兒童注意缺陷多動障礙中西醫(yī)治療進展

郭長勝，張浩然，王微，郭子楠，吳珊紅，王艷，裴飛

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學，哈爾濱 150040； 2.深圳大學總醫(yī)院康復醫(yī)學科，廣東 深圳 518071；3.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院康復中心，哈爾濱 150001)

注意缺陷多動障礙(attention deficit and hyperactivity disorder，ADHD)是一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，依據(jù)持續(xù)性和發(fā)育不適當?shù)倪^度活動、注意力不集中和沖動診斷[1]。近年來，兒童ADHD的患病率呈上升趨勢，據(jù)報道，全球18歲以下兒童的ADHD流行率為7.2%，我國兒童ADHD的發(fā)病率約為6.26%，更常見于男孩[2]。ADHD作為一種慢性疾病，癥狀可持續(xù)數(shù)年，且可對患者的學習、行為、情緒和社交等造成長期的負面影響[3]。因此，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)對兒童ADHD具有顯著的臨床及社會意義。在西醫(yī)領(lǐng)域，目前仍缺乏治療ADHD的長效藥物，關(guān)于ADHD新藥的多期臨床研究仍在進行中，近年營養(yǎng)素、益生菌成為兒童ADHD治療研究的新靶點[4]。同時，基于長期臨床實踐的中醫(yī)藥干預(yù)ADHD的理論體系不斷發(fā)展完善，眾多循證醫(yī)學和基礎(chǔ)研究對中醫(yī)藥干預(yù)ADHD的臨床療效和作用機制進行了深入探討，為中醫(yī)藥干預(yù)ADHD提供了證據(jù)支持[5-6]。目前，仍缺乏有效治療兒童ADHD的方法，雖然許多方法用于干預(yù)兒童ADHD，但多數(shù)手段無法改變其核心癥狀?，F(xiàn)對兒童ADHD中西醫(yī)臨床治療進展予以綜述，以期為兒童ADHD的臨床治療提供新的思路和依據(jù)。

1 發(fā)病機制

ADHD的確切原因尚不清楚，普遍認為其具有很強的神經(jīng)生物學基礎(chǔ)，患者可能存在大腦結(jié)構(gòu)的變化。腦部磁共振成像顯示，ADHD患兒的大腦體積較非ADHD兒童小4%，且ADHD患兒腦負責活動和注意力的大腦區(qū)域的神經(jīng)遞質(zhì)活動較少[7]。研究數(shù)據(jù)表明，ADHD存在神經(jīng)生理學基礎(chǔ)異常，多動和注意力不集中可能與大腦中兒茶酚胺類物質(zhì)分泌不足有關(guān)。對多動癥兒童的檢查發(fā)現(xiàn)，其前額葉皮質(zhì)局部血流灌注不足[8]。腦部磁共振成像還顯示，有兒童多動癥病史的年輕人大腦皮質(zhì)存在萎縮[9]。另有研究顯示，多巴胺受體的密度與兒童發(fā)育有關(guān)，其引發(fā)的多巴胺受體密度的特定變化往往在青春期才會發(fā)生。兒童ADHD最易受影響的區(qū)域為前葉的多巴通路[10]。在相關(guān)的諸多復雜遺傳因素的作用下，兒童ADHD個體對環(huán)境危險因素(壓力及其相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)等)的敏感性上升，導致廣泛多樣的結(jié)構(gòu)及功能紊亂，各腦區(qū)聯(lián)系的異常使上級腦區(qū)失去對大腦功能網(wǎng)絡(luò)的有效調(diào)控，神經(jīng)遞質(zhì)及內(nèi)分泌紊亂進一步加重，這可能是ADHD的發(fā)病機制之一[11]。

2 西醫(yī)治療

大腦的前額葉皮質(zhì)、前扣帶皮質(zhì)、頂顳聯(lián)合區(qū)以及海馬等區(qū)域共同支配注意集中、任務(wù)操作等功能，上述區(qū)域的病變或損傷可導致功能網(wǎng)絡(luò)中多巴胺能神經(jīng)元的功能減退，從而引發(fā)ADHD。ADHD的最核心癥狀是自我控制和行為抑制的不足，可見ADHD的治療主要在于抑制不必要的興奮[12]。

2.1藥物治療 在大多數(shù)臨床環(huán)境和指南中，藥物治療仍是治療兒童ADHD的主要方法之一。在某些情況下，大約90%的兒童ADHD最終接受藥物治療[13]。目前使用最廣泛的治療兒童ADHD的藥物是哌甲酯和苯丙胺，兩種均為精神興奮劑，其最常見的短期不良反應(yīng)包括食欲減退、腹痛、頭痛和睡眠障礙，且停藥后可產(chǎn)生明顯的反彈現(xiàn)象，給臨床治療造成困難。兒童ADHD的二線治療藥物包括阿托西汀、胍法辛和可樂定，常用于對精神興奮劑缺乏反應(yīng)、不耐受或有使用禁忌證的患者，其他尚未被批準用于兒童ADHD治療的藥物包括安非他酮、莫達非尼和三環(huán)抗抑郁藥等[14]。近年來，許多新藥被用于兒童ADHD的治療，如HLD200、達索曲林、維洛嗪和馬吲哚。在臨床研究中，幾乎所有的ADHD治療藥物均專注于增強多巴胺和去甲腎上腺素的表達，但由于作用機制非常相似，其不良反應(yīng)和適應(yīng)證很可能與已有藥物存在重疊。因此，新的治療靶點的臨床研究正在開展，如阿米洛利是一種鈉通道阻滯劑，用于高血壓的輔助治療，其在ADHD中作用的臨床試驗正在展開；伏替西汀是一種抑制5-羥色胺再攝取的非典型抗抑郁藥，其用于ADHD患者的Ⅱ期臨床試驗?zāi)壳罢谶M行。雖然阿米洛利和伏替西汀與目前ADHD治療藥物的作用機制不同，但它們很可能作用于相同的大腦回路，并同時作用于多巴胺和去甲腎上腺素的下游[15]。綜上，藥物在兒童ADHD的治療中有重要地位，但由于多數(shù)藥物作用存在及時效應(yīng)，且缺乏專業(yè)的用藥指導，藥物濫用十分常見，導致腹瀉、失眠、食欲下降等不良反應(yīng)，這些問題不容忽視。

2.2營養(yǎng)素治療 ADHD兒童的各種營養(yǎng)素(維生素D、葉酸等)缺乏率高于非ADHD兒童，且營養(yǎng)素缺乏可能加劇ADHD的癥狀[16]。因此，尋找一種不良反應(yīng)最小的有效輔助治療方法至關(guān)重要，以最大限度地治療ADHD。 Elshorbagy等[17]的研究表明，維生素D與多巴胺和去甲腎上腺素的產(chǎn)生有關(guān)，故補充維生素D可增加上述兩種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而減輕ADHD的陰性癥狀。此外，維生素D還可增加乙酰膽堿的產(chǎn)生，有助于保持注意力并促進神經(jīng)細胞的生長?；铙w研究表明，維生素A缺乏會損害海馬突觸的可塑性，損害空間學習和工作記憶，這些作用由視黃酸核受體α介導。ADHD患者的認知障礙可能與突觸可塑性機制缺陷有關(guān)[18]。大鼠實驗顯示，懷孕期間高維生素A攝入量對子代多巴胺系統(tǒng)的編程有長期影響[19]。因此，維生素A和維生素D的聯(lián)合應(yīng)用可能是治療兒童ADHD的一個新靶點。其他營養(yǎng)素，如長鏈多不飽和脂肪酸、鋅、鐵和鎂也被視為減輕兒童ADHD癥狀的補充劑，但尚缺乏充分的研究證據(jù)[20]。

2.3益生菌治療 益生菌是改善宿主健康的活性微生物，可通過多條通路影響宿主，包括調(diào)節(jié)腸道屏障的完整性和酶的形成、促進有機酸和抗菌化合物的產(chǎn)生、與腸道微生物相互作用以及調(diào)節(jié)免疫功能等。動物研究表明，益生菌可使大鼠大腦中N-甲基-D-天冬氨酸受體水平升高，從而提高大鼠的認知能力[21]。Catalá-López等[22]發(fā)現(xiàn)，飲食干預(yù)(如添加少量ω-3多不飽和脂肪酸)可顯著降低ADHD的嚴重程度。小樣本研究顯示，生命早期補充益生菌可能會改變神經(jīng)系統(tǒng)功能，降低兒童ADHD的患病風險[23]。益生菌干預(yù)的30例自閉癥兒童的反社會行為有所改善，且注意力和執(zhí)行能力也得到提高[24]。事實上，益生菌并不是通過直接作用于大腦影響行為，而是通過腸道菌群改善腸-腦軸的相關(guān)功能、調(diào)節(jié)免疫來治療ADHD，故可將腸道菌群作為兒童ADHD的干預(yù)靶點進行輔助治療。

3 中醫(yī)治療

中醫(yī)認為，ADHD的主要病機為陰陽失調(diào)，臟腑功能紊亂，病機特點為陰不制陽，使動靜變化失制，病位常涉及心、肝、脾、腎，治療當以滋腎調(diào)肝為主兼以補益精血、養(yǎng)心安神[25]。臨床上根據(jù)診療方案將ADHD分為心肝火旺、痰火內(nèi)擾、肝腎陰虛、肝郁脾虛、心脾兩虛5個主要證型[26]。

3.1中藥治療 近年來，針對不同證型ADHD中藥治療的有效性及可行性的臨床試驗和動物實驗不斷開展。張帆等[27]將176例心肝火旺型ADHD患兒隨機分為靜意方組、哌甲酯組和聯(lián)合組，以3個月為1個療程，連續(xù)治療兩個療程，結(jié)果顯示，三組患者的注意力缺陷均改善，無明顯不良反應(yīng)，且靜意方組和聯(lián)合組療效優(yōu)于哌甲酯組，證實了中藥治療心肝火旺型兒童ADHD的臨床療效。痰火內(nèi)擾型ADHD的病機主要為痰熱內(nèi)生，擾動心神，處方當以黃連溫膽湯加減，對癥下藥可明顯改善ADHD患兒的多動癥狀[28]。田慧等[29]發(fā)現(xiàn)，滋水涵木法可調(diào)節(jié)肝腎陰虛型ADHD大鼠的中樞神經(jīng)遞質(zhì)，進而影響其行為。臨床試驗證明，加減抑肝散(針對肝郁脾虛型ADHD)以及歸脾湯合甘麥大棗湯(針對心脾兩虛型ADHD)可改善ADHD患兒的煩躁不安、精神渙散、多言多語、性急易怒等癥狀[30]。中藥復方具有療效確切、副作用小、劑量可控等優(yōu)點，近年越來越多中成藥的臨床研究為未來兒童ADHD的治療帶來了希望。

3.2針灸治療 針灸主要通過刺激腧穴達到調(diào)節(jié)經(jīng)絡(luò)氣血、調(diào)整臟腑功能的目的，其對兒童ADHD的治療有積極作用。許學兵等[31]對68例兒童ADHD進行研究證實，針灸(辨證選取大椎穴、神闕穴)治療的療效優(yōu)于藥物治療，且遠期效果佳。系統(tǒng)評價和薈萃分析指出，針灸聯(lián)合哌甲酯治療較單純哌甲酯治療兒童ADHD的副作用更少，可見針灸可減少哌甲酯引起的失眠和食欲下降等不良反應(yīng)[32]。我國尚缺乏對于針灸治療兒童ADHD機制的研究，張海軍等[33]從腦血流角度探討針灸作用的可能機制發(fā)現(xiàn)，針刺內(nèi)關(guān)、太沖、神門、三陰交、百會、四神聰?shù)妊ㄎ豢捎行Ц纳谱髠?cè)大腦中動脈、雙側(cè)大腦前、后動脈的血流灌注。兒童ADHD的行為抑制缺陷基于大腦前動脈的血流灌注不足，而大腦后動脈血流灌注改善可提高機體的瞬間、短時及長時記憶能力，因此針刺治療可增加腦血流灌注，且提升患兒的專注力、記憶力及行為抑制能力，從而改善ADHD的核心癥狀[34]。此外，針刺ADHD大鼠三陰交、百會穴發(fā)現(xiàn)，大鼠行為學各指標均上升，其機制是通過提高ADHD大鼠前額葉皮質(zhì)中去甲腎上腺素以及5-羥色胺水平，減輕大鼠自發(fā)性活動及沖動行為，增強其學習記憶能力[35]。

3.3推拿治療 中醫(yī)按摩也稱推拿，其基于中醫(yī)經(jīng)絡(luò)理論，旨在刺激人體表面的特定穴位或經(jīng)絡(luò)，以達到治療效果，因具有非侵入性、無痛等特點，因此在兒童中廣泛應(yīng)用[36]。中醫(yī)學認為，ADHD的發(fā)病機制是陽氣異常旺盛，故可通過特定的按摩方法來緩解。一般來說，推拿可達到3種有益效果：①與情緒和感覺有關(guān)的情感作用；②與機體基本過程有關(guān)的生理作用；③與人們對環(huán)境的反應(yīng)有關(guān)的行為效應(yīng)。推拿的治療機制可能與刺激壓力感受器有關(guān)，壓力感受器可增強迷走神經(jīng)活動，降低皮質(zhì)醇水平。研究表明，中醫(yī)推拿改善ADHD癥狀的作用明顯優(yōu)于哌甲酯、運動療法以及放松療法[37]。王麗君[38]對120例兒童ADHD分別進行推拿治療以及藥物治療，推拿組按照常規(guī)手法(推補腎經(jīng)、揉二人上馬、揉小天心、推補脾土、清肝木等)按摩頭部、胸部、腹部和背部，藥物治療組給予托莫西汀進行治療，連續(xù)治療8周后采用量表評估兩組ADHD患兒的治療效果，結(jié)果顯示，推拿組臨床癥狀以及行為能力改善更明顯，且不良反應(yīng)少。

3.4傳統(tǒng)功法治療 太極拳是我國傳統(tǒng)功法表現(xiàn)形式之一，其基本原理是陰陽平衡和虛實變化，與中醫(yī)理論契合。太極拳動作動靜有條、緊松有度、剛?cè)嵯酀?、升降有序、開合自如，可使人體臟腑功能、經(jīng)絡(luò)氣血協(xié)調(diào)有序，身體康健有力。太極拳的每一種形式和動作均由意念指導，并與緩慢調(diào)節(jié)的呼吸結(jié)合，可提高精神狀態(tài)、改善心理特征。腹式呼吸和身體動作相結(jié)合，可平息內(nèi)心的焦躁不安，凈化心靈，并將潛在分散的注意力慢慢集中到太極拳姿勢上。有證據(jù)表明，長期進行太極拳練習可以提高注意力，減少暴躁、焦慮和易怒情緒，從而緩解多動癥癥狀[36]。為了給太極拳鍛煉干預(yù)治療ADHD提供理論依據(jù)，陳玉民和程亮[39]將36例多動指數(shù)1.5分以上的兒童隨機分為太極拳組和對照組(不改變原先學習和生活狀態(tài)，且不增加其他特殊的體育活動)，在干預(yù)16周后進行兒童行為量表及兒童適應(yīng)性行為量表評估，結(jié)果表明，太極拳組行為不良因子及多動指數(shù)顯著降低，認知水平及注意力顯著提升，表明太極拳作為運動療法治療兒童ADHD的可行性，但該研究存在樣本量小等不足，研究結(jié)果有待進一步證實。此外，我國傳統(tǒng)功法還有易筋經(jīng)、八段錦、五禽戲等表現(xiàn)形式，但目前對于上述形式治療ADHD的臨床研究較少，未來需深入探討，以挖掘其作用機制，從而最大限度地繼承和弘揚我國傳統(tǒng)功法的精髓[40]。

3.5藥膳治療 中醫(yī)食療通常是ADHD治療計劃的一部分。在中醫(yī)理論中，食物有四氣(寒、熱、溫、涼)，五味(酸、苦、甘、辛、咸)，藥性(升降、浮沉)和歸經(jīng)。中醫(yī)食療遵循補虛瀉實、以熱者寒之、寒者熱之的治療原則，確立了汗、和、下、消、吐、清、溫、補8種治法[41]。食物單獨或與中藥配伍，通過燉、蒸、煮、炸等烹飪方法，相互促進，優(yōu)勢互補。如酸棗蓮子粥用于心腎不交型多動癥兒童。制備方法：蓮子去心50 g，酸棗仁10 g，粳米100 g，蓮子與粳米同煮并在待熟時加酸棗仁煮至粥狀，最后加入適量冰糖，分數(shù)次服用，連續(xù)兩周，治療效果甚佳。此外，健脾寶花粉、天麻地黃鴨、豬肚蓮子羹等食療方法還可用于心脾兩虛型兒童[42]。目前研究多認為，中醫(yī)藥飲食療法對ADHD患兒有益，但其療效尚未得到動物實驗及臨床試驗的證實。

4 小 結(jié)

隨著對兒童ADHD研究的不斷深入，越來越多的治療方式出現(xiàn)，并取得了階段性成果。ADHD是一個復雜的多因素疾病，單一治療方式的療效欠佳，因此需要結(jié)合多種治療方法進行干預(yù)。中西醫(yī)結(jié)合是未來醫(yī)學發(fā)展的必然趨勢。在不同疾病時期，應(yīng)采用不同的治療方法，中醫(yī)講求急則治標，緩則治本，兒童ADHD早期或癥狀急性期可給予西藥治療，在其慢性發(fā)作期可配合中醫(yī)傳統(tǒng)療法，達到系統(tǒng)治療的目的。兒童ADHD中西醫(yī)治療體現(xiàn)了中醫(yī)、西醫(yī)不同的優(yōu)勢及其結(jié)合的重要性。中醫(yī)安全的臨床實踐和療效治療在我國有悠久歷史，但其特殊的理論和獨特的臨床體系缺乏大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床試驗以及關(guān)于其作用機制的現(xiàn)代科學解釋，因此其在西方國家兒童ADHD治療中的應(yīng)用仍是一個挑戰(zhàn)。