乙酰轉(zhuǎn)移酶p300及其對自噬分子調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展

曹雪麗綜述，張 紅審校

0 引 言

自噬是一種進(jìn)化上保守的代謝途徑，通過將錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)、無用或損壞的細(xì)胞器和細(xì)胞質(zhì)成分運(yùn)輸?shù)饺苊阁w系統(tǒng)進(jìn)行降解,降解后的分子可以被循環(huán)利用，對維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。自噬有大自噬、小自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬，在這里所說的自噬為大自噬，通常可分為不同的階段:起始階段,自噬小體的成核,自噬體膜的擴(kuò)張和延伸,自噬小體與溶酶體融合,自噬體內(nèi)容物的降解，并將降解的分子排出到細(xì)胞質(zhì)中。自噬被認(rèn)為是細(xì)胞程序性死亡的第二種形式，不同于凋亡[1]，是細(xì)胞在不同的營養(yǎng)可用性時(shí)期恢復(fù)能量平衡的一種基本能力。自噬作為一把“雙刃劍”，其水平的控制性增加有助于提高細(xì)胞的生存能力;然而，過度激活自噬可通過過度破壞細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)而誘導(dǎo)細(xì)胞自噬性死亡[2]。這一過程與多種疾病有關(guān)，包括癌癥、溶酶體疾病、肌肉營養(yǎng)不良、神經(jīng)退行性變和炎癥性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，在缺血缺氧誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞損傷的模型中，過表達(dá)沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator 1，SIRT1)基因通過增強(qiáng)自噬及抗凋亡從而發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用[3]。也有研究發(fā)現(xiàn)，在無創(chuàng)動脈夾夾閉腹主動脈上、下端誘導(dǎo)的大鼠脊髓缺血再灌注損傷模型中，自噬被過度激活造成脊髓中的神經(jīng)元細(xì)胞損傷，而給予脂氧素A4后，細(xì)胞自噬被抑制，使脊髓組織中微管相關(guān)輕鏈蛋白3B(Microtublue-associated protein light chain 3B，LC3B)陽性細(xì)胞減少，LC3-II/ LC3-I明顯下降，從而緩解脊髓缺血再灌注損傷[4]。因此，如何通過調(diào)節(jié)自噬來發(fā)揮其積極的作用，減少或避免其不良的影響，是目前關(guān)注和研究的焦點(diǎn)。本文就乙酰轉(zhuǎn)移酶p300對自噬的分子調(diào)控機(jī)制作一綜述。

1 乙酰轉(zhuǎn)移酶p300

乙酰轉(zhuǎn)移酶p300的基因位于第二十二號染色體的q13區(qū)域，由2414個(gè)氨基酸組成，是一種能與腺病毒癌蛋白相互作用的分子量為300kDa的蛋白質(zhì)，主要分布在細(xì)胞核內(nèi)，可在穿梭蛋白BAT3的調(diào)控下于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)之間穿梭。在哺乳動物細(xì)胞中，乙酰轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferases ，HAT)家族包括三個(gè)亞家族:GNAT、MYST和p300/CBP蛋白[5]。p300是一種經(jīng)典的內(nèi)源性HAT，在生物體中高度保守，參與DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞周期調(diào)控等多種生理過程，與人類多種疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[6]。主要包括以下幾個(gè)保守結(jié)構(gòu)域：PHD結(jié)構(gòu)域、溴結(jié)構(gòu)域(Bd)、HAT區(qū)以及RING結(jié)構(gòu)域，這些結(jié)構(gòu)域相對獨(dú)立具有各自的功能，又相互協(xié)調(diào)共同實(shí)現(xiàn)蛋白活性整體調(diào)控，其中，HAT區(qū)是其乙?；孜锏鞍椎暮诵膮^(qū)域。其主要生物學(xué)功能分別為：①p300作為轉(zhuǎn)錄激活因子，將轉(zhuǎn)錄因子募集到靶基因的啟動子區(qū)域，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄[7]；②作為乙?；?，乙?；墙M蛋白轉(zhuǎn)錄因子，從而增強(qiáng)其活性；③通過乙?；M蛋白的N端起到HAT的作用，這種修飾引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)開放并促進(jìn)轉(zhuǎn)錄；④乙?；允上嚓P(guān)蛋白從而抑制自噬的發(fā)生。

p300的活化直接依賴于轉(zhuǎn)錄因子配體的活化和寡聚化狀態(tài)，轉(zhuǎn)錄因子二聚化使p300在高度保守且本質(zhì)上無序的富含賴氨酸的自抑制環(huán)中實(shí)現(xiàn)反式自乙?；?，從而引起p300的激活[8]。p300的活性受到一系列細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外刺激的調(diào)控，是細(xì)胞內(nèi)中間代謝產(chǎn)物乙酰輔酶A(Acetyl-coenzyme A ，Ac-CoA)的感受器，能響應(yīng)來自主要的穩(wěn)態(tài)傳感器腺苷酸活化蛋白激酶 (AMP-activated protein kinase，AMPK)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)的信號從而影響自噬的發(fā)生，受mTORC1正向調(diào)控，Unc-51類自噬激活激酶1 (Unc-51 like autophagy activating kinase 1， ULK1)和AMPK的負(fù)向調(diào)控[9-10]。Ac-CoA不僅為p300的底物，同時(shí)也為p300自身提供乙?；龠M(jìn)p300的自我乙?；瘡亩せ頿300。熱量限制可通過降低細(xì)胞Ac-CoA水平間接抑制p300活性[11]。p300在1834絲氨酸殘基上的磷酸化對其組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和轉(zhuǎn)錄活性至關(guān)重要[12]，而組蛋白3(Histone 3，H3)是p300的重要底物，其賴氨酸殘基可被p300直接乙酰化[13]，因此p-p300和乙?；腍3(Ac-H3)水平都是評估p300活性的重要指標(biāo)。p300的特異性抑制劑C646是一種可逆的、可穿透細(xì)胞的吡唑啉酮基抑制劑，可與Ac-CoA競爭HAT的Lys-CoA結(jié)合位點(diǎn)。N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-乙氧基-苯甲酰胺[N(4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-ethoxybenzamide，CTB]是p300的特異性促進(jìn)劑，CTB分子與關(guān)鍵氨基酸殘基Tyr1467和Trp1436形成強(qiáng)烈的分子間相互作用，從CTB分子的構(gòu)象上來看，其在活性位點(diǎn)上是高度穩(wěn)定的，并通過活化機(jī)制促進(jìn)了p300 HAT的乙?；^程[14]。

1.1p300作為轉(zhuǎn)錄激活因子轉(zhuǎn)錄激活因子是與啟動子DNA上的特定位點(diǎn)結(jié)合并通過與其他蛋白質(zhì)相互作用而增加特定基因轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)[15]。p300是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和炎癥基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄共激活因子[16]，同時(shí)也是一種組蛋白HAT，通常被招募到轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子中，通過乙?；旧|(zhì)調(diào)節(jié)基因表達(dá)，可與許多啟動子結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子如CREB、核激素受體和癌蛋白相關(guān)激活因子如c-Fos、c-Jun和c-Myb相互作用，直接或通過輔助因子刺激特定基因的轉(zhuǎn)錄。p300/CBP和去乙?；富钚哉{(diào)節(jié)增強(qiáng)子的動態(tài)活性，p300/CBP催化乙酰化促進(jìn)PIC組裝和RNA PII募集，BRD4作為p300/CBP下游效應(yīng)體促進(jìn)RNA PII暫停釋放，RNA PII招募和暫停釋放的耦合使增強(qiáng)子的快速激活成為可能[17]。此外，p300/CBP的HAT功能與體內(nèi)轉(zhuǎn)錄之間的聯(lián)系被證明是由啟動子連接的HAT結(jié)構(gòu)域激活，而HAT受損的突變體則顯示出乙?；芰εc該轉(zhuǎn)錄活性直接相關(guān)。在小鼠哮喘病模型中，肺組織中哮喘易感基因ORMDL3表達(dá)升高，p300活性升高，招募到ORMDL3啟動子的p300和Ac-H3的數(shù)量增加，二者結(jié)合在ORMDL3的啟動子區(qū)域，p300激活ORMDL3啟動子的轉(zhuǎn)錄，使內(nèi)源性O(shè)RMDL3 mRNA水平升高，當(dāng)p300的HAT活性喪失時(shí)，ORMDL3啟動子活性降低，C646抑制哮喘小鼠p300表達(dá)，降低HAT活性、Ac-H3水平和ORMDL3表達(dá)，緩解氣道的高應(yīng)激反應(yīng)和改善氣道重塑[18]。

1.2p300的表觀遺傳修飾作用表觀遺傳修飾是通過改變基因轉(zhuǎn)錄過程而不改變基因序列來影響基因功能，包括DNA甲基化、組蛋白乙?；?、RNA相關(guān)沉默。組蛋白乙?；亲畛Ｒ姷谋碛^遺傳修飾之一，組蛋白N端乙酰化調(diào)節(jié)DNA轉(zhuǎn)錄，并參與基因表達(dá)的調(diào)控[19]，具有相同DNA序列的老鼠可能有不同的毛色和體重,這就是表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的內(nèi)容。p300作為表觀遺傳調(diào)控因子，通過將Ac-CoA上的乙酰基轉(zhuǎn)移到組蛋白基本N端尾部區(qū)域內(nèi)某些賴氨酸側(cè)鏈的ε-氨基上發(fā)揮酶功能[20]，能催化H3第27位賴氨酸(H3K27)乙酰化形成活化形式的H3K27ac[21-22]，因此H3K27ac是一種基因表達(dá)活躍的表觀遺傳標(biāo)記。組蛋白上賴氨酸的乙?；歉叨葎討B(tài)的，由組蛋白HATs和去乙酰酶(KDAC，HDACs)共同調(diào)控[23]。p300使H3在賴氨酸56位點(diǎn)上乙?；?，既可以中和賴氨酸的堿性,使染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)更加松散,通用轉(zhuǎn)錄機(jī)器更易穿過核小體組成的點(diǎn)陣結(jié)合到啟動子區(qū)域, 同時(shí)也可以招募各類能識別乙?；嚢彼岬霓D(zhuǎn)錄因子,從而激活鄰近基因的表達(dá)；而HDACs能催化去除H3賴氨酸殘基上的乙?；官嚢彼峄謴?fù)到帶正電的水平，帶正電的H3會與帶負(fù)電荷的DNA結(jié)合更加緊密，從而穩(wěn)定染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)，使DNA不具有可接近性，不利于基因轉(zhuǎn)錄，從而沉默基因表達(dá)，所以去乙酰化酶通常是一個(gè)轉(zhuǎn)錄抑制因子[24]。據(jù)報(bào)道，除組蛋白，p300/CBP可乙?；S多非組蛋白：p53、GATA-1、c-Myb[6]和自噬相關(guān)蛋白。

1.3p300抑制劑的作用近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，抑制p300的藥理學(xué)作用在多種疾病模型中有一定的治療作用，如腫瘤、衰老、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病腎病及炎癥性疾病等。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，抑制p300/CBP是一種糾正自噬-溶酶體通路功能障礙和阻止tau蛋白病變的新方法[25]。去乙?；冈隗w外能直接結(jié)合p300 HAT域有效抑制其活性，改變?nèi)祟?、小鼠和果蠅?xì)胞中與衰老相關(guān)的幾個(gè)表觀遺傳標(biāo)記[26]。Ac-CoA是中樞代謝的交叉點(diǎn)，是組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶調(diào)控基因表達(dá)的底物。在許多組織中，禁食或延長壽命的熱量限制通過ATP-檸檬酸裂解酶降低葡萄糖衍生的代謝通量，以降低細(xì)胞質(zhì)Ac-CoA水平，從而降低p300 HAT的活性，刺激長壽自噬[27]。C646通過抑制NLRP3炎性小體活性在DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎中發(fā)揮抗炎作用，可減輕LPS誘導(dǎo)的小鼠急性全身炎癥反應(yīng)綜合征[28]。在小鼠的糖尿病腎病模型中，p300激活，活性氧(reactive oxygen species，ROS)、H3k27ac、炎癥因子和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生增多，用C646治療后，H3K27ac 和ROS平顯著降低，并且C646對p300的長期藥理抑制對血漿葡萄糖水平和體重?zé)o影響，因此p300的抑制劑治療是糖尿病腎病的一個(gè)有前景的支持性治療選擇[29]。同樣的有研究發(fā)現(xiàn)，在棕櫚酸誘導(dǎo)的2型糖尿病細(xì)胞模型中，C646激活自噬通量部分逆轉(zhuǎn)了肌管中萎縮相關(guān)的形態(tài)學(xué)和分子變化[30]。姜黃素是目前已知的唯一具有p300特異性的體內(nèi)外天然抑制劑，且具有細(xì)胞通透性，與p300/CBP的特異性結(jié)合引起構(gòu)象變化，使組蛋白H3、H4和Ac-CoA的結(jié)合效率降低[31]。鼠尾草酚是一種新型的天然p300特異性抑制劑，不僅通過與Ac-CoA競爭HAT催化結(jié)構(gòu)域而特異性抑制p300 HAT活性，而且通過生成ROS促進(jìn)其蛋白酶體降解，具有治療侵襲性乳腺癌的潛力[32]。順鉑治療可增加腎臟中p300表達(dá)和p300相關(guān)組蛋白H3賴氨酸18、27和9位點(diǎn)上的乙?；?，p300的另一種抑制劑藤黃醇，通過抑制氧化應(yīng)激、炎癥和腎小管細(xì)胞死亡保護(hù)順鉑誘導(dǎo)的小鼠急性腎損傷，可明顯逆轉(zhuǎn)p300的上調(diào)和H3的乙酰化[33]。

2 乙酰轉(zhuǎn)移酶p300對自噬的分子調(diào)控機(jī)制

自噬是由一系列高度調(diào)控的信號事件控制的動態(tài)的途徑，發(fā)生在所有細(xì)胞的基礎(chǔ)水平上，并由細(xì)胞生存信號通路調(diào)控和細(xì)胞應(yīng)激誘導(dǎo)[34]。自噬刺激可通過細(xì)胞應(yīng)激和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin， mTOR)抑制來實(shí)現(xiàn)，而抑制可以通過上游的ULK1、Beclin1(又稱為Atg6)和液泡分選蛋白34 (vacuolar protein sorting 34，VPS34)抑制劑以及下游自噬小體與溶酶體融合位點(diǎn)的多個(gè)靶點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，p300是一種主要的內(nèi)源性自噬抑制因子[35]。

2.1通過mTORC1-p300途徑調(diào)節(jié)自噬自噬主要由兩個(gè)關(guān)鍵的信號通路調(diào)控: mTOR依賴的機(jī)制靶標(biāo)通路和mTOR非依賴的通路[36]。mTOR可分為兩種在功能上和生化上不同的復(fù)合物mTORC1和mTORC2，mTORC1作為自噬的主要調(diào)節(jié)器之一，其機(jī)制靶點(diǎn)在響應(yīng)營養(yǎng)和能量水平下整合生長和代謝相關(guān)信號，通過ULK1、自噬相關(guān)蛋白13 (autopahgy related protein 13，ATG13)、轉(zhuǎn)錄因子EB等自噬相關(guān)蛋白的磷酸化來負(fù)調(diào)控自噬的發(fā)生[37]，而mTORC2則調(diào)控細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和細(xì)胞存活[38]。研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)態(tài)傳感器mTORC1作為p300的直接激活劑，能在溶酶體表面和細(xì)胞核內(nèi)與p300相互作用，可磷酸化p300的C端4個(gè)絲氨酸殘基，解除其分子內(nèi)RING結(jié)構(gòu)域?qū)γ富頗AT結(jié)構(gòu)域的抑制作用[8]，從而激活p300的乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，而mTORCl的活性受到抑制時(shí)，p300的活性也顯著下降[23]。在營養(yǎng)耗盡的條件下，p300依賴性乙?；ㄟ^在K1097處的mTORC1組分Raptor的乙酰化來調(diào)節(jié)自噬[39]，Raptor的乙酰化使mTORC1與溶酶體膜上的Rag復(fù)合物相互作用，mTORC1在溶酶體膜上被激活，從而抑制自噬的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，mTORC1-p300通路在自噬啟動和脂質(zhì)生成中發(fā)揮著重要的作用，營養(yǎng)充足時(shí)，mTORC1磷酸化并激活p300，激活的p300乙?；|(zhì)合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子SREBP-1c，提高其轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)脂質(zhì)生成；營養(yǎng)缺乏時(shí)，p300因mTORC1的失活發(fā)生脫磷酸化，活性受到抑制，LC3等自噬蛋白發(fā)生脫乙酰化而激活，自噬隨之啟動[23]。

Ac-CoA通過自噬核心機(jī)制中的蛋白乙?；{(diào)節(jié)自噬，在HeLa、SH-SY5Y和HEK-293T細(xì)胞中，亮氨酸(leucine，Leu)通過其代謝產(chǎn)物Ac-CoA對mTORC1組分raptor的乙酰化影響自噬的發(fā)生，因此Leu-AcCoA-EP300通過mTORC1調(diào)節(jié)自噬[39]。p300/CBP siRNA下調(diào)PCAF通過激活磷脂酰肌醇3激酶復(fù)合物(phosphatidylinositol 3-kinase，P13K) /蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶(protein kinase B，Akt/PKB)/mTOR信號通路抑制缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞自噬，從而減輕了細(xì)胞損傷[40]。凝血酶通過Akt途徑誘導(dǎo)mTOR和p70S6K磷酸化，進(jìn)而誘導(dǎo)p300磷酸化和p70S6K、p300、p65復(fù)合物形成，最終誘導(dǎo)人肺上皮細(xì)胞中核因子-κB活化和IL-8/CXCL8釋放，在哮喘、慢性阻塞性肺疾病等肺部炎癥性疾病中發(fā)揮著重要作用[41]。

2.2p300通過乙?；允上嚓P(guān)蛋白調(diào)節(jié)自噬自噬的起始除了需要激活ULKl復(fù)合物及其下游的III型P13K，還需要有Atgs介導(dǎo)，許多Atgs可以被翻譯后修飾調(diào)控，如磷酸化、泛素化和乙?；痆42]。p300作為一種經(jīng)典的HAT，在自噬的過程中通過調(diào)控Atgs的乙?；癄顟B(tài)來影響自噬的發(fā)生。Lee等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在HEK293T和HeLa細(xì)胞中,沉默p300可以減少Atg5、Atg7、LC3和Atg12的乙?；?，增加其穩(wěn)定性,激活自噬，p62水平降低；而過表達(dá)p300則產(chǎn)生相反的影響。越來越多的證據(jù)表明，自噬成分的乙?；饕芤阴＾D(zhuǎn)移酶p300和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)依賴性脫乙?；窼irt1調(diào)控，乙?；?去乙酰化事件在自噬誘導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。去乙?；磻?yīng)由Sirt1催化，其活性依賴于細(xì)胞NAD+的可用性，并受細(xì)胞代謝狀態(tài)的影響[43]，Sirt1是III類賴氨酸組蛋白去乙?；?histone deacetylases，HDACs)，能使ATG5、ATG7和LC3去乙?；⒃趲讉€(gè)步驟上正調(diào)控自噬[44]。在Sirt1缺失的情況下，饑餓誘導(dǎo)的自噬受損，Sirt1- /-小鼠出生時(shí)正常，但在出生后數(shù)小時(shí)到數(shù)天內(nèi)死亡[45]。研究發(fā)現(xiàn)，HDAC1在肝細(xì)胞癌中過表達(dá)，抑制HDAC1誘導(dǎo)的自噬可抑制腫瘤細(xì)胞生長[46]。據(jù)報(bào)道，在阿爾茨海默病、癌癥和衰老中，p300通過乙?；疉tgs來有效阻斷自噬的發(fā)生[47-48]。長期接觸苯與血液毒性以及再生障礙性貧血和白血病的發(fā)生有關(guān)，在慢性苯暴露患者分離的骨髓單個(gè)核細(xì)胞中，p300的活性降低，LC3和ATG7的乙?；浇档?，自噬增加，在苯誘導(dǎo)的小鼠血液毒性模型中，苦瓜抗病毒蛋白30kd或氯喹通過提高p300的表達(dá)逆轉(zhuǎn)了苯誘導(dǎo)的自噬和血液毒性[49]。說明通過抑制p300的藥理學(xué)作用，降低Atgs的乙?；?，對不同的疾病模型有一定的治療作用。

2.3p300通過乙?；渲苯影悬c(diǎn)VPS34調(diào)節(jié)自噬Vps34是哺乳動物中唯一的III類PI3激酶，可磷酸化磷脂酰肌醇產(chǎn)生磷脂酰肌醇三磷酸，對于自噬的激活至關(guān)重要[50]。在自噬過程中，VPS34與吞噬泡的Beclin1、ATG14L和p150相互作用形成功能復(fù)合物[51]，活性受其調(diào)控蛋白Beclin1的相互作用控制。ULK1響應(yīng)來自主要穩(wěn)態(tài)傳感器AMPK和mTORC1的信號刺激，磷酸化Beclin1，隨后形成Beclin1-VPS34核心復(fù)合物，以激活VPS34[52]。VPS34是乙酰轉(zhuǎn)移酶p300的直接作用靶點(diǎn)，它的活性可以被p300特異性乙?；种疲绊懜綦x膜的生成從而抑制自噬的發(fā)生[23]。p300失活可引起VPS34去乙酰化而完全激活、3-磷酸磷脂酰肌醇的產(chǎn)生和部分自噬小體形成。質(zhì)譜分析表明，乙?；蟮腉ST-VPS34有5個(gè)潛在的乙?；稽c(diǎn)，它們位于不同的結(jié)構(gòu)域，K771位點(diǎn)的乙酰化直接降低了VPS34對其底物PI的親和力，而K29位點(diǎn)的乙酰化阻礙了VPS34-Beclin1核心復(fù)合物的形成[10]。在HEK293細(xì)胞中檢測到內(nèi)源性的p300和VPS34的共同免疫沉淀復(fù)合物，而CTB增強(qiáng)了兩者的表達(dá)[10]。p300-VPS34通路對典型和非典型自噬的啟動至關(guān)重要，VPS34不僅在營養(yǎng)缺乏的情況下可以通過典型的AMPK-mTORC1-ULK1途徑激活自噬啟動，而且在上游調(diào)控激酶不受影響或缺失的情況下通過p300-VPS34通路也能激活自噬。在饑餓刺激小鼠肝臟自噬的模型中，p300失活，VPS34被激活，p300和VPS34的乙?；潭冉档?，LC3斑點(diǎn)形成增加和選擇性自噬接頭蛋白 1(for the Lck SH2 domain of 62 kDa/ Sequestosome 1，p62)水平降低，CTB治療阻止了饑餓誘導(dǎo)的VPS34去乙?；妥允桑鳦646單獨(dú)治療有效地觸發(fā)了VPS34去乙?；妥允蒣10]。

3 結(jié) 語

目前的研究表明，乙酰轉(zhuǎn)移酶p300作為轉(zhuǎn)錄激活因子，通過乙?；疕3參與轉(zhuǎn)錄的激活和乙?；允上嚓P(guān)蛋白來抑制自噬的發(fā)生，說明p300與自噬過程密切相關(guān)。然而，關(guān)于p300調(diào)控自噬仍有許多問題有待研究，如在H/R誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞損傷的模型中，下調(diào)p300/CBP可抑制自噬，是否有其他通路參與此模型中自噬的調(diào)節(jié)也需要進(jìn)一步的研究。最近的研究表明，p300的抑制劑對多種疾病模型有一定的治療作用，如腫瘤，衰老，神經(jīng)系統(tǒng)疾病及炎癥性疾病等。p300可能作為聯(lián)系自噬與這些生物學(xué)功能的“紐帶”，深入研究調(diào)控自噬產(chǎn)生的生物學(xué)作用，將為這些疾病的治療提供新的藥理學(xué)靶點(diǎn)。