白細(xì)胞介素-1家族與子癇前期關(guān)系的研究進(jìn)展

劉夕瓏, 榮 茜, 邢 悅, 潘碧瓊, 盧 丹

(1. 揚(yáng)州大學(xué), 江蘇 揚(yáng)州, 225000; 2. 江蘇省蘇北人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225000)

子癇前期(PE)是一種妊娠并發(fā)癥，以妊娠20周后血壓增高和蛋白尿?yàn)樘卣鱗1-2]。除了高血壓和蛋白尿，PE患者還存在胎盤缺血、內(nèi)皮功能障礙、終末器官缺血和其他血管并發(fā)癥[3-4], 其病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全闡明。研究[1, 5-6]發(fā)現(xiàn)，母胎界面的促炎和抗炎細(xì)胞因子的分泌會(huì)導(dǎo)致一系列病理反應(yīng)，如胎盤功能不良、血小板持續(xù)激活、內(nèi)皮功能障礙等，這一系列的病理變化會(huì)使母體對(duì)胚胎的免疫耐受減低，從而引發(fā)PE。PE孕婦血漿和胎盤促炎細(xì)胞因子水平較高，提示細(xì)胞因子可能在PE發(fā)病中起重要作用[7]。近年來，白細(xì)胞介素(IL)在PE中的作用受到關(guān)注。本研究對(duì)IL-1家族細(xì)胞因子在PE中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為PE的診治提供新的思路。

1 IL的病理生理意義

IL是一種細(xì)胞因子，最初認(rèn)為僅由白細(xì)胞分泌表達(dá)，但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)可由許多其他體細(xì)胞產(chǎn)生。IL在免疫細(xì)胞的激活、分化以及細(xì)胞的增殖、成熟、遷移和黏附中起著至關(guān)重要的作用，可能具有促炎或抗炎的作用。眾所周知，IL的主要功能是在炎癥或免疫反應(yīng)中調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和激活，IL通過與細(xì)胞表面的高親和力受體結(jié)合，在細(xì)胞和組織中引發(fā)多種反應(yīng)，具有自分泌和旁分泌功能。此外，IL還參與機(jī)體的多種生理及病理反應(yīng)，根據(jù)其細(xì)胞因子的結(jié)構(gòu)同源性可分為IL-1家族、IL-6家族、IL-10家族、腫瘤壞死因子家族和造血因子家族。IL-1家族成員包括IL-1α、IL-1β、IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)、IL-18、IL-33、IL-36Ra、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-37、IL-38, 這些IL與相同的受體結(jié)合并發(fā)揮相似的生物學(xué)功能，但又是不完全相同的[8]。

2 IL的簡(jiǎn)介及與PE的關(guān)系

2.1 IL-1與PE

IL-1是在炎癥和內(nèi)皮功能中發(fā)揮核心作用的細(xì)胞因子之一[9]。IL-1主要包括IL-1α、IL-1β、IL-1Ra。IL-1α主要是膜結(jié)合型，包括細(xì)胞內(nèi)前體和細(xì)胞膜型，很少有分泌型。IL-1β在正常生理?xiàng)l件下不產(chǎn)生，只在炎癥信號(hào)下分泌，有活性的IL-1β是分泌型，且IL-1β沒有膜結(jié)合形式。 在正常生理?xiàng)l件下, IL-1α存在于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜上，當(dāng)發(fā)生炎癥時(shí)，其表達(dá)水平升高[10]。KIMYA Y等[11]研究發(fā)現(xiàn), PE孕婦的血漿IL-1α水平高于無并發(fā)癥的孕婦，但與病情的嚴(yán)重程度無關(guān)。IL-1β是一種促炎細(xì)胞因子，來源于輔助性T細(xì)胞1(Th1)細(xì)胞因子家族，有助于B細(xì)胞增殖和成熟、自然殺傷細(xì)胞激活以及隨后的T細(xì)胞刺激[12], IL-1β可調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性和侵襲性[13], 從而調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞入侵的深度，若入侵過淺，則可能導(dǎo)致PE的發(fā)生[14]。TAUBER Z等[15]研究發(fā)現(xiàn), HBCs中IL-1β表達(dá)隨著胎齡的增加而減少。KRüSSEL J S等[16]認(rèn)為，潛在的低氧和局部缺血的胎盤導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子IL-1α、IL-1β釋放增加，觸發(fā)內(nèi)皮功能障礙并導(dǎo)致PE的發(fā)生。

2.2 IL-18與PE

IL-18是一種促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的促炎細(xì)胞因子，主要由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞合成[17], 參與先天免疫和獲得性免疫，并在輔助T細(xì)胞類型中發(fā)揮重要作用，主要通過誘導(dǎo)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)產(chǎn)生IFN-c的能力，在控制NK細(xì)胞對(duì)小鼠和人類螺旋動(dòng)脈重塑的作用中起關(guān)鍵作用[18]。IL-18也可能在細(xì)胞的最終分化和保護(hù)細(xì)胞免受應(yīng)激誘導(dǎo)方面發(fā)揮作用。IL-18在Th1發(fā)育過程中起重要作用，例如調(diào)節(jié)兩者先天和后天免疫反應(yīng)以及刺激Th1免疫[19]。血清IL-18水平在正常妊娠中顯著升高，在分娩和一些妊娠并發(fā)癥中進(jìn)一步升高[19]。于松等[20]研究發(fā)現(xiàn), PE孕婦IL-18血清濃度明顯低于正常組，且與Th1/Th2細(xì)胞比值呈相反變化。SEOL H J等[21]研究提示，IL-18可能與活化的巨噬細(xì)胞和PE胎盤動(dòng)脈粥樣硬化過程有關(guān)。LASKOWSKA M等[18]研究結(jié)果提示, PE孕婦血清中IL-18水平的降低可能與PE發(fā)病機(jī)制有關(guān)。HUANG X D等[19]研究發(fā)現(xiàn)，PE患者血清和胎盤中IL-18水平均顯著高于對(duì)照組。血清IL-18升高可能是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的激活并增強(qiáng)母體免疫反應(yīng)的結(jié)果。IL-18以及其他促炎細(xì)胞因子可能導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，因此可能與PE的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，但這與LASKOWSKA M等[18]的研究結(jié)果有差異。

2.3 IL-33與PE

2005年, IL-1細(xì)胞因子家族的新成員被鑒定為IL-33, 由定位于9號(hào) 染 色 體 短 臂(9p24.1)上的IL-33基因編碼[22], 其受體ST2有4種亞型, IL-33通過與其關(guān)鍵受體成分ST2結(jié)合，作為自分泌或旁分泌配體[23], 誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子分泌，進(jìn)入細(xì)胞核通過綁定核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB), 抑制其磷酸化，從而起抗炎作用[24]。IL-33有胞內(nèi)和胞外2種存在形式，在固有免疫和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮著重要作用[25-26]。IL-33自最初發(fā)現(xiàn)以來，在宿主對(duì)不同病原體和過敏原的反應(yīng)中的作用得到了廣泛的研究。研究[27]發(fā)現(xiàn) IL-33在機(jī)體穩(wěn)態(tài)條件下高表達(dá)，而在炎癥狀態(tài)下表達(dá)進(jìn)一步增高。孕早期時(shí), IL-33表達(dá)于子宮內(nèi)膜細(xì)胞，并在蛻膜化時(shí)表達(dá)增加; 在PE患者中，血清和胎盤組織IL-33水平下降[28], 低于正常對(duì)照組，且重度組進(jìn)一步降低[29]。IL-33隨著病情的進(jìn)展不斷降低，同時(shí)與患者收縮壓、舒張壓均呈負(fù)相關(guān)，提示IL-33可能參與子癇的發(fā)生發(fā)展過程。研究[30]表明IL-33可以促進(jìn)CD4+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖，進(jìn)而發(fā)揮免疫抑制功能。

2.4 IL-36與PE

IL-36是IL-1超家族的成員，包括3種激動(dòng)劑(IL-36α、IL-36β和IL-36γ)和1種拮抗劑(IL-36Ra)。IL-36激動(dòng)劑與異二聚體受體復(fù)合物結(jié)合, IL-36細(xì)胞因子在多種細(xì)胞類型(如角質(zhì)形成細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)中大量表達(dá)[31]。IL-36β誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子如IL-6和IL-8的產(chǎn)生，并增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[32-33]。IL-36γ促進(jìn)T細(xì)胞向Th9細(xì)胞的極化，由于失去自我耐受性而導(dǎo)致強(qiáng)烈的T細(xì)胞介導(dǎo)的腸道炎癥[34]。IL-36Ra具有多種抗炎作用，包括減少外周血單核細(xì)胞中IL-17和IL-22的產(chǎn)生，以及減少趨化因子，如肝臟中的趨化因子配體20(CCL20)[35-36]。除誘導(dǎo)細(xì)胞因子外, IL-36還可以調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞因子的表達(dá)并增強(qiáng)其功能[37-38]。IL-36細(xì)胞因子是Th1反應(yīng)的有效激活劑，刺激樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，并在非特異免疫和適應(yīng)性免疫之間發(fā)揮關(guān)鍵作用[39]。正常妊娠孕婦血漿中IL-36Ra水平升高，可抑制I型炎癥和免疫細(xì)胞的聚集[40], 但是關(guān)于PE的研究目前尚無報(bào)道。

2.5 IL-37與PE

IL-37是2000年由基因數(shù)據(jù)庫(kù)的硅內(nèi)研究[41]首次發(fā)現(xiàn)，是IL-1細(xì)胞因子家族的成員，在非特異性免疫反應(yīng)中起著重要作用。IL-37在通過下調(diào)促炎分子引起的先天免疫反應(yīng)和獲得性免疫反應(yīng)中都具有抗炎特性。IL-37可抑制多種促炎細(xì)胞因子，這一作用是通過交聯(lián)介導(dǎo)的，與IL-18結(jié)合蛋白結(jié)合，從而抑制IL的作用[42]。IL-37除了具有細(xì)胞外功能，還具有細(xì)胞內(nèi)因子的功能。在巨噬細(xì)胞內(nèi), IL-37前體被caspase-1切割后，在脂多糖(LPS)刺激下易位到細(xì)胞核[42]。研究[40]發(fā)現(xiàn)，與健康孕婦相比, PE孕婦胎盤中IL-37水平顯著升高，是正常胎盤水平的5倍，并且在缺氧條件下, IL-37在滋養(yǎng)層細(xì)胞系中上調(diào)。IL-37的過度表達(dá)降低了對(duì)促炎刺激的反應(yīng)，而阻斷外周血單核細(xì)胞中IL-37的表達(dá)導(dǎo)致對(duì)LPS更重的炎癥反應(yīng)[43]。因此, IL-37被認(rèn)為通過反饋回路來限制炎癥。此外, IL-37水平成功地預(yù)測(cè)了高血壓合并PE, IL-37活性增加似乎是參與PE的病理生理學(xué)過程, IL-37被認(rèn)定為PE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[44]。

2.6 IL-38與PE

IL-38作為IL-1家族中的新細(xì)胞因子，需要經(jīng)過加工才能獲得充分的生物活性，在IL-38發(fā)揮其功能之前，需要進(jìn)行n端切割[45]。然而，切割位點(diǎn)和介導(dǎo)這一過程的蛋白酶尚未確定, IL-38以全長(zhǎng)IL-38(aa 1～152)和截短的IL-38(aa 20～152)這2種形式存在[46]。IL-38被認(rèn)為是一種抗炎細(xì)胞因子，可以抑制多種細(xì)胞因子產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，而在不同的細(xì)胞類型中響應(yīng)不同刺激的激活。類似于IL-1Ra和IL-36Ra, IL-38在外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)中顯著抑制許多促炎細(xì)胞因子，如IL-17、IL-22。IL-38在PBMC中的作用已被廣泛研究，其抗炎作用的證據(jù)通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)得到了進(jìn)一步加強(qiáng)[47]。IL-38是一種強(qiáng)大的抗炎細(xì)胞因子，但在某些特定情況下也會(huì)誘導(dǎo)一些促炎細(xì)胞因子，這取決于IL-38的形式、濃度和外部刺激。IL-1激動(dòng)劑(IL-1α、IL-1β)與IL-1受體1的結(jié)合招募IL-1受體并誘導(dǎo)MyD88銜接蛋白，然后釋放IRAKs觸發(fā)促炎級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活NF-κB通路和MAPK通路，而IL-38在與IL-1R1結(jié)合后可抑制這些途徑。IL-36激動(dòng)劑(IL-36-α、IL-36-β和IL-36-γ)與IL-36R結(jié)合，導(dǎo)致類似IL-1R1途徑的結(jié)果。當(dāng)IL-38與IL-36R結(jié)合時(shí)，以上反應(yīng)可以被阻止。2種形式的IL-38都可以結(jié)合IL-1RAPL1, 然后抑制JNK/AP1途徑[45]。IL-38與PE的關(guān)系尚無研究報(bào)道。

3 小結(jié)與展望

綜上所述, PE孕婦的血漿IL-1α、IL-1β水平增高，PE孕婦血清IL-18水平降低，PE孕婦血清和胎盤組織IL-33水平均呈下降趨勢(shì), PE患者的血清及胎盤中IL-37濃度均升高，被認(rèn)定為PE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。目前, IL-36與PE的關(guān)系尚無研究報(bào)道，仍需進(jìn)一步探索。隨著研究的深入，越來越多的炎癥因子被發(fā)現(xiàn)，關(guān)于IL-1家族的研究也越來越多，其功能研究逐漸從炎癥延伸到免疫系統(tǒng)疾病。IL-1家族與PE密切相關(guān)，但其機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，這將為PE的預(yù)測(cè)及診療等提供新的思路。