ABO血型與靜脈血栓栓塞癥關(guān)系的研究進(jìn)展

鄭國(guó)學(xué), 康藤耀, 仲 偉, 陳 開(kāi), 李岡櫛

(1. 四川省遂寧市中心醫(yī)院 心血管外科, 四川 遂寧, 629000;2. 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 血管外科, 四川 南充, 637000)

靜脈血栓栓塞癥(VTE)是因靜脈系統(tǒng)內(nèi)的血液異常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病，包括深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)。VTE具有高發(fā)病率、高病死率、嚴(yán)重后遺癥等特點(diǎn)，已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類身體健康的重大臨床問(wèn)題[1]。研究[2]顯示，在年齡超過(guò)60周歲的患者中，若DVT繼發(fā)PE, 30 d內(nèi)病死率為21.7%, 而30 d后病死率高達(dá)42.6%。隨著對(duì)VTE研究的深入，腫瘤、外傷、制動(dòng)等VTE常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素已被普遍認(rèn)可，但仍有30%～50%的DVT未發(fā)現(xiàn)明確病因[1]。血栓形成后綜合征(PTS)是評(píng)價(jià)DVT預(yù)后的重要指標(biāo)，也是DVT患者中晚期的嚴(yán)重并發(fā)癥。

ABO血型系統(tǒng)是最重要、最常用的一種臨床血型分類，按照紅細(xì)胞所含抗原不同可分為A型、B型、AB型和O型4種血型。不同血型之間最根本的區(qū)別在于其紅細(xì)胞表面的血型抗原糖鏈末端不同, A型血的糖鏈末端為N-乙酰半乳糖胺, B型血為半乳糖, AB型血兩者皆有，O型血兩者皆無(wú)(含前體抗原H)，這些血型抗原結(jié)合在細(xì)胞表面的脂質(zhì)層中。研究[3]發(fā)現(xiàn)非O型血較O型血的血型抗原更加突出于細(xì)胞表面，這種突出可能成為某些微生物或信號(hào)分子的結(jié)合位點(diǎn)。近年來(lái)研究[4-6]發(fā)現(xiàn), ABO血型不僅在輸血與遺傳鑒定方面具有重要作用，而且在消化系統(tǒng)疾病、感染性疾病、腫瘤性疾病等方面也發(fā)揮著重要作用。目前對(duì)ABO血型與VTE預(yù)后關(guān)系的研究仍較少。本研究對(duì)ABO血型與VTE及其預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ABO血型與DVT

自1963年首次報(bào)道了ABO血型與VTE存在一定關(guān)聯(lián)后，關(guān)于血型與DVT關(guān)系的研究便層出不窮[7-8]。一項(xiàng)針對(duì)丹麥和瑞典人群的隨訪研究[9]共調(diào)查了1978—2012年1 300多萬(wàn)名健康獻(xiàn)血者的動(dòng)脈或靜脈血栓性疾病發(fā)生情況，結(jié)果顯示，非O型血較O型血有更高的動(dòng)脈或靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。李觀強(qiáng)等[8]共納入約2.3萬(wàn)個(gè)病例的Meta分析研究也證實(shí)，在無(wú)誘因組、外傷組、手術(shù)組和腫瘤組患者中，非O型血均是發(fā)生DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)針對(duì)育齡期臨產(chǎn)孕婦的研究[10]也發(fā)現(xiàn)，非O型血孕婦較O型血孕婦凝血功能更加亢進(jìn)，有更高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。上述研究均提示非O型血是DVT發(fā)生的危險(xiǎn)因素，即O型血是DVT的保護(hù)因素。但也有不同的研究結(jié)果, HADDAD R A等[11]的回顧性病例對(duì)照研究共納入426例行中心靜脈置管(PICC)患者，其中227例置管后彩超檢查發(fā)現(xiàn)上肢深靜脈或淺靜脈血栓形成, 199例未發(fā)現(xiàn)血栓，血栓形成組和對(duì)照組在血型分布上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.391); Logistic多因素分析結(jié)果表明，非O型血PICC患者較O型血患者發(fā)生血栓性事件的優(yōu)勢(shì)比(OR)僅為1.1, 不支持血型與PICC患者發(fā)生DVT有關(guān)聯(lián)。此外，一項(xiàng)關(guān)于創(chuàng)傷后并發(fā)DVT的研究[12]也表明，血型與創(chuàng)傷后并發(fā)DVT無(wú)明顯相關(guān)性，創(chuàng)傷對(duì)凝血功能的影響較血型對(duì)凝血功能的影響更大。施志能[13]分析200例嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的DVT發(fā)生情況與血型的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)重創(chuàng)傷患者中，非O型血是DVT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，創(chuàng)傷等級(jí)越高，血型對(duì)DVT形成的影響越大。上述研究結(jié)論的不一致可能與所選研究對(duì)象特殊、統(tǒng)計(jì)分析方法不同有一定的關(guān)系，但大多數(shù)研究均表明非O型血較O型血人群DVT發(fā)生率更高。

2 ABO血型與PE

PE多繼發(fā)于下肢DVT, 由下肢靜脈內(nèi)血栓脫落隨血流流到肺動(dòng)脈并阻塞與之直徑相當(dāng)?shù)难芤?，有學(xué)者[11]認(rèn)為二者是同種疾病在不同階段的表現(xiàn)形式。雖然是同種疾病，但二者在臨床特征上卻存在巨大差異，其中PE具有突發(fā)性、不可預(yù)見(jiàn)性及病死率高的特點(diǎn)。近年來(lái)關(guān)于ABO血型與PE相關(guān)性的研究報(bào)道也越來(lái)越多。DUBINSKI D等[14]回顧性分析了387例神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室患者發(fā)生PE的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)非O型血和未使用苯丙香豆素(一種長(zhǎng)效抗凝劑)是神經(jīng)危重癥患者發(fā)生PE的2個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。趙海歌[15]研究比較了73例PE患者和146例正常人群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PE組中O型血患者所占比率較對(duì)照組更低(19.17%∶38.36%), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 即O型血人群不易發(fā)生PE; 該研究還發(fā)現(xiàn), PE組和對(duì)照組A型血的分布差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 即A型血者較非A型血者更易發(fā)生PE。美國(guó)的一項(xiàng)病例對(duì)照研究[16]共納入230例PE患者和2個(gè)對(duì)照組，比較不同血型間PE的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸情況，結(jié)果顯示PE組患者的血型分布與趙海歌[15]的研究結(jié)論一致; 此外，該研究還對(duì)比了O型血與非O型血PE患者的住院時(shí)間、近中期死亡情況和不良事件發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)O型血與非O型血PE患者上述指標(biāo)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 按照性別分亞組后卻發(fā)現(xiàn)，男性O(shè)型血患者的總死亡率顯著高于非O型血患者，并認(rèn)為這與PE患者長(zhǎng)期大劑量抗凝治療有關(guān)，因?yàn)镺型血患者發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)較低是因?yàn)檩^低的凝血因子水平[15], 這可能也是其出血風(fēng)險(xiǎn)較高的原因。

3 ABO血型與DVT預(yù)后的關(guān)系

3.1 ABO血型與PTS

PTS是DVT的嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生率為20%～50%, 嚴(yán)重的PTS患者靜脈性潰瘍發(fā)生率約10%[17-18], 但也有報(bào)道[19]稱高達(dá)24%的DVT患者發(fā)生中重度PTS。PTS的主要危險(xiǎn)因素有血栓負(fù)荷重(中央型或混合型DVT)、未正規(guī)抗凝、血栓復(fù)發(fā)、殘余靜脈阻塞(RVO)及肥胖等[17, 20-21], 因此研究者們都在盡力探索其危險(xiǎn)因素，以給予針對(duì)性的干預(yù)，降低PTS的發(fā)生率。一項(xiàng)納入606例首次發(fā)作的近端DVT患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在平均隨訪14個(gè)月后, O型血組有50例(25.6%)患者出現(xiàn)PTS, 而非O型血組為142例(34.5%), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028), 說(shuō)明非O型血DVT患者發(fā)生PTS的風(fēng)險(xiǎn)較O型血患者高1.53倍(RR=1.53)[22]。研究[23]發(fā)現(xiàn)，非O型血DVT患者發(fā)生RVO的風(fēng)險(xiǎn)也較O型血患者高[21], 而DVT后RVO是PTS的重要危險(xiǎn)因素，這也間接說(shuō)明非O型血患者PTS發(fā)生率較O型血患者更高，并建議對(duì)非O型血的DVT患者采取更加積極的預(yù)防措施以減少PTS的發(fā)生。因此，對(duì)于有PTS發(fā)生高危因素的LEDVT患者(如非O型血者)，應(yīng)盡早采取更加積極的治療手段和更充分的預(yù)防措施以改善患者的預(yù)后，降低PTS發(fā)生率。

3.2 ABO血型與VTE其他預(yù)后指標(biāo)的關(guān)系

殘余血栓是指DVT經(jīng)過(guò)抗凝治療3～6個(gè)月后血栓仍未完全溶解，部分殘存血栓發(fā)生機(jī)化的情況[24]。研究[25-26]顯示，殘余血栓不僅是DVT后發(fā)生PTS的危險(xiǎn)因素，也是DVT和PE復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。DENTALI F 等[27]通過(guò)對(duì)268例DVT患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，非O型血患者發(fā)生殘余血栓的風(fēng)險(xiǎn)較O型血患者高3.71倍，即非O型血是血栓殘余的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

VTE復(fù)發(fā)是指VTE患者經(jīng)抗凝治療6個(gè)月后再次出現(xiàn)VTE事件[15]。VTE復(fù)發(fā)通常發(fā)生在初次VTE事件后1年內(nèi)，發(fā)生率為7.8%～12.1%, 初次VTE無(wú)明顯誘因者復(fù)發(fā)率更高[28]。VASAN S K等[9]研究結(jié)果顯示，非O型血DVT患者復(fù)發(fā)率較O型血患者高1.67倍，在PE患者中該比值為1.47, 提示非O型血患者較O型血患者更易出現(xiàn)VTE復(fù)發(fā)。

在DVT相關(guān)并發(fā)癥方面, HAJIZADEH R等[16]通過(guò)比較PE患者中O型血與非O型血的出血事件和近期死亡情況發(fā)現(xiàn), O型血的男性PE患者總體死亡率較非O型血患者更高，分析可能與O型血人群體內(nèi)血管性血友病因子(vWF)和凝血因子VⅢ(FVⅢ)水平較非O型血患者更低有關(guān)，因?yàn)関WF和FVⅢ是參與止血的關(guān)鍵因子, O型血人群較低的vWF和FVⅢ水平意味著更高的出血傾向。

4 ABO血型與VTE相關(guān)性的可能機(jī)制

非O型血發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較O型血更高，但其具體機(jī)制和原因仍未完全闡明。O型血和非O型血人群vWF和FVⅢ水平的差異可能是重要原因。vWF是由內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞合成的一種大分子抗原，主要作用有2個(gè): 首先是介導(dǎo)血小板黏附、聚集于暴露的血管內(nèi)膜下膠原纖維，從而促進(jìn)血栓形成; 其次是作為保護(hù)性載體與FVⅢ結(jié)合，形成vWF-FVⅢ復(fù)合物，防止FVⅢ被降解失活。較高水平的vWF和FVⅢ不僅可進(jìn)一步提高血小板的黏附性和聚集性，從而引發(fā)高凝狀態(tài)和血栓性事件，而且vWF本身對(duì)vWF-FVⅢ復(fù)合物有趨化作用，可誘導(dǎo)vWF-FVⅢ向內(nèi)皮細(xì)胞受損部位移動(dòng)，從而參與凝血過(guò)程[29]。研究[15, 30]表明，在DVT患者、PE患者及正常人群中，非O型血人群體內(nèi)vWF與FVⅢ均較O型血人群更高。一項(xiàng)隊(duì)列研究[31]發(fā)現(xiàn), vWF與FVⅢ是VTE的獨(dú)立且呈劑量依賴性的危險(xiǎn)因素，這些研究均說(shuō)明臨床上VTE事件的發(fā)生與vWF和FVⅢ關(guān)系密切。但也有研究不支持上述觀點(diǎn)，最近的一項(xiàng)關(guān)于非O型血與晚期慢性肝病患者門靜脈血栓形成(PVT)及血漿vWF和FVⅢ水平關(guān)系的隊(duì)列研究[7]發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于O型血，非O型血晚期慢性肝病患者體內(nèi)FVⅢ水平并無(wú)顯著差異，并認(rèn)為這可能與晚期慢性肝病患者肝臟合成功能受損有關(guān)，但尚無(wú)證據(jù)證實(shí)這一推論。

ABO血型基因多態(tài)性是引起不同血型之間VTE風(fēng)險(xiǎn)不同的更深層次原因[32]。在ABO血型基因中，與VTE有關(guān)的等位基因位點(diǎn)主要有 2個(gè), rs8176719和rs2519093(前者是A1血型的標(biāo)記基因座[33], 后者與非O型血相關(guān), C純合缺失即為O型血[34])。一項(xiàng)關(guān)于葡萄牙人人群?jiǎn)魏塑账岫鄳B(tài)性(SNPs)與VTE事件相關(guān)性的研究[35]表明, rs8176719與VTE之間在加性模型(與顯性模型類似，都是一種解釋基因與生物性狀之間遺傳規(guī)律的模型)中僅有微弱的關(guān)聯(lián)，但在顯性模型中具有顯著關(guān)聯(lián)，表明rs8176719對(duì)VTE事件有一定影響; 但該研究并未得出rs2519093與VTE有顯著關(guān)聯(lián)的結(jié)論，這與HEIT J A等[36]的研究結(jié)果不一致(該研究發(fā)現(xiàn)白種人群中VTE發(fā)生率較高與rs 2519093、rs 8176719、F5 rs6025、F2 rs1799963這4個(gè)SNPs均顯著相關(guān))。由血型基因多態(tài)性差異導(dǎo)致的VTE事件，其具體發(fā)生過(guò)程尚未完全清楚，有學(xué)者[37]認(rèn)為這種差異是因?yàn)榉荗型血個(gè)體vWF和FVⅢ的清除率更低。ALBNEZ S等[38]研究發(fā)現(xiàn)，血型對(duì)vWF和FVⅢ的影響與衰老密不可分，老年(>55歲)非O型血人群的vWF和FVIII水平較非O型血人群更高，這種差異在青年和中年人群中并不顯著, vWF分泌增強(qiáng)和清除降低是造成這種差異的關(guān)鍵。

有研究[39]顯示即使在矯正了vWF和FVⅢ的影響后，非O血型與VTE之間的聯(lián)系仍然存在。糖基轉(zhuǎn)移酶(GTs)是一種在血型基因表達(dá)過(guò)程中發(fā)揮重要作用的酶。在一項(xiàng)病例對(duì)照研究[40]中，與血型抗原生成相關(guān)的A/B型糖基轉(zhuǎn)移酶(AGT/BGT)活性在VTE組較對(duì)照組顯著降低，也進(jìn)一步證實(shí)了ABO血型基因可能通過(guò)獨(dú)立于VWF之外的其他途徑影響VTE疾病進(jìn)程。相較于非O型血個(gè)體, O型血個(gè)體體內(nèi)的E-選擇素、P-選擇素及細(xì)胞間黏附分子-1 (ICAM-1)的血漿濃度更高[41-42], 高濃度的黏附分子與VTE事件關(guān)系密切[43]。奇怪的是，臨床觀察到的結(jié)果卻是O型血個(gè)體更不易發(fā)生VTE，這其中的具體原因尚不清楚?？傊?，現(xiàn)有研究表明ABO血型等位基因與VTE疾病及預(yù)后之間存在密切關(guān)聯(lián)，但ABO血型基因通過(guò)何種機(jī)制以及在多大程度上引起VTE事件的發(fā)生發(fā)展尚不清楚，還需進(jìn)一步研究闡明。

5 結(jié) 語(yǔ)

ABO血型與VTE及其預(yù)后關(guān)系密切，非O型血是VTE事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素，非O型血VTE患者預(yù)后較O型血更差，這與非O型血患者體內(nèi)vWF及FVIII血漿水平更高有關(guān)。針對(duì)不同血型患者制訂個(gè)體化的VTE防治方案，在入院時(shí)即對(duì)合并不良預(yù)后因素的VTE患者(如非O型血)采取更加積極的治療措施和更嚴(yán)密的隨訪，或可改善患者的預(yù)后，降低PTS的發(fā)生率。