利用子宮內(nèi)膜分型篩選子宮內(nèi)膜癌保育治療人群的研究進(jìn)展

王思紅，吳建發(fā)，柳 洲，姜伶俐

(上海市健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海201318)

子宮內(nèi)膜癌是女性疾病中常見的婦科腫瘤，僅次于宮頸癌。2015年我國子宮內(nèi)膜癌新發(fā)病例約63400例，死亡病例約21800例[1]。隨著我國生育率下降及生育年齡延遲，有14%[2]子宮內(nèi)膜癌患者處于育齡期，而45歲以下子宮內(nèi)膜癌患者可達(dá)7.1%[3]，部分患者十分渴望保留生育力，同樣也是提升生育率的人群之一。NCCN指南所示：子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式為全子宮+雙附件±盆腔淋巴結(jié)清掃±腹主動脈淋巴結(jié)清掃。隨著生育年齡及強(qiáng)烈需求的改變，子宮內(nèi)膜癌保育治療也逐漸成為一種治療方式。子宮內(nèi)膜癌保育治療主要考慮到復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)移，惡化等預(yù)后問題，正確篩選合適的子宮內(nèi)膜癌患者顯得十分重要。綜合國內(nèi)外指南對其標(biāo)準(zhǔn)大同小異。子宮內(nèi)膜癌的術(shù)前評估包含病理學(xué)分級及影像學(xué)檢查，與子宮內(nèi)膜癌的診斷及治療方式有直接聯(lián)系，在臨床上，正確評估病理分級及影像學(xué)檢查存在誤差，會使部分患者誤診及延誤診治。分子分型是子宮內(nèi)膜癌研究熱點(diǎn)話題，對子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后及手術(shù)后治療有一定指導(dǎo)作用[4]，將分子分型應(yīng)用在篩選子宮內(nèi)膜癌保留生育功能人群可能起到作用。本文擬通過子宮內(nèi)膜分型在篩選子宮內(nèi)膜癌保留生育人群進(jìn)行綜述。

1 子宮內(nèi)膜癌保留生育功能標(biāo)準(zhǔn)

中華婦產(chǎn)科學(xué)、歐美等國家對子宮內(nèi)膜癌保育治療有相應(yīng)指南及共識。根據(jù)2018年NCCN[5]指出及中華婦產(chǎn)科學(xué)[6]列出子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷為子宮內(nèi)膜樣腺癌G1級，并經(jīng)病理學(xué)專家確認(rèn)。②病灶局限于子宮內(nèi)膜層，影像學(xué)評估無肌層浸潤及轉(zhuǎn)移證據(jù)。③原則上年齡小于40歲，最大不超過45歲。④無藥物治療及懷孕禁忌證。⑤有強(qiáng)烈生育意愿并簽署保留生育力知情同意書。⑥有良好依從性，并能進(jìn)行隨訪者。子宮內(nèi)膜癌保育治療納入主觀標(biāo)準(zhǔn)基本是子宮內(nèi)膜癌腺癌G1級，影像學(xué)評估無轉(zhuǎn)移，而病理及影像學(xué)評估存在主觀誤差，可能會造成誤診。如何減少因主觀標(biāo)準(zhǔn)造成誤診，對保育治療患者十分重要

2 傳統(tǒng)分型篩選子宮內(nèi)膜癌保育治療人群

2.1 子宮內(nèi)膜樣腺癌G1級與保育治療1983年Bokhman[7]提出根據(jù)子宮內(nèi)膜癌對激素的敏感性將其分為Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌和Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌。Ⅰ型為雌激素依賴性，約80%以上，主要的病理組織學(xué)分型是子宮內(nèi)膜腺癌，此型預(yù)后好，多發(fā)于絕經(jīng)后女性，合并高血壓，糖尿病等內(nèi)科疾病[8]。Ⅱ型為非雌激素依賴型，約10%，主要病理組織學(xué)分型為透明細(xì)胞癌、漿液性癌、癌肉瘤等，預(yù)后差[9]。

子宮內(nèi)膜癌保育治療病理類型為子宮內(nèi)膜樣腺癌G1級。子宮內(nèi)膜癌病理組織學(xué)類型的鑒別主要由病理學(xué)專家識別，Helpman 等[10]研究22%的術(shù)前診斷為G1級子宮內(nèi)膜癌在最終病理檢查中升級，15%的術(shù)前診斷G2級子宮內(nèi)膜癌在最終病理評估中降級。有一項(xiàng)對子宮內(nèi)膜癌的研究中，3名病理學(xué)家僅有62．5%的診斷一致率[9]。Hoang等研究表明[11,12]組織學(xué)類型和腫瘤分級的觀察者間一致性為中度到較差。各組織學(xué)分型在鏡下存在重疊跡象，如子宮內(nèi)膜腺癌與子宮內(nèi)膜漿液性癌組織學(xué)形態(tài)難鑒別[13]，預(yù)后大不一樣，治療方式也不一樣。

Bokhman分型中Ⅰ型主要是低級別子宮內(nèi)膜樣癌，Ⅱ型主要是漿液性子宮內(nèi)膜樣癌等未分化癌及高級別子宮內(nèi)膜樣癌，Ⅱ型較Ⅰ型預(yù)后差。從分子水平分析，Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌中主要的基因變化為：抑癌基因PTEN失活、癌基因K-RAS 突變、β-catenin 激活、微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)及PIK3CA、ARID1A基因突變等[13]。Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌中，抑癌基因p53突變和癌基因HER2過表達(dá)是其主要的基因變化，其次為PPP2R1A、p16、IMP3基因突變等[14]。Bokhman[7]二分法研究中20%的Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)，50%Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌不復(fù)發(fā)，兩型之間復(fù)發(fā)率有一定差別，其中的差別僅僅靠病理分型去預(yù)測是不夠的。結(jié)合病理分型及分子分型看，兩型之間的病理分型可能重疊，同型之間的預(yù)后可能不一致。所以，兩型之間存在病理及預(yù)后重疊，在保育治療中選擇納入人群時(shí)若僅僅以病理分型進(jìn)行指導(dǎo)，可能使部分患者喪失保育治療或增加部分患者的額外治療。Raffone等[15]研究中TCGA子宮內(nèi)膜癌四類分型中，每一型的預(yù)后與臨床病理因素?zé)o關(guān)。由此可見，僅以子宮內(nèi)膜癌傳統(tǒng)分型指導(dǎo)保育治療篩選人群存在不足，仍有待進(jìn)一步改善或者其他分型聯(lián)合或者取代。

2.2 子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤與保育治療徐流鳳等[16]研究中對年輕子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤術(shù)前術(shù)后對比，術(shù)前核磁提示26.9%無肌層浸潤者被診斷為淺肌層浸潤。目前英國婦科腫瘤協(xié)會將肌層浸潤≤50%可納入保育治療人群[17]。研究中淺肌層浸潤保守治療成功案例，但是例數(shù)相對少。肌層浸潤是否納入保育治療條件，主要考慮肌層浸潤程度對疾病預(yù)后的影響在可控的范圍；影像學(xué)評估肌層浸潤存在假陽性可能，會使部分患者失去保育治療機(jī)會，需要一個(gè)更好的評估方式去聯(lián)合或者代替，減少失去保育機(jī)會的患者。

3 分子分型篩選子宮內(nèi)膜癌保育治療人群

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療及分子水平的發(fā)展，子宮內(nèi)膜癌的分型不再局限于組織學(xué)。2013年TCGA[18]研究將子宮內(nèi)膜癌有可能被重新分為四類，將373例子宮內(nèi)膜癌(子宮內(nèi)膜樣腺癌307例、漿液性腺癌53例、混合型腺癌13例)分成4個(gè)不同的分子亞型：POLE突變型(7%)、MSI 型(28%)、低拷貝數(shù)型(39%)、高拷貝數(shù)型(26%)。該型對子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后及治療有了新的認(rèn)識，但由于價(jià)格昂貴及技術(shù)等因素，未在臨床上普及。TCGA的替代分型ProMisE分型操作相對簡單，該方法利用POLE核酸外切酶區(qū)域測序、免疫組織化學(xué)檢測MMR 蛋白和p53，從而將子宮內(nèi)膜癌分為4個(gè)分子亞型：POLE核酸外切酶突變型、錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷型(MMR-d)、p53野生型(p53wt)、p53突變型(p53abn)，TCGA及ProMisE的生存曲線高度相似[19]。

3.1 POLE突變及保育治療應(yīng)用POLE是一種DNA聚合酶，主要參與DNA的合成與復(fù)制，主要在DNA鏈延長過程中糾正復(fù)制錯(cuò)誤[20]。分子水平上，此類腫瘤突變特征表現(xiàn)為PTEN(94%) 、PIK3CA(71%) 、PIK3R1(65%) 、FBXW7(82%) 、ARID1A (76%) 、KRAS (53%) 和ARID5B(47%) ，且具有高的TMB 水平(232×106muts /Mb) 和豐富的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞。TCGA研究中POLE突變型子宮內(nèi)膜癌大多是EEC，特別是組織病理分級3級的EEC，約占10%左右，低級別和高級別子宮內(nèi)膜樣腺癌分別約占6%和15%～22%且G3級明顯多于G1/G2[21]。雖然POLE突變G3級多于G1/G2級且伴有豐富淋巴細(xì)胞浸潤，但該型的預(yù)后相關(guān)指標(biāo)在四型中最好[8,22]，最有優(yōu)勢行保育治療。

由此可見單純靠組織病理分型則可能把POLE突變型中的G3、G2級排除在保育治療中而額外增加手術(shù)或放化療，失去保育治療的機(jī)會；甚至在G1和G3級的子宮內(nèi)膜腺癌和漿液性癌的形態(tài)學(xué)上分辨不清[13]，把真正的G3級降級為G1級進(jìn)行保育治療，錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。研究表明[23]，POLE突變分型可以獨(dú)立預(yù)測疾病進(jìn)展，該型患者可避免術(shù)中淋巴結(jié)清掃，減少手術(shù)時(shí)間及淋巴清掃后的并發(fā)癥，對臨床治療起到一定指導(dǎo)作用。雖然該型預(yù)后最好，但是否所有該型患者都可以常規(guī)行保育治療，及POLE突變型第一次行保育治療失敗后，是否可以再次行保育治療；是否只要是此類分子分型、其他保育治療的條件可以相對放寬，有待更多循證依據(jù)對臨床進(jìn)行指導(dǎo)。

3.2 MSI型及保育治療應(yīng)用DNA錯(cuò)配修復(fù)基因( mismatch respire，MMR)缺失會導(dǎo)致DNA堿基錯(cuò)配無法校正，從而引起具有微衛(wèi)星短串聯(lián)重復(fù)序列長度改變，導(dǎo)致MSI的發(fā)生。突變包括PTEN (88%) 、RPL22 (33%) 、KRAS (35%) 、PIK3CA(54%) 、PIK3R1(40%) 和ARID1A(37%) ，且具有較高TMB 水平(18×106 muts /Mb)，該亞型約占子宮內(nèi)膜癌的30%[18]，且多為高級別子宮內(nèi)膜腺癌，預(yù)后相對好。在TCGA研究者中，28.6%的低級別子宮內(nèi)膜樣癌和54.3%的高級別子宮內(nèi)膜樣癌屬于MSI組，沒有發(fā)現(xiàn)漿液性或混合性子宮內(nèi)膜癌[8]。Lynch綜合征屬于MSI亞型中的一種[24]，由MMR基因突變引起的，具有遺傳性，常合并消化系統(tǒng)腫瘤的子宮內(nèi)膜癌。若合并Lynch綜合征則有遺傳子代的風(fēng)險(xiǎn)，分子分型檢測可以鑒別，組織學(xué)則無法替代。研究[5]中5%的子宮內(nèi)膜癌具有遺傳性，Lynch綜合征是具有遺傳性，該型患者在進(jìn)行子宮內(nèi)膜癌保守治療尚存在爭議，若行保守治療應(yīng)該行基因染色體選擇后的胚胎移植，進(jìn)行選擇性胚胎移植避免遺傳子代風(fēng)險(xiǎn)。若此型患者進(jìn)行保守治療，篩選出低級別患者及無遺傳基因患者才能最大程度減少患者的損失。

3.3 CN-L型及保育治療應(yīng)用主要包括中、低級別子宮內(nèi)膜樣癌，突變頻率較低(2.9×10-6mutations/Mb)。突變譜主要為PTEN(77%)、CTNNB1(52%) PIK3CA(53%)、PIK3R1(33%)和ARID1A(42%)，約占總類30%，四種基因型中，處于居中等預(yù)后[18]，在進(jìn)行保守治療時(shí)納入人群的篩選時(shí)，可綜合多方面臨床因素進(jìn)行權(quán)衡考慮。

3.4 CN-H型及保育治療應(yīng)用是4個(gè)亞型中異質(zhì)性最高的一組，預(yù)后最差[25]，約占20%[18]。主要特征為廣泛的體細(xì)胞拷貝數(shù)變異和TP53(高達(dá)92%)、PPP2R1A( 22%)、PIK3CA( 47%) 的突變。多伴TP53基因突變，約75%的漿液性癌、25%的子宮內(nèi)膜樣癌(多為高級別子宮內(nèi)膜樣癌)屬于此型，突變率低(2.3×10-6mutations/Mb). TP53作為子宮內(nèi)膜癌不良預(yù)后的分子標(biāo)記物，該組預(yù)后最差，提示疾病發(fā)生發(fā)展，惡化進(jìn)展相對較快[26,27]，相對來說該型患者不適合行保育治療。10%的子宮內(nèi)膜樣癌中也存在TP53突變[28，29]，若以傳統(tǒng)病理分型來分類則可能混淆這兩類患者，這兩類患者的預(yù)后及治療存在很大差異，可能會延誤患者最佳的治療時(shí)機(jī)或者是失去保育治療機(jī)會。

Talhouk等[30～32]研究中子宮內(nèi)膜癌異質(zhì)性大，超過30%是MMRD或POLE突變型，無法用傳統(tǒng)Ⅰ型或Ⅱ型去分類。同一病理分型子宮內(nèi)膜癌可能分子分型不同，預(yù)后不同，其治療完全也不一樣。病理分型對篩選子宮內(nèi)膜癌保育治療人群有一定的作用，但存在局限性。分子分型可以判斷有無Lynch綜合征等遺傳傾向，對保育治療篩選人群及預(yù)后的判斷起到較重要作用。若是將分子分型聯(lián)合病理組織分型對子宮內(nèi)膜癌保育治療納入患者進(jìn)行檢測，有可能使部分患者重新獲得生育的權(quán)限或者避免不必要的治療。

綜上所述，傳統(tǒng)病理在篩選子宮內(nèi)膜癌保育治療人群時(shí)有一定作用，但存在主觀判讀失誤的風(fēng)險(xiǎn)，延誤患者治療；而分子分型四大分類中則減少了此類誤差，POLE突變預(yù)后最佳，最適應(yīng)行保育治療，CN-H型則不適宜行保守治療；其余兩型則可以聯(lián)合病理因素等多方面進(jìn)行權(quán)衡評估。

雖然分子分型在篩選子宮內(nèi)膜癌保留生育功能納入人群能起到一定作用，但是有研究表明大約3%～6%的子宮內(nèi)膜癌患者同時(shí)具有兩個(gè)或三個(gè)分類特征，被稱為多重分類特征[33,34]，這給臨床帶來問題，多重分類子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后及治療如何分類，能否進(jìn)行保育治療；不同分子分型所對應(yīng)的子宮內(nèi)膜癌治療不一樣，有的可行保育治療，有的需要手術(shù)治療甚至術(shù)后輔助治療，多重分類特征同時(shí)合并兩種或以上分子特征，分子分型能否對多重分類特征的子宮內(nèi)膜癌患者起指導(dǎo)治療作用。有文獻(xiàn)研究[35,36]，部分患者在第一次保育治療失敗后可再次行保育治療成功案例，但成功率較初次治療有所降低。分子分型在篩選子宮內(nèi)膜癌保育治療納入人群時(shí)，對第一次和第二次治療的指導(dǎo)意義是否一樣，第二次保育治療的意義有多大。雖然分子分型在篩選子宮內(nèi)膜癌初始保育治療納入人群起到一定作用，但是對保育治療失敗后再次治療選擇，及多重分類特征患者的治療及能否保育治療等有無指導(dǎo)作用呢，有待更多臨床實(shí)驗(yàn)探索。