膿毒癥心肌病
——從發(fā)病機制到臨床管理

聶時南

0 引 言

膿毒癥(Sepsis)是機體對感染反應失調導致的危及生命的器官功能障礙[1]，每年全球有數(shù)百萬人罹患膿毒癥及膿毒癥休克，死亡率17%至33%[2]。膿毒癥心肌病(sepsis-induced cardiomyopathy，SCM)是膿毒癥的并發(fā)癥之一，是一種以全身感染和炎癥為基礎的心功能不全的急性綜合征，可加重患者微循環(huán)障礙及組織灌注不足。SCM的概念最初在20世紀80年代被提出，研究提示膿毒癥患者心功能可發(fā)生可逆性功能障礙，而心功能下降的膿毒癥休克患者生存率可能更高。SCM的發(fā)病機制尚未明確，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，臨床治療缺乏統(tǒng)一標準，死亡率較高[3]，臨床上對其認識不足。本文將結合近年來研究，就SCM的定義、發(fā)病機制、病理生理學及臨床管理進行闡述。

1 膿毒癥心肌病的概念

膿毒癥休克是一種典型的分布性休克，通常認為患者發(fā)生膿毒癥休克時，心輸出量正常或升高。然而20世紀80年代，一系列里程碑式的研究改變了人們的看法。 1984年，Parker等[4]使用放射性核素血管造影對20例感染性休克患者進行血流動力學評估，發(fā)現(xiàn)其中10例患者出現(xiàn)中重度射血分數(shù)下降及心室擴張，10天后患者心功能恢復正常，而早期射血分數(shù)均正常或升高的7例患者卻最終死亡。當時人們使用動物實驗進一步研究，推測感染性休克時，冠狀動脈血流不足導致心肌缺血，進而導致心肌收縮功能受損。而1986年，Cunnion等[5]通過熱稀釋法證實出現(xiàn)心肌抑制的膿毒癥患者冠狀竇血液中乳酸與對照組相比并未升高，提示左室功能障礙并非心肌缺血所致。

目前尚未有指南或專家共識統(tǒng)一SCM的診斷標準，目前大多數(shù)學者認同2019 年 Martin 等[6]在Chest發(fā)表的文章提出的膿毒癥心肌病的主要特征：排除冠脈缺血導致的急性心功能障礙，有以下一項或幾項表現(xiàn)：①左心室擴張伴左心室正常/低充盈壓；②心室收縮力降低；③右心室功能不全(RVD)/左心室(收縮/舒張)功能障礙，容量反應性降低[6]。但膿毒癥患者基礎情況存在異質性，且治療過程中充滿干擾因素，僅靠心臟超聲來對患者進行評估有一定局限性。臨床診斷還需要結合心電圖、血流動力學參數(shù)和心肌損傷標志物等。

2 膿毒癥心肌病的發(fā)病機制及病理生理

當病原體入侵機體后，產生大量病原體相關分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)及損傷相關分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)，觸發(fā)應激及炎癥反應紊亂，產生大量細胞因子、補體，導致線粒體功能障礙、細胞代謝紊亂，進而導致心肌細胞自噬、凋亡、壞死、心功能受損。因此目前認為SCM的發(fā)生和發(fā)展是免疫系統(tǒng)與心血管系統(tǒng)相互作用的結果[7]。

2.1炎癥反應機體通過模式識別受體如Toll樣受體(Toll like receptor，TLR)識別病原體的入侵[8]，TLR在免疫細胞和包括心肌細胞在內的其他細胞中表達，并與不同的PAMPs相互作用，如脂多糖(LPS)、病原微生物的細胞壁成分(如脂蛋白)、細菌DNA等，導致核因子 κB(nuclear factor-κB, NF-κB)和p38/MAPK信號通路的激活,觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應，產生大量腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、IL-6、IL-8 和 IL-1β 等炎癥因子[9]。除了病原體釋放的PAMPs，在膿毒癥時，機體細胞在應激下產生大量DAMPs。目前研究較多的 DAMPs 主要包括細胞外組蛋白、高遷移率族蛋白 B1(high mobility group box 1 protein, HMGB1)、硫酸乙酰肝素、細胞RNA、線粒體源性 DAMPs 等。HMGB1是LPS刺激下心肌或其他細胞釋放的DAMP，HMGB1與TLR4結合后可導致活性氧(reactive oxygen species, ROS)升高，并介導肌漿網中鈣的釋放增加，進而導致肌漿網中鈣含量下降及收縮力降低[10]，HMGB1還參與心肌細胞的自噬與凋亡[11]，并可直接誘導心肌細胞產生程序性壞死及焦亡[12]，從多途徑激活細胞死亡通路，導致心肌損傷。其他DAMPs也可通過與相應受體結合，激活炎癥級聯(lián)反應，直接或間接對心肌產生抑制作用。

最初，人們對膿毒癥抗炎治療的關注點主要基于過度炎癥反應驅動的病理生理學變化，隨后人們注意到機體發(fā)生全身炎癥反應后會產生炎癥抑制因子平衡炎癥反應；而目前我們認識到炎癥激活和免疫抑制可同時存在，如何在SCM患者中調節(jié)免疫反應，使患者獲益是有待進一步解決的問題。此外，針對單一機制或途徑的療法(如TLR4拮抗劑、TNF-α抗體)在改善SCM方面療效欠佳，目前，同時針對幾種PAMPs/DAMPs的療法可能在臨床轉化中具有更高的可行性。

2.2鈣離子調控失調炎癥級聯(lián)反應可通過鈣反應性的損傷產生心肌收縮功能障礙。在生理條件下，Ca2+通過 L 型 Ca2+通道進入心肌細胞，導致Ca2+從肌漿網中釋放。細胞溶質 Ca2+與抑制性肌鈣蛋白結合，消除其對肌動蛋白/肌球蛋白交聯(lián)的抑制作用，進而導致心肌纖維收縮。存儲于肌漿網中的 Ca2+ATP 酶 (SERCA2)是心臟中主要的鈣離子調節(jié)蛋白，可調節(jié)細胞溶質內鈣離子含量，膿毒癥期間，SERCA2被抑制，導致鈣離子再攝取至肌漿網過程受阻，從而導致心肌收縮功能異常[13]。此外，作為細胞內重要的第二信使，鈣離子在膿毒癥中發(fā)生的氧化應激、炎癥反應、線粒體功能障礙等方面也起到重要作用。

2.3NO合成失調一氧化氮合酶 (nitric oxide synthase，NOS) 通過L-精氨酸的氧化生成NO，從而形成L-瓜氨酸。心肌細胞中有三種NOS亞型: 神經元NOS，誘導型NOS和內皮NOS。誘導型NOS在炎癥反應中起可產生大量NO，在SCM中發(fā)揮重要作用。誘導型NOS的高表達可通過下調心肌細胞β-腎上腺素受體導致心肌收縮功能障礙，使心臟對鈣離子的反應性降低，并通過影響線粒體膜通透性導致線粒體功能障礙，心肌細胞代謝受損。

2.4線粒體功能障礙線粒體是細胞的能量工廠，心肌收縮需要消耗大量的ATP，嚴重膿毒癥時線粒體功能被破壞，而這種功能缺陷與不良預后直接相關[14- 15]。SCM時線粒體功能障礙的原因包括：ROS和 NO 的產生、線粒體膜通透性增加及鈣超載、自噬和線粒體自噬。

當心肌細胞遭受膿毒癥誘導的應激時，抗氧化系統(tǒng)(包括錳超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和谷胱甘肽)的活性降低，氧化磷酸化受損，使ROS及NO產生增加。線粒體復合物Ⅰ和復合物Ⅳ可被顯著增加的ROS和NO抑制；進而導致ATP生成減少[16]。此外，線粒體膜的通透性由電壓依賴性陰離子通道、鈣依賴性陰離子通道、環(huán)孢菌素A敏感的高電導通道決定，這些通道位于名為mPTP的線粒體內膜上。在膿毒癥早期，心肌細胞中的Ca2+濃度顯著增加，細胞外Ca2+的過量內流誘導心肌細胞中的鈣超載，鈣超載導致mPTP開放，誘導線粒體DNA和細胞色素C釋放到細胞質中，最終激活凋亡信號并產生心肌細胞收縮功能障礙[17]。第三，在膿毒癥早期，線粒體功能障礙，并發(fā)生自噬，線粒體自噬可清除受損線粒體，減少因受損線粒體誘發(fā)的細胞凋亡，線粒體自噬激活有利于細胞內 Ca2 +穩(wěn)態(tài)的維持,進而改善膿毒癥導致的心功能抑制[18]，自噬功能缺陷則會加重膿毒癥心肌損害[19]。

2.5內質網應激內質網(endoplasmic reticulum，ER)是細胞內重要的細胞器，負責蛋白質的折疊、加工和修飾。氧化還原調節(jié)功能障礙，炎癥超載，鈣穩(wěn)態(tài)或蛋白質過表達可能導致蛋白質折疊機制受損。當未折疊或錯誤折疊的蛋白質積累時，導致ER應激，可誘導細胞發(fā)生損傷或凋亡[20]?；趧游锬Ｐ偷难芯匡@示，多種藥物如褪黑素、肝X受體激動劑可能通過抑制ER減輕膿毒癥誘導的心肌功能障礙[21-22]，然而，ER 應激導致細胞存活/死亡的精確分子機制尚不明確。

2.6其他隨著分子生物學技術的進步，人們不斷發(fā)現(xiàn)細胞中新的調控細胞生物學功能的方式及模式因子。目前認為，非編碼RNA、外泌體等新近發(fā)現(xiàn)的調控因子在SCM中起重要作用。 研究表現(xiàn)，lncRNA RMRP可通過 miR-1-5p/hsp70 信號軸減輕SCM中的線粒體功能障礙[23]；敲低 SOX2OT 可通過改善線粒體膜電位受損恢復膿毒癥引起的心功能不全[24]。從人臍帶間充質干細胞中分離出的外泌體帶有PINK1 mRNA，將其轉移到敗血癥小鼠心肌細胞中可增加PINK1的表達，通過PINK1-PKA-NCLX軸逆轉心肌細胞線粒體鈣外流的減少，減輕心肌細胞損傷[25]。這些針對新的調控形式進行的研究可能給SCM的治療帶來新思路與新方法。

3 膿毒癥心肌病的臨床管理

盡管近年來關于SCM的機制研究越來越多，但目前仍缺乏由機制研究直接指向的臨床管理建議。基于目前的一些小樣本臨床研究及經驗總結，認為SCM的臨床管理包括以下幾個方面。

3.1控制感染控制感染及原發(fā)病是膿毒癥治療的核心，對改善SCM有重要意義。歐洲重癥醫(yī)學會與美國重癥醫(yī)學會共同發(fā)布的《拯救膿毒癥運動：膿毒癥與感染性休克治療國際指南2021版》建議，對于膿毒癥及有膿毒癥休克風險患者，應立即(最好在識別后1 h內)啟動抗感染治療，并根據患者罹患耐藥菌風險不同、抗生素藥代動力學/藥效學選擇抗生素種類[26]。除合理抗生素應用，還應識別患者感染部位，及時予以引流或外科處理。目前已不推薦使用生物標志物決定抗感染啟動時機，但動態(tài)觀察前降鈣素等生物標志物及臨床表現(xiàn)對抗生素使用尤其是停用仍有指導意義[26-28]。需要注意的是，抗感染治療并不是簡單的抗生素使用加感染灶清除，感染的控制還包括患者營養(yǎng)狀態(tài)的調整、免疫功能的調節(jié)、基礎病的治療與內環(huán)境的管理。

3.2容量復蘇典型的膿毒癥休克血流動力學特點呈高排低阻型，但合并SCM時，患者心排血量可能代償性升高、正?；蛳陆担柏摵伤?、外周血管阻力在不同患者中可能呈現(xiàn)不同狀態(tài)[29-30]。盡管在膿毒癥休克時早期充分液體復蘇可能對預后有益，但液體復蘇可能帶來容量過負荷，導致SCM患者肺水腫 、體循環(huán)淤血加重等不良反應。SCM患者根據基礎情況不同、左心、右心功能受累的不同，可能出現(xiàn)干暖、濕暖、干冷、濕冷的不同狀態(tài)，因此建議根據患者的血流動力學參數(shù)及臨床表現(xiàn)進行容量復蘇，通過液體反應性、下腔靜脈變異度、Picco檢測的各項血流動力學指標等動態(tài)評估患者的容量狀況。

3.3血管活性藥物及強心藥應用SCM的發(fā)生可導致膿毒癥休克的加重，血管活性藥物與強心藥的使用是膿毒癥心源性休克時的重要手段之一。目前認為去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)是膿毒癥休克的一線升壓方案，與多巴胺相比，NE治療可顯著降低膿毒癥休克患者副反應的發(fā)生率，降低合并心源性休克患者的住院死亡率[31]。在容量復蘇、縮血管藥物應用下，平均動脈壓仍小于65 mmHg時，需考慮使用強心藥物增加心輸出量來提高平均動脈壓，改善組織灌注。多個指南推薦膿毒癥休克心功能受損患者中使用多巴酚丁胺為一線強心藥物[32-33]。然而較多研究表明其對患者微循環(huán)及預后改善并不令人滿意[34-35]。目前非兒茶酚胺類強心藥在SCM中的應用日益增多，一項膿毒癥休克的前瞻性非隨機試驗發(fā)現(xiàn)，米力農與口服美托洛爾聯(lián)合應用可增強心臟指數(shù)，減輕心律失常等副作用[36]。而左西孟旦，作為一種鈣增敏劑，因其可在不增加細胞鈣內流的情況下增強心肌收縮力，在膿毒癥合并心功能不全的應用中也日益得到重視，一些小樣本研究認為其可改善SCM患者對兒茶酚胺的依賴，與傳統(tǒng)強心藥多巴酚丁胺相比，可改善微循環(huán)灌注。需要強調的是，治療膿毒癥休克的目標不僅是改善心指數(shù)和平均壓，更重要的是改善微循環(huán)和器官功能。正性肌力藥物在改善心輸出量的同時，也增加了氧耗，帶來了心律失常、心肌缺血的不良反應，新型強心藥雖然理論上不增加心肌氧耗，但也存在導致低血壓等不良反應的風險。心臟射血分數(shù)更好的膿毒癥患者可能死亡風險更大，而休克帶來的全身組織器官灌注不足又促使著我們無法避免在SCM患者中使用正性肌力藥物。SCM患者在使用正性肌力藥物時應動態(tài)評估患者病情，以做到盡可能短時間、小劑量，必要時盡早使用支持療法。

3.4支持治療在合理的液體復蘇、血管活性藥物及強心藥物應用后，如患者循環(huán)仍難以維持，可考慮使用體外膜肺氧合(extra-corporeal membrane oxygenation，ECMO)術及主動脈內球囊反搏(intraaortic balloon counterppulsation，IABP)。有病例報告建議IABP可減少后負荷并增加冠狀動脈血流量，但其改善SCM預后的效果仍需評估[37]。Lancet一項回顧性，多中心研究顯示，與未接受ECMO的對照組相比，接受VA-ECMO治療的嚴重膿毒癥誘發(fā)的心源性休克患者的生存率有顯著改善[38]。Impella心室輔助系統(tǒng)在各種心功能衰竭導致的休克治療中也得到更多的重視。SCM是一種可逆性心臟功能障礙，在原發(fā)病得到控制后可自行緩解，相信隨著技術的普及及臨床一線人員對相關技術掌握水平的提高，各種支持治療在SCM的臨床管理中得到更廣泛的應用。

4 展 望

隨著臨床檢測心臟功能的手段日益精準，SCM的發(fā)病機制及對患者預后的影響逐漸清晰，但關于SCM的臨床管理及藥物治療仍需更深入的研究。目前關于SCM的臨床經驗均基于國外循證，缺少國內臨床數(shù)據及診療經驗，且如何在SCM患者中實現(xiàn)精準液體復蘇、合理使用血管活性藥物、支持治療的應用時機，這些問題仍需要臨床實驗進一步研究，SCM的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，患者基礎情況存在異質性，這些客觀條件限制了臨床研究的開展，但隨著心臟超聲、有創(chuàng)、無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測手段的普及，人們對SCM的認識將更加深刻與精準。此外，SCM的機制研究日益增加，但卻缺乏通過機制研究轉化至臨床的藥物療法，如何將SCM的機制研究結果用于指導臨床診斷及治療是未來亟待解決的問題。