抗炎類藥物對射血分數保留性心力衰竭患者心外膜脂肪組織的影響

趙菲 劉永銘

(1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學第一醫(yī)院老年心血管科/甘肅省老年疾病臨床醫(yī)學研究中心，甘肅 蘭州 730000)

心力衰竭(心衰)是由多種原因導致心臟結構和/或功能的異常改變，使心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復雜的臨床綜合征。2016年歐洲指南將心衰分為射血分數降低性心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、射血分數保留性心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)和中間范圍射血分數心衰[1]。在60歲以上的人群中，有4.9%被診斷為HFpEF，因心衰住院的患者中超半數的患者被診斷為HFpEF[2]，而目前針對HFpEF的有效治療尚未明確。在慢性炎癥性疾病中(尤其是導致HFpEF的疾病)，心外膜成為脂肪生成紊亂的場所，分泌促炎癥脂肪細胞因子，引起心房和心室纖維化[3]。脂肪組織是一種復雜的內分泌器官，除了儲存脂肪，脂肪組織能分泌多種脂肪因子，參與心臟的代謝和功能[4]。在過去的幾十年里，心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue，EAT)因其解剖和功能特點在各種心血管疾病中得到廣泛的研究，EAT測量可作為評估心血管和代謝風險的潛在診斷工具[5]，有望成為心衰、心房顫動和2型糖尿病患者炎癥狀態(tài)的標志物[6]。此外，通過減肥和藥物治療來改變 EAT厚度對心血管疾病、糖尿病和代謝綜合征具有治療意義[7]。

1 EAT的解剖及特點

EAT是位于心肌與心包臟層之間獨特的內臟脂肪組織，主要位于房室溝及室間溝，覆蓋大部分心臟血管，增加心臟代謝。EAT和心肌之間無解剖邊界，它們共享冠狀動脈微循環(huán)，并為心肌提供脂肪酸作為能量來源[8]，EAT可釋放各種類型的脂肪因子，如脂聯(lián)素、腎上腺髓質素、多種促炎細胞因子、腫瘤壞死因子-α和白介素-1等[9]，通過促炎和抗炎細胞因子的旁分泌作用局部調節(jié)心臟和脈管系統(tǒng)，從而在肥胖相關的炎癥和動脈粥樣硬化中發(fā)揮潛在作用[10]。此外，EAT儲存或釋放游離脂肪酸以滿足動脈壁和心肌的能量需求，從而避免脂毒性，當游離脂肪酸超載時(在肥胖和糖尿病患者中)，β氧化被過度激活，導致活性氧的產生和肌質網鈣ATP酶的調節(jié)改變，這是舒張功能障礙、心肌纖維化和心肌細胞肥大的早期促成因素[11]。

2 EAT與肥胖和HFpEF

肥胖不僅是一種脂肪生成狀態(tài)，而且是一種全身炎癥性疾病。肥胖人群中最常見的心肌疾病為HFpEF[12]，其主要的病理生理異常是心室擴張性下降，左室對血容量增加的反應能力受損。而限制心室擴張的主要機制是微循環(huán)障礙和心肌纖維化，纖維化的數量與心臟舒張、功能容量和結局密切相關[13]。肥胖會增加EAT的質量并導致心房電紊亂以及舒張充盈異常，從而使心衰風險增加[14]。Wu等[15]試驗表明HFpEF患者的EAT明顯多于HFrEF患者和非心衰患者，而且EAT厚度與HFpEF患者的左室舒張功能障礙參數相關。肥胖是HFpEF的獨立危險因素，脂毒性、炎癥、線粒體功能障礙、內質網應激以及細胞凋亡等多種致病因素可能參與了肥胖誘導的HFpEF[16]。一項關于接受/未接受減肥手術的肥胖患者心衰風險的研究[17]認為，通過減肥手術，除了體重大幅下降外，同時伴隨EAT數量減少，全身炎癥強度降低，心衰風險降低。除此之外，手術切除EAT能改善心室功能和結構[18]。然而與HFrEF患者相比，減輕體重的臨床益處主要見于HFpEF患者[19-20]。

3 抗炎類藥物對EAT的影響

HFpEF與HFrEF具有不同的病理生理機制，故兩類心衰的治療不完全相同。神經激素拮抗劑對HFrEF的治療有效，而對HFpEF患者效果欠佳。在HFpEF的高危人群中，促進心外膜脂肪積聚或炎癥的藥物可能導致心衰，改善EAT促炎狀態(tài)的藥物能降低心衰的風險，這表明，EAT是全身炎癥和代謝紊亂對心臟產生不利影響的傳感器[21]，是治療干預的重要手段?？寡最愃幬?如他汀類藥物和抗細胞因子制劑)可減少EAT，改善炎癥狀態(tài)[22]。他汀類藥物主要用于降低代謝性疾病(如血脂異常和2型糖尿病)患者動脈粥樣硬化缺血事件的風險，抗細胞因子藥物用于治療全身性炎癥性疾病(如類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬和炎癥性腸病)。

3.1 他汀類藥物

他汀類藥物的抗炎作用最初用于冠狀動脈粥樣硬化性疾病，現在也用于改善全身炎癥性疾病以及脂肪代謝紊亂[22]。他汀類藥物通過影響細胞結構、血管分布及炎癥狀態(tài)使EAT代謝活動降低[23]，進一步改善EAT的促炎狀態(tài)，減輕心室舒張功能障礙和心肌纖維化[16]。研究發(fā)現，他汀類藥物改善心外膜脂肪的炎癥狀態(tài)，可對大鼠的心臟重構產生有利影響[24]。Alexopoulos等[25]的一項臨床隨機對照試驗表明，大劑量的他汀類藥物可減少合并高脂血癥的絕經后女性的EAT質量。這一結果取決于他汀類藥物的抗炎作用，與低密度脂蛋白膽固醇降低的程度無關。他汀類藥物在治療全身炎癥性疾病的同時可降低心衰患者的N末端腦鈉肽前體水平[26]，強化他汀類藥物的治療降低了新發(fā)心衰的風險[27]；他汀類藥物還可降低確診為HFpEF患者的死亡風險，包括非心血管死亡的發(fā)生[28-29]；然而在HFrEF患者中，他汀類藥物對其發(fā)病率和死亡率無明顯改善及益處[30]。雖然上述研究確定了他汀類藥物對減輕EAT厚度以及對HFpEF患者的有利影響，但其直接作用還需進一步研究。

3.2 抗細胞因子藥物

EAT釋放各種類型的脂肪因子，如腫瘤壞死因子-α、白介素-1β、白介素-6和單核細胞趨化因子蛋白-1等[31]，并通過血管分泌或旁分泌信號通道轉移到動脈壁、管腔和心肌細胞中產生心肌脂毒性，進一步導致心肌功能障礙或心衰[9]。臨床研究證實，全身炎癥標志物與HFpEF和慢性炎癥性疾病患者的心臟功能和預后不良相關[32]。近年來，多個文獻報道了抗細胞因子藥物能改善心功能。阿那白質素(白介素-1阻滯劑)治療能顯著降低類風濕性關節(jié)炎(一種白介素-1相關疾病)患者的全身炎癥反應并改善其心臟舒張功能[32]。白介素-1β抑制劑卡納單抗可降低炎性生物標志物和因心衰住院的風險[33]。Wolfe等[34]的研究表明，腫瘤壞死因子-α拮抗劑能有效地降低類風濕性關節(jié)炎患者的心衰風險。因而，抗細胞因子藥物可能會在預防易患和已患HFpEF患者病情發(fā)生和發(fā)展方面具有重要作用[22]。但關于抗細胞因子的臨床試驗仍較少，而且其價格昂貴，限制了其在臨床的廣泛使用。

4 結論與展望

EAT因其解剖和功能特點在HFpEF的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。目前研究表明改善EAT的結構和功能是治療HFpEF的重要靶點，其中抗炎類藥物治療對減少EAT質量有較好的療效，并通過改善其炎癥狀態(tài)，降低新發(fā)心衰風險及心衰患者死亡率，臨床上如何更準確地評價抗炎類藥物對HFpEF患者EAT的影響，尚需多中心和大規(guī)模的臨床試驗以及臨床分析的支持。