慢性血栓栓塞性肺動脈高壓新治療方法的進展

王高峰 管麗華 周達新

(復旦大學附屬中山醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200032)

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)是由于肺動脈內(nèi)未完全溶解的血栓機化、肺血管重構(gòu)致管腔狹窄或閉塞，從而引起肺動脈壓力及肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)進行性升高，最終導致右心衰竭的一類疾病。CTEPH的診斷基于以下三個方面：(1)靜息時右心導管檢查肺動脈平均壓(mean pulmonary artery pressure，mPAP)≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)、肺動脈楔壓≤15 mm Hg；(2)影像學檢查證實存在至少一個肺段灌注缺損；(3)以上結(jié)果必須是經(jīng)過至少3個月的有效抗凝治療后獲得[1]。急性肺栓塞后有0.56%～3.20%的患者進展為CTEPH[2]，但約25%的CTEPH患者并無急性肺栓塞病史[3]。因缺乏典型的癥狀和體征，CTEPH易被忽視和漏診。未經(jīng)治療的CTEPH患者2～3年生存率中位數(shù)為10%～20%。CTEPH在肺動脈高壓分類中屬于第四大類，是唯一有治愈可能的一類肺動脈高壓[4]。因此患者一旦確診為CTEPH，就應盡早轉(zhuǎn)到有經(jīng)驗的醫(yī)療中心接受規(guī)范化治療。CTEPH的治療主要包括肺動脈內(nèi)膜剝脫術(pulmonary endarterectomy，PEA)、球囊肺血管成形術(balloon pulmonary angioplasty，BPA)及靶向藥物治療。近幾年CTEPH的研究進展迅速，現(xiàn)就其治療進展做一闡述。

1 PEA

PEA通過剝離肺動脈中血栓及機化內(nèi)膜，恢復梗阻區(qū)域肺灌注，降低肺動脈壓力及PVR，減輕右室后負荷。美國加州大學圣地亞哥分校是開展PEA最早的醫(yī)療中心，截至2010年12月已完成超過2 700例手術[5]。隨著技術的發(fā)展和經(jīng)驗的積累，該手術日趨成熟。

1.1 PEA的成功關鍵

PEA成功的關鍵是完整地剝離亞段以上的血栓內(nèi)膜。為了獲得清晰的手術視野，PEA一般經(jīng)胸骨正中切口，在深低溫間斷完全停循環(huán)下進行。通過使用冷卻毯和冰帽將核心溫度控制在18～20 ℃。每次完全停循環(huán)一般控制在20 min以內(nèi)，如需更長的停循環(huán)時間，則應在兩次停循環(huán)之間恢復循環(huán)10 min以避免心肌損害。 因深低溫或完全停循環(huán)，一小部分患者可能出現(xiàn)神經(jīng)認知功能障礙。有學者提出PEA期間維持腦灌注可對神經(jīng)系統(tǒng)起保護作用。但一項隨機對照研究結(jié)果顯示[6]，與深低溫完全停循環(huán)相比，維持腦灌注技術對PEA術后3個月和1年認知功能的影響并無差異。

1.2 PEA的適應證

作為一種有希望的可治愈方法，歐美指南均將PEA列為CTEPH的首選治療方案[7-8]。確診CTEPH的患者需經(jīng)多學科專家團隊評估PEA的可行性。評估是一個復雜的過程，需綜合考慮多種因素，包括患者的耐受力、外科手術團隊的經(jīng)驗及可獲取的資源。PEA的適應證為術前WHO心功能2～4級、外科手術可及的肺動脈主干、肺葉或肺動脈段血栓[8]。研究顯示圍手術期死亡率與術前PVR和肺動脈高壓嚴重程度有關。但手術不應受限于術前高PVR或嚴重肺動脈高壓，因為這些患者可能從PEA中獲益最大[5，9]。

1.3 PEA的臨床效果

PEA可使大部分CTEPH患者的血流動力學、心功能及活動耐量明顯改善，部分患者甚至達到治愈標準。加州大學圣地亞哥分校的一項報道顯示[5]，該中心PEA院內(nèi)死亡率為2.2%。患者mPAP由46 mm Hg降至26 mm Hg，PVR由719 dyn·s·cm-5降至253 dyn·s·cm-5。歐洲CTEPH注冊研究顯示[3，10]，679例新診斷的CTEPH患者中，429例(62.9%)患者接受了PEA，院內(nèi)死亡率為4.7%，PVR由698 dyn·s·cm-5降至235 dyn·s·cm-5，6分鐘步行試驗距離(6 min walk distance，6MWD)由362 m提高到459 m，患者心功能明顯改善，紐約心功能分級為Ⅲ或Ⅳ級患者的比例較術前顯著下降。該注冊研究最近報道的長期隨訪結(jié)果顯示，接受PEA的患者3年生存率為89%，而未接受手術者為70%[11]。英國的一項包含880例CTEPH患者的國家隊列研究顯示，PEA術后10年存活率為72%[12]。丹麥一項單中心研究顯示PEA術后10年存活率為62%[13]。國內(nèi)一項較大規(guī)模的單中心回顧性研究顯示，147例行PEA的患者，mPAP由52 mm Hg降至28 mm Hg，圍手術期死亡率為6.12%[14]。生存率的差異可能與各中心入選患者特征及手術操作者技術水平和經(jīng)驗的不同有關。

1.4 PEA的并發(fā)癥

1.4.1 再灌注肺水腫

PEA術后約有9.6%的患者出現(xiàn)再灌注肺水腫(reperfusion pulmonary edema， RPE)，其嚴重程度不等，輕者僅為術后輕度的低氧血癥，重者可為嚴重的出血性肺水腫并導致死亡。RPE的危險因素是術前嚴重肺動脈高壓和術后持續(xù)性肺動脈高壓。研究顯示PEA圍手術期給予甲潑尼龍治療無法降低肺損傷的發(fā)生率[15]。嚴重肺水腫可使用靜脈-動脈體外膜肺氧合，使靜脈血繞過肺動脈，避免血流經(jīng)過破損的血管，減少肺出血的可能性[16]。

1.4.2 術后持續(xù)性肺動脈高壓

PEA術后近1/3的患者存在持續(xù)性肺動脈高壓。歐洲CTEPH注冊研究數(shù)據(jù)[11]顯示，PEA術后持續(xù)肺動脈高壓患者的死亡風險是無肺動脈高壓患者的3.66倍。其發(fā)生機制可能與內(nèi)膜剝脫不完整、遠端血栓栓塞和微血管病變等有關。這部分患者可從BPA及靶向藥物治療中獲益。

2 BPA

BPA又稱為經(jīng)皮腔內(nèi)肺血管成形術，是一種利用導絲通過閉塞的肺動脈，再使用球囊擴張促使閉塞的肺動脈重新開放的介入技術[17]。

2.1 BPA的發(fā)展歷史

1988年Voorburg等[18]首次報道了1例CTEPH患者經(jīng)BPA治療后肺動脈壓力顯著下降。2001年Feinstein等[19]報道了18例無法行外科手術的CTEPH患者，經(jīng)BPA治療后肺動脈壓力明顯下降，心功能改善。但其中11例患者出現(xiàn)RPE，有3例需接受機械通氣治療。由于并發(fā)癥發(fā)生率較高，這一技術逐漸被棄用。但日本學者通過不斷地改善這項技術，包括限制一次治療擴張肺血管數(shù)量，使用更小的球囊，利用壓力導絲及血管內(nèi)成像技術指導手術等，使得BPA療效越來越好，重獲全世界的關注。

2.2 BPA的適應證及臨床療效

BPA主要用于無法手術的癥狀性CTEPH患者，可改善患者的癥狀及血流動力學指標。Mizoguchi等[20]報道68例無法手術的CTEPH患者接受BPA后WHO心功能分級由3級提高到2級，mPAP由45 mm Hg降至24 mm Hg，且在平均2.2年隨訪期內(nèi)肺動脈壓力仍保持正常。Taniguchi等[21]回顧性分析了24例行PEA的CTEPH患者和29例無法手術而行BPA的CTEPH患者，發(fā)現(xiàn)BPA的有效性與PEA相似，患者mPAP、PVR和心輸出量均明顯改善，而BPA的死亡率低于PEA(3.4% vs 8.3%)。日本一項多中心回顧性研究入選了308例無法手術而行BPA的CTEPH患者，數(shù)據(jù)顯示BPA后81%的患者獲得血流動力學和癥狀的改善，30 d死亡率為2.6%，3年存活率為94.5%[22]。隨著技術的發(fā)展和成熟，BPA的適應證也在不斷擴大。新近研究發(fā)現(xiàn)BPA對PEA術后持續(xù)性肺動脈高壓也有良好效果。2018年Araszkiewicz等[23]報道15例PEA術后殘余肺動脈高壓患者，BPA使患者肺動脈壓力及PVR明顯下降，6MWD明顯增加。BPA也可作為一種過渡性治療方案，用于CTEPH病情惡化時穩(wěn)定病情以便接受PEA[24-25]。某些CTEPH患者可能存在一側(cè)肺的病變適合手術而另一側(cè)無法手術的情況，BPA可與PEA聯(lián)合以獲取最佳治療效果[26]。

2.3 BPA后常見并發(fā)癥

BPA后最常見的并發(fā)癥是RPE和肺血管損傷。RPE的發(fā)生率為53%～60%。其危險因素包括首次手術、術前嚴重肺動脈高壓以及血漿腦鈉肽水平升高。為更好地識別出可能發(fā)生RPE的高危患者，Inami等[27]提出肺水腫預測評分指數(shù)(pulmonary edema predictive scoring index，PEPSI)這一概念。PEPSI是由總的肺血流等級評分變化乘以基線PVR計算所得，是BPA后發(fā)生RPE的最強預測因子。Inami等[28]在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)應用壓力導絲測量狹窄部位壓差技術結(jié)合PEPSI的綜合方法可顯著降低RPE和血管并發(fā)癥的風險(發(fā)生率分別為0%和6.9%)。肺動脈破裂或穿孔是BPA的一個嚴重并發(fā)癥，往往與術中選擇球囊尺寸過大有關。術前仔細評估需治療的狹窄血管，選擇合適大小的球囊，采用血管內(nèi)成像技術如血管內(nèi)超聲或光學相干層析術指導手術，可降低肺動脈破裂的風險。一旦發(fā)生肺動脈破裂或穿孔，可嘗試球囊即刻填塞、覆膜支架植入、明膠海綿注射和彈簧圈堵塞等方法進行補救[20，29]。

3 靶向藥物治療

CTEPH患者存在微血管病變，其組織學表現(xiàn)類似于第一大類肺動脈高壓，這為靶向藥物治療CTEPH提供了理論基礎。

可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑利奧西呱是目前指南唯一推薦用于無法手術治療或PEA術后持續(xù)性肺動脈高壓的CTEPH患者的靶向藥物，其臨床證據(jù)來源于CHEST-1研究結(jié)果[30]。這是一項為期16周的多中心雙盲隨機對照研究，共入選261例無法手術或PEA術后持續(xù)性肺動脈高壓的CTEPH患者。結(jié)果顯示利奧西呱組6MWD增加了39 m(安慰劑組減少了6 m)，PVR及N末端腦鈉肽前體水平明顯下降，心功能等級改善。后續(xù)的CHEST-2研究顯示這些改善在1年后仍然維持，表明利奧西呱可長期安全和有效地治療CTEPH。

新近一項包含80例CTEPH患者的Ⅱ期隨機對照研究顯示，內(nèi)皮素受體拮抗劑馬昔騰坦與安慰劑相比可顯著降低PVR和增加6MWD[31]。但該研究與CHEST-1研究相比規(guī)模較小，僅入選了無法手術的患者，并允許接受其他靶向藥物治療(61%的患者使用5型磷酸二酯酶抑制劑或口服/吸入前列環(huán)素治療)。BENEFiT是研究內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦用于無法行PEA或PEA術后持續(xù)性肺動脈高壓的雙盲隨機對照研究[32]。結(jié)果顯示16周時波生坦組PVR明顯下降，但6MWD無明顯改善。其他靶向藥物如5型磷酸二酯酶抑制劑和前列環(huán)素在一些小型病例對照研究或大型肺動脈高壓的亞組研究中顯露出了對無法手術的CTEPH患者的益處，但這些尚需更多更大型的隨機對照研究去驗證。

靶向藥物是否可作為嚴重CTEPH患者接受PEA術前的橋接治療目前尚存爭議。有研究顯示PEA術前接受靶向藥物治療可顯著改善患者的PVR、mPAP、6MWD和心指數(shù)[30]。但也有研究發(fā)現(xiàn)PEA術前靶向預處理并不能改善血流動力學和手術療效，甚至會延誤患者接受PEA的手術時間[33]。

綜上所述，近年來CTEPH的治療發(fā)展迅速。目前PEA仍是CTEPH的首選治療方案。如無法行PEA，或PEA術后持續(xù)性肺動脈高壓，BPA和靶向藥物是可供選擇的有效治療方法。BPA和靶向藥物的臨床證據(jù)多來自小規(guī)模、 單中心、非隨機對照性研究，需更多大規(guī)模、多中心、前瞻性隨機對照研究證實其療效。