氨甲環(huán)酸預(yù)防和治療產(chǎn)后出血的研究進(jìn)展

張 麗, 盧 丹, 張立英

(揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院/江蘇省蘇北人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

產(chǎn)后出血(PPH)是孕產(chǎn)婦死亡的重要原因之一[1]?？估w溶劑已經(jīng)被廣泛用于預(yù)防和治療非孕產(chǎn)婦的出血。組織纖溶酶原激活劑可以使纖溶酶分解纖維蛋白，氨甲環(huán)酸(TXA)可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶原的溶酶結(jié)合位點(diǎn)，維持纖維蛋白穩(wěn)定，防止纖維蛋白溶解，進(jìn)而減少出血[2]。TXA在心血管手術(shù)中起著關(guān)鍵作用。在冠狀動(dòng)脈手術(shù)中，麻醉誘導(dǎo)后使用TXA, 術(shù)后出血顯著減少，以及與再次手術(shù)和輸血量顯著相關(guān)[3]。在骨科手術(shù)中，圍術(shù)期使用TXA 能顯著減少手術(shù)出血和輸血需求[4]。在婦科手術(shù)中，TXA可減少良性子宮切除術(shù)后出血量和因術(shù)后出血而再次手術(shù)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。

繼發(fā)性子宮收縮乏力、胎盤(pán)早剝引起的PPH的產(chǎn)婦體內(nèi)纖維蛋白溶解活性增加。產(chǎn)婦體內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞在胎盤(pán)剝離后，大量釋放組織纖溶酶原激活劑，血清D-二聚體水平在產(chǎn)后不久也顯著升高，表明纖維蛋白溶解活性增加在PPH中可能發(fā)揮重要作用[6-7]。這些為抗纖溶劑(如TXA)在預(yù)防、治療PPH方面的合理作用提供了基礎(chǔ)。但TXA能否預(yù)防PPH尚有爭(zhēng)議，本文就使用TXA預(yù)防和治療PPH的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，期望能夠更加安全有效地使用TXA，以預(yù)防和治療PPH。

1 TXA在PPH中的有效性

TXA用于治療妊娠期出血性疾病，包括血管性血友病、VII缺乏因子和Bernard Soulier綜合征[8]。 近年來(lái)，針對(duì)預(yù)防性使用TXA能否有效降低PPH的發(fā)生率或減輕PPH的嚴(yán)重程度，一些研究者做了相關(guān)試驗(yàn)。

1.1 預(yù)防PPH

1.1.1 預(yù)防陰道分娩PPH: 一項(xiàng)關(guān)于預(yù)防性使用TXA預(yù)防PPH的綜述和Meta分析[9]表明，預(yù)防性使用TXA可以使產(chǎn)婦在分娩后2 h內(nèi)出血量平均減少85 mL, 同時(shí)PPH的發(fā)生率也降低(陰道分娩PPH定義為出血量大于500 mL; 風(fēng)險(xiǎn)比RR=0.37; 95%CI為 0.20～0.67)。 但預(yù)防性使用TXA對(duì)產(chǎn)婦產(chǎn)后是否需要輸血并沒(méi)有影響。一項(xiàng)雙盲、多中心試驗(yàn)[10]顯示, 3 891例單胎妊娠大于35周的產(chǎn)婦，在陰道分娩后2 min內(nèi)，隨機(jī)接受預(yù)防性靜脈注射1.0 g TXA或安慰劑治療，結(jié)果表明，與安慰劑組相比, TXA組宮縮劑使用率降低了2.4%(P=0.003), PPH發(fā)生率降低了2.2%(P=0.01)。

NOVIKOVA N等[11]研究中，陰道分娩的產(chǎn)婦隨機(jī)接受預(yù)防性靜脈注射1.0 g TXA或安慰劑治療或無(wú)干預(yù)。該研究對(duì)比分析了預(yù)防性使用TXA對(duì)陰道分娩后PPH的療效。其結(jié)果顯示，預(yù)防性使用TXA可以降低陰道分娩后PPH的發(fā)生率(RR=0.42, 95%CI: 0.28～0.63)。張麗等[12]研究結(jié)果與上述研究相似，陰道分娩產(chǎn)婦在胎兒娩出后預(yù)防性應(yīng)用1.0 g TXA能減少陰道分娩產(chǎn)婦的產(chǎn)后出血量并降低產(chǎn)后出血率。

但目前研究[11, 13]提示在陰道分娩產(chǎn)婦中預(yù)防性使用TXA不能降低產(chǎn)后大于1 000 mL出血的發(fā)生率及輸血率。相關(guān)研究顯示，PPH發(fā)病率(95%CI: 0.57～1.29,P=0.46)和產(chǎn)后輸血率(95%CI: 0.92～2.27,P=0.11)無(wú)顯著差異。

在產(chǎn)科中，對(duì)于陰道分娩的產(chǎn)婦預(yù)防性使用TXA的研究仍較少。目前研究顯示預(yù)防性使用TXA可顯著降低陰道分娩產(chǎn)婦產(chǎn)后的出血量，降低PPH的發(fā)生率，但是并不能顯示對(duì)產(chǎn)婦產(chǎn)后的輸血率和大出血相關(guān)并發(fā)癥等方面的臨床意義，故預(yù)防性使用TXA預(yù)防陰道分娩產(chǎn)婦PPH的有效性仍需要樣本量較大、設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.1.2 預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)后PPH: 研究[11, 14-16]表明, 在剖宮產(chǎn)分娩的產(chǎn)婦當(dāng)中預(yù)防性使用TXA可以減少產(chǎn)后出血量，降低產(chǎn)后出血率。SIMONAZZI G等[14]對(duì)9個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行了薈萃分析，包含2 365例剖宮產(chǎn)分娩產(chǎn)婦，對(duì)比分析了預(yù)防性使用TXA組與無(wú)干預(yù)組PPH的差異。與無(wú)干預(yù)組相比，預(yù)防性使用TXA組產(chǎn)后出血量減少160.27 mL(95%CI: -224.63～-95.92), 1 000 mL以上的產(chǎn)后大出血發(fā)生率低，且大出血更容易控制。此外與無(wú)干預(yù)組相比，預(yù)防性使用TXA可減少3.10%宮縮劑的使用(RR= 0.54, 95%CI: 0.36～0.81), 同時(shí)降低了產(chǎn)后輸血的比率(RR= 0.33, 95%CI: 0.19～0.58)。另外該研究還顯示, 2組不良結(jié)局比較無(wú)顯著差異: 預(yù)防性使用TXA組2例產(chǎn)婦發(fā)生血栓栓塞事件，無(wú)干預(yù)組1例產(chǎn)婦發(fā)生血栓栓塞事件。該研究納入標(biāo)準(zhǔn)廣泛，包括多胎妊娠，這同時(shí)也增加了臨床異質(zhì)性，因?yàn)榧{入的研究在TXA使用劑量、干預(yù)時(shí)間和出血測(cè)量方法上存在差異，有可能影響研究結(jié)果的可靠性。

李君等[15]研究顯示，瘢痕子宮產(chǎn)婦預(yù)防性使用TXA組術(shù)后至產(chǎn)后出血量顯著低于對(duì)照組。相關(guān)研究[16]中，在計(jì)劃性剖宮產(chǎn)分娩的產(chǎn)婦中預(yù)防性使用TXA可有效降低PPH的發(fā)生率以及輸血率。

1.2 治療PPH

一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照的婦女試驗(yàn)研究[17]中, 10 051例PPH產(chǎn)婦作為治療組接受了1.0 g TXA治療; 9 985例PPH產(chǎn)婦作為對(duì)照組，給予了安慰劑。該研究結(jié)果顯示, TXA治療組因PPH造成的病死率為1.5%, 安慰劑組為1.9%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (RR= 0.81, 95%CI: 0.65～1.00,P=0.045), 并且如果在分娩后3 h內(nèi)給予TXA, 這種效應(yīng)會(huì)增強(qiáng), TXA治療組因PPH造成的病死率為1.2%, 安慰劑組為1.7% (RR=0.69, 95%CI: 0.52～0.91,P=0.008)。但使用TXA并沒(méi)有顯著降低子宮切除術(shù)率，治療組為3.6%，安慰劑組為3.5% (RR=1.02, 95%CI: 0.88～1.09,P=0.65)[15]。其他手術(shù)干預(yù)率，包括宮內(nèi)填塞、人工胎盤(pán)摘除、動(dòng)脈栓塞及動(dòng)脈結(jié)扎，在治療組與安慰劑組之間沒(méi)有顯著差異[17]。根據(jù)這些研究的結(jié)論，建議無(wú)論造成PPH的原因是什么，無(wú)論分娩方式，所有PPH產(chǎn)婦應(yīng)盡早使用TXA治療[5]。

盡管有充分證據(jù)表明，早期給予TXA對(duì)于PPH有很好的治療效果，但仍存在一些相互矛盾的數(shù)據(jù)。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[18]評(píng)估了TXA在高資源環(huán)境下對(duì)嚴(yán)重PPH(定義為需要輸血至少4單位紅細(xì)胞或其他等同血液制品)患者治療的效用。 在這項(xiàng)研究中，早期使用TXA沒(méi)有帶來(lái)生存優(yōu)勢(shì)(總體產(chǎn)婦發(fā)病率/病死率比值比為0.92, 95%CI: 0.66～1.27)。但由于該研究為回顧性分析，且研究病例數(shù)相對(duì)較少，其并沒(méi)有評(píng)估產(chǎn)婦因PPH死亡的情況。

2 TXA在PPH中使用劑量及使用時(shí)間

2.1 預(yù)防使用劑量及使用時(shí)間

根據(jù)相關(guān)研究[9-11, 14-15]推斷，如考慮預(yù)防性使用TXA, 可以預(yù)防性給予TXA 1.0 g或基于體質(zhì)量給予10 mg/kg, 靜脈推注。預(yù)防性給藥時(shí)間在皮膚切開(kāi)或脊髓麻醉前10～20 min; 或者在臍帶鉗夾時(shí)預(yù)防性給藥，以避免胎盤(pán)轉(zhuǎn)移藥物，在非孕婦中靜脈輸注TXA后，母體血清TXA水平在幾分鐘內(nèi)達(dá)到峰值[19]。對(duì)于某些具有出血高危因素的婦女，可考慮預(yù)防性使用TXA。

2.2 治療使用劑量及使用時(shí)間

PPH時(shí)立即給予TXA可提高70%以上的生存率 (95%CI: 1.42～2.10,P<0.000 1); 但每延遲15 min給藥，TXA的治療效益就會(huì)下降10%; 在分娩后3 h以上使用TXA, TXA的治療效果不佳; 這說(shuō)明即使是短暫的延遲也會(huì)顯著降低TXA治療帶來(lái)的生存效益[18]。目前，世界衛(wèi)組織(WHO)建議PPH時(shí)，盡早給予TXA 1.0 g, 加入10 mL溶液中靜脈推注，推注時(shí)間大于10 min, 如果PPH持續(xù)大于30 min或在24 h內(nèi)再次出血給予第2劑1.0 g TXA靜脈推注[4]。

3 TXA使用風(fēng)險(xiǎn)

妊娠是一種高凝狀態(tài)，故存在血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，理論上使用TXA可增高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。但相關(guān)體外研究[20]表明，即使孕婦在分娩前血液中增加超過(guò)10倍治療水平的TXA也并不會(huì)增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。此外，多項(xiàng)體內(nèi)研究[11, 13-15]未發(fā)現(xiàn)使用TXA與靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在關(guān)聯(lián)。 例如在相關(guān)婦女試驗(yàn)[17]中，與安慰劑組(0.3%)相比，使用TXA治療的患者血栓栓塞性疾病風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率(0.3%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.88, 95%CI: 0.54～1.43,P=0.603)。

近年來(lái)，由于對(duì)TXA與血栓引起的腎皮質(zhì)壞死和急性腎衰竭之間相關(guān)性的關(guān)注，產(chǎn)科使用TXA一直受到質(zhì)疑[21]。一項(xiàng)對(duì)嚴(yán)重PPH婦女的回顧性研究[21]證明，使用TXA是與6個(gè)月后腎功能不佳的唯一相關(guān)因素。但在這些研究中，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和彌漫性血管內(nèi)凝血通常是腎功能損害的主要原因，所以有必要進(jìn)一步研究TXA在腎皮質(zhì)中的劑量和時(shí)間依賴(lài)性作用。

孕產(chǎn)婦使用TXA是否會(huì)對(duì)新生兒造成不良影響的相關(guān)研究數(shù)據(jù)較少，但目前尚無(wú)與圍生期給予孕產(chǎn)婦TXA治療引起新生兒不良結(jié)局的報(bào)告[21]。 在婦女試驗(yàn)[17]中，與安慰劑組相比, TXA治療組新生兒的病死率沒(méi)有升高。 雖然TXA可通過(guò)母乳排泄，但乳汁中含量很少。使用TXA治療2 d, 在末次給藥后1 h后，母乳中TXA的濃度為血清峰值濃度的1%[22]。一項(xiàng)長(zhǎng)期研究[23]對(duì)比分析了在母乳喂養(yǎng)期間服用TXA與另一種藥物(阿莫西林)對(duì)嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響，其結(jié)果無(wú)顯著差異。目前證據(jù)表明, TXA在母乳喂養(yǎng)期間使用是安全的。

4 結(jié) 語(yǔ)

全球孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一是PPH, 如孕產(chǎn)婦存在出血高危因素，其PPH的嚴(yán)重程度也會(huì)增加。TXA是一種兼具安全性和有效性的治療PPH的藥物，建議盡早將TXA用于已診斷的PPH產(chǎn)婦的治療，尤其是使用子宮收縮劑效果不佳的情況下。 在預(yù)防PPH方面，一些研究數(shù)據(jù)顯示有益，但在推薦所有孕產(chǎn)婦分娩后預(yù)防性使用TXA之前，仍需要進(jìn)行高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。