法，療效顯著、不良反應小。其中中藥提取物如雷公藤多苷、白芍總苷、青藤堿等對緩解關節(jié)癥狀、延緩病情進展有較好作用[14]。

中醫(yī)藥在改善RA癥狀、抑制RA骨破壞、保護關節(jié)功能等方面發(fā)揮著重要的作用。有證據(jù)表明，傳統(tǒng)合成抗風濕藥物聯(lián)合中醫(yī)藥治療RA時，隨著MMP-3水平的下降，其他疾病活動指標也相應降低，相應的影像學表現(xiàn)也得以改善[15]，這可能意味著研究者可以通過中醫(yī)藥調(diào)節(jié)MMP-3水平，從而改善RA患者炎性反應并干預RA患者骨損傷的過程。

2.2中藥調(diào)控MMP-3水平治療RA的研究概況 中藥提取物源于中醫(yī)藥理論與實踐，是指利用制備工藝從中藥中提取的有效成分，其作用靶點清晰，作用機制明確，在調(diào)節(jié)MMP-3水平、抑制RA炎癥、改善關節(jié)癥狀等方面發(fā)揮著重要作用，如雷公藤多苷、青藤堿、白芍總苷、大黃素等，并逐步得到重視。

2.2.1雷公藤多苷 雷公藤主要成分包括雷公藤堿等，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫等藥理作用，為治療風濕頑痹的要藥。雷公藤經(jīng)過去毒后制作成雷公藤多苷片，廣泛應用于RA臨床治療，通過抑制前列腺素E2分泌，進而降低血清及關節(jié)滑液中前列腺素E2水平，同時誘導腎上腺激素釋放，從而發(fā)揮抗炎的作用[16]。陸婷等[16]關于雷公藤多苷片治療RA的一項研究中，觀察組治療后紅細胞沉降率、CRP、IL-6、RF等指標水平顯著低于對照組，證實雷公藤多苷片能抑制RA炎性反應。高玲等[17]應用雷公藤多苷治療活動性膝骨關節(jié)炎，觀察治療前后sMMP-3水平表達變化，治療12周后兩組患者sMMP-3水平明顯降低，提示雷公藤多苷片具有調(diào)節(jié)sMMP-3水平的作用。sMMP-3在RA中發(fā)揮著重要作用已被證實，由此可以推測，雷公藤多苷可以通過調(diào)節(jié)sMMP-3水平，從而達到抑制RA炎癥、改善病情的作用，但目前仍缺乏相關證據(jù)證實三者之間的直接關系。

2.2.2白芍總苷 白芍有效成分為白芍總苷，包括芍藥苷、芍藥花苷等，其90%的有效活性成分為芍藥苷，具有抗炎、雙向免疫調(diào)節(jié)的作用，臨床常用于治療RA等風濕免疫疾病。研究證明，芍藥苷可以通過降低IL-6等細胞因子水平，調(diào)控MMP-3通路，從而減少關節(jié)軟骨損傷，延緩RA病情進展[18]。實驗發(fā)現(xiàn)，芍藥苷可顯著下調(diào)佐劑誘導型關節(jié)炎模型組大鼠中MMP-3蛋白異常表達，且作用與陽性藥 MTX 相比無顯著性差異[19]。因此可以推測，白芍總苷可以通過抑制MMP-3的表達，從而減輕關節(jié)破壞，實現(xiàn)控制RA病情的目標。

2.2.3青藤堿 青藤堿為青風藤單體提取物，通過抑制環(huán)氧合酶2并影響NF-κB、TLR、MAPK等通路的信號轉(zhuǎn)導發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛及免疫抑制等藥理作用[20]。青藤堿的成藥制劑包括正清風痛寧、鹽酸青藤堿腸溶片等，其功效主要為祛風除濕、活血通絡、消腫止痛。一項藥物臨床隨機對照試驗也證實，青藤堿與甲氨蝶呤聯(lián)用具有協(xié)同作用，可通過抑制滑膜炎性反應，降低RA患者sMMP-3水平，抑制其過度分泌，調(diào)節(jié)RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)，阻止軟骨和骨破壞，從而保護骨關節(jié)[15]。張娟等[21]指出，青藤堿可以通過抑制RA患者FLSs的增值、降低MMP-3的mRNA表達，從而抑制關節(jié)滑膜組織降解，減輕RA患者關節(jié)破壞。這可能意味著研究者可以利用青藤堿調(diào)節(jié)RA患者MMP-3水平，從而干預骨損傷的過程。

2.3中藥復方調(diào)控MMP-3水平治療RA的研究概況 中藥復方含有許多有效活性成分，大多來源于臨床醫(yī)家應用經(jīng)驗，是中醫(yī)臨床用藥的主要形式之一，具有多靶點、多通道、多功效等特點。相關研究證明，中藥復方在下調(diào)MMP-3水平、治療RA方面也發(fā)揮著重要作用。

2.3.1中藥湯劑 作者前期的研究發(fā)現(xiàn)，復原益腎湯可降低Ⅱ型膠原誘導性關節(jié)炎大鼠血清IL-17、TNF-α及MMP-3水平，關節(jié)腫脹及滑膜炎癥減輕，證明復原益腎湯可以通過抑制MMP-3水平的表達，發(fā)揮抗炎、抑制滑膜增生等作用，從而延緩RA的病情[22]。吳廣文等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，獨活寄生湯可能下調(diào)MMP-3表達水平，并指出其機制可能是通過調(diào)節(jié)p38MAPK信號通路實現(xiàn)。以上研究可有效說明中藥湯劑在調(diào)控MMP-3、治療RA中有其獨特優(yōu)勢。

2.3.2中藥復方制劑 趙莉[24]運用痛風定膠囊合益腎蠲痹丸治療活動期RA發(fā)現(xiàn)，治療后MMP-3水平明顯降低，而MMP-3抑制性物質(zhì)TIMP-1水平顯著提高，說明二者合用可能通過下調(diào)MMP-3水平有效緩解RA患者臨床癥狀體征、延緩病情進展。馬小娟等[25]發(fā)現(xiàn)，風濕寧膠囊高劑量與中劑量給藥后可明顯降低RA兔滑膜組織MMP-3、MMP-9蛋白與mRNA的表達，從而減輕關節(jié)軟骨降解、延緩血管翳生成、阻止關節(jié)破壞，明確了風濕寧膠囊在抑制RA炎癥、調(diào)節(jié)免疫、抗細胞外基質(zhì)降解及抗新生血管形成等方面的作用。此外，有學者通過隨機對照試驗證實，地藤痹痛顆?？梢越档脱逖仔砸蜃覯MP-3的水平，同時緩解RA患者關節(jié)腫脹、疼痛、晨僵等癥狀[26]。同時，尪痹片作為治療RA的常用中成藥，可以調(diào)節(jié)血清MMP-3、IL-8平衡紊亂，抑制IL-17、MMP-1、MMP-10的表達，有益于機體恢復穩(wěn)定狀態(tài)，減輕關節(jié)軟骨基質(zhì)降解及關節(jié)破壞，保護關節(jié)功能。

3 小結與展望

RA是風濕免疫科常見病、多發(fā)病，屬中醫(yī)“痹證”范疇，其病因及發(fā)病機制尚不明確。隨著醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，日漸增多的藥物在控制RA病情方面發(fā)揮著重要作用，但至今尚無有效的方法可治愈，若不及時診治可能發(fā)展為難治性RA，造成關節(jié)破壞，給患者日常生活造成極大不便，給其身體和心理上帶來較大痛苦，因此早期診治在控制RA病情中顯得尤為重要。

MMP-3作為MMPs的重要成員，在RA的診斷、疾病活動監(jiān)測、用藥指導及療效評估中發(fā)揮著重要作用。同時隨著中藥藥理的發(fā)展，越來越多的中藥被用于RA的治療，通過抑制RA炎癥、血管翳形成，調(diào)節(jié)機體免疫功能等作用在抗風濕治療中取得顯著成果。眾多研究結果也已證實中醫(yī)藥能夠通過下調(diào)MMP-3水平，從而發(fā)揮治療RA的作用，但其機制有待進一步研究證實，仍需不斷地探索開拓，以便擴寬治療RA的廣闊前景。