慢性疲勞綜合征的表觀遺傳機(jī)制研究進(jìn)展

楊蕾，康巧，袁宏潔，莊藝，金紅嬌，韓亮，吳曦

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬綿陽(yáng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)美容科，四川 綿陽(yáng) 621000； 2.成都中醫(yī)藥大學(xué)，成都 610075；3.南京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210023)

慢性疲勞綜合征(chronic fatigue syndrome，CFS)是一組以慢性疲勞持續(xù)或反復(fù)發(fā)作為主要表現(xiàn)，同時(shí)伴有記憶力減退、疼痛、神經(jīng)精神等非特異性癥狀的證候群[1-3]。近年CFS的發(fā)病率逐年增高，已成為世界各國(guó)廣泛關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)，CFS患者的自殺死亡率顯著升高[6]。還有報(bào)道顯示，近年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院不斷增加CFS的研究支出，重新啟動(dòng)CFS研究[7]。因此，闡明CFS的發(fā)病機(jī)制對(duì)于分子標(biāo)志物的尋找及靶向藥物的研發(fā)均具有重要意義。表觀遺傳學(xué)研究是指在不改變DNA序列的情況下研究基因表達(dá)的可遺傳變化[8]，經(jīng)典的表觀遺傳修飾主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾以及微RNA(microRNA，miRNA)等，這些表觀遺傳修飾均與CFS復(fù)雜的生理病理變化密切相關(guān)。目前的研究顯示，CFS的發(fā)病機(jī)制主要涉及神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫、能量代謝等[9-10]，而參與CFS發(fā)病的因素可能受表觀遺傳修飾的影響。現(xiàn)就CFS表觀遺傳機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 CFS發(fā)病的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫機(jī)制

1.1神經(jīng)-內(nèi)分泌機(jī)制 CFS患者的主要癥狀為疲勞，同時(shí)伴有認(rèn)知功能障礙、疼痛不耐受和身體活動(dòng)缺乏等，其中神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率為85%～90%[2]，而神經(jīng)認(rèn)知功能障礙、壓力系統(tǒng)和痛覺(jué)調(diào)節(jié)紊亂均與海馬功能異常密切相關(guān)。Bj?rklund等[11]通過(guò)檢測(cè)CFS患者大腦低靜息狀態(tài)區(qū)域腦血流量發(fā)現(xiàn)，CFS患者前后扣帶回、左側(cè)海馬功能連接增強(qiáng)，且與臨床疲勞、疼痛程度升高有關(guān)；同時(shí)，左側(cè)海馬旁回與左側(cè)中央后回功能連接降低，也與臨床疲勞程度升高有關(guān)；前后扣帶回、左側(cè)海馬功能連接增強(qiáng)可導(dǎo)致大腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接異常，進(jìn)而影響神經(jīng)認(rèn)知功能、情緒和疼痛等，而海馬旁回和左側(cè)中央后回的功能分別涉及大腦記憶功能和軀體感覺(jué)，發(fā)生疲勞時(shí)可能破壞兩者在大腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中的穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致連接減弱。CFS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞被激活可產(chǎn)生多種神經(jīng)免疫炎癥細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β][12]，而這些炎癥細(xì)胞因子可誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞中的5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)、降低細(xì)胞外5-HT水平，最終減少5-HT1A受體的激活，從而誘發(fā)疲勞[13]。此外，CFS患者的疲勞、頭暈、注意力不集中、惡心等癥狀還與自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙密切相關(guān)，自主神經(jīng)系統(tǒng)是機(jī)體適應(yīng)挑戰(zhàn)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其功能失調(diào)可能通過(guò)引發(fā)CFS癥狀以應(yīng)對(duì)體內(nèi)失衡的狀態(tài)[9]。

糖皮質(zhì)激素受體可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)以及下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸)的調(diào)節(jié)，其中皮質(zhì)醇分泌降低是CFS的標(biāo)志性生物學(xué)特征之一。Roerink等[14]發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者相比，CFS患者唾液皮質(zhì)醇覺(jué)醒反應(yīng)降低，且應(yīng)用IL-1受體拮抗劑阿那白滯素治療的CFS患者頭發(fā)皮質(zhì)醇增長(zhǎng)水平較應(yīng)用安慰劑者略低。研究發(fā)現(xiàn)，CFS患者存在皮質(zhì)醇水平較低、糖皮質(zhì)激素受體功能降低以及IL-6和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α產(chǎn)生減少，而糖皮質(zhì)激素可直接通過(guò)抑制編碼細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄或間接抑制促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[15]；此外，各種免疫炎癥的激活以及氧化、亞硝化應(yīng)激也可導(dǎo)致HPA軸活動(dòng)減弱[16]。HPA軸可與其他系統(tǒng)(尤其是免疫系統(tǒng))相互作用，參與CFS的疾病進(jìn)展。

1.2免疫機(jī)制 CFS的免疫失調(diào)包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK細(xì)胞)介導(dǎo)的細(xì)胞毒性降低以及細(xì)胞因子譜和免疫球蛋白水平變化等。免疫代謝對(duì)免疫系統(tǒng)的正常功能十分重要。研究發(fā)現(xiàn)，CFS患者CD8+T細(xì)胞的線粒體膜電位降低，CD4+和CD8+T細(xì)胞在靜息狀態(tài)下糖酵解減少，而CD8+T細(xì)胞在激活后糖酵解也減少[17]。還有報(bào)道顯示，CFS是一種以B細(xì)胞受體基因使用傾斜為特征的疾病，CFS中存在B細(xì)胞亞群的改變，如CD21+、CD19+和活化的CD5+B細(xì)胞數(shù)量增加[18]，而B(niǎo)細(xì)胞亞群改變可導(dǎo)致自身免疫和體液免疫功能障礙。NK細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的效應(yīng)淋巴細(xì)胞，可清除病原體和惡性細(xì)胞、激活免疫細(xì)胞并產(chǎn)生細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者相比，CFS患者的NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性受損，且NK細(xì)胞免疫表型發(fā)生變化，包括CD18+CD11c-和CD18+CD2-NK細(xì)胞顯著增加，CD56BrightCD2+CD18+和CD56DimCD18+CD11a+CD11c+NK細(xì)胞顯著減少[19]。另?yè)?jù)報(bào)道，CFS中的許多細(xì)胞因子均發(fā)生改變，包括TNF-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、IL-1α、IL-1β、IL-4、IL-6 和IL-8等[20]。Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)可識(shí)別具有病原相關(guān)分子模式的分子，導(dǎo)致核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)激活和免疫炎癥細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)，最終引發(fā)免疫、炎癥反應(yīng)[21]。

此外，CFS患者也存在自身免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4) rs3087243-G和蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22(protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 22，PTPN22) rs2476601-A中的自身免疫風(fēng)險(xiǎn)等位基因均與CFS發(fā)病密切相關(guān)，PTPN22編碼淋巴酪氨酸磷酸酶，可作為T(mén)細(xì)胞活化的強(qiáng)負(fù)調(diào)節(jié)劑，PTPN22 rs2476601風(fēng)險(xiǎn)等位基因可通過(guò)克隆缺失和受體編輯的干擾導(dǎo)致自身反應(yīng)性B細(xì)胞產(chǎn)生，而CTLA-4 rs3087243-G等位基因可導(dǎo)致CTLA-4信使RNA水平降低，從而增強(qiáng)T細(xì)胞活性，PTPN22和CTLA-4調(diào)節(jié)B細(xì)胞和T細(xì)胞活化，表明自身免疫可能在CFS發(fā)病中發(fā)揮作用[22]。免疫炎癥反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)均可降低線粒體膜電位活動(dòng)，增強(qiáng)線粒體膜通透性，干擾ATP產(chǎn)生，減少磷酸肌酸合成并引起氧化磷酸化功能損傷[23]，進(jìn)而影響能量代謝，產(chǎn)生疲勞等癥狀。

CFS的發(fā)病機(jī)制主要涉及免疫、神經(jīng)和內(nèi)分泌，三者具有共同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物質(zhì)和受體機(jī)制。細(xì)胞因子分泌可導(dǎo)致一氧化氮合酶表達(dá)增加，從而生成大量過(guò)氧亞硝酸鹽，降低HPA軸的活性，最終表現(xiàn)為糖皮質(zhì)激素水平降低；而糖皮質(zhì)激素可對(duì)免疫細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)反饋，抑制促炎分子的進(jìn)一步合成和釋放，從而刺激或抑制免疫功能[24]。此外，免疫系統(tǒng)與自主神經(jīng)系統(tǒng)及周?chē)窠?jīng)之間也存在相互作用。神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元及神經(jīng)纖維表面可表達(dá)特異性免疫介質(zhì)受體，而免疫系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞膜上可表達(dá)神經(jīng)肽受體及神經(jīng)遞質(zhì)受體，因此，感覺(jué)神經(jīng)元可被免疫細(xì)胞分泌的炎癥介質(zhì)激活并釋放神經(jīng)肽及神經(jīng)介質(zhì)，而神經(jīng)肽和神經(jīng)介質(zhì)可調(diào)控免疫細(xì)胞的功能[25]。

2 CFS的表觀遺傳學(xué)機(jī)制

表觀遺傳修飾與CFS復(fù)雜的病理生理變化密切相關(guān)，可能是參與CFS發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、糖皮質(zhì)激素、新陳代謝等參與CFS發(fā)病的因素均受表觀遺傳修飾的調(diào)節(jié)。表觀遺傳修飾不僅可調(diào)節(jié)免疫-炎癥通路的多個(gè)靶點(diǎn)，還在自身免疫、氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生以及神經(jīng)功能、激素水平的調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用。

2.1miRNA與CFS

2.1.1miRNA調(diào)控CFS的免疫機(jī)制 miRNA的表達(dá)變化在CFS的免疫功能受損中具有重要作用，已成為CFS的生物標(biāo)志物。miRNA與免疫炎癥密切相關(guān)，如miR-146a可作為CFS診斷的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞生物標(biāo)志物[26]。miR-146a還是免疫和炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子1/γ干擾素軸起核心作用[27]，其過(guò)表達(dá)通過(guò)靶向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子1降低NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、減少γ干擾素和TNF-α產(chǎn)生[28]。研究發(fā)現(xiàn)，hsa-miR-99b和hsa-miR-330-3p在B細(xì)胞和NK細(xì)胞中的表達(dá)升高，而hsa-miR-99b和hsa-miR-330-3p可通過(guò)轉(zhuǎn)染NK細(xì)胞導(dǎo)致基因表達(dá)變化，從而上調(diào)γ干擾素表達(dá)，進(jìn)而參與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、囊泡形成和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架基因的調(diào)節(jié)；同時(shí)，還可激活NK細(xì)胞并降低其細(xì)胞毒性，從而介導(dǎo)NK細(xì)胞功能障礙[29]。此外，miRNA還可參與CFS中T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。如miR-150-5p靶向BTB與CNC同源基因2可促進(jìn)T細(xì)胞活化，影響促炎性細(xì)胞因子的釋放[30]；hsa-miR-127-3p可通過(guò)調(diào)節(jié)B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-6抑制IL-10的表達(dá)，而hsa-miR-140-5p表達(dá)上調(diào)可調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化并影響CD4+T細(xì)胞代謝；此外，hsa-miR-28-5p和hsa-miR-29a-3p也與CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著相關(guān)[31]。miRNA也可通過(guò)NF-κB信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)，參與免疫炎癥反應(yīng)。如miR-223通過(guò)調(diào)節(jié)TLR4/TLR2/NF-κB/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3信號(hào)通路影響炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)[32]；而miR-199-3p受非酯化脂肪酸和脂肪因子調(diào)節(jié)，是NF-κB和IL-8的負(fù)調(diào)節(jié)因子[33]；過(guò)表達(dá)的miR-4443可通過(guò)靶向TNF受體相關(guān)因子4激活NF-κB通路，上調(diào)促炎性細(xì)胞因子表達(dá)[34]；miR-126a在單核細(xì)胞中表達(dá)增加，可下調(diào)CT10激酶調(diào)節(jié)子樣蛋白表達(dá)，而CT10激酶調(diào)節(jié)子樣蛋白可抑制細(xì)胞侵襲和遷移，并可控制樹(shù)突狀細(xì)胞的增殖，表明miRNA介導(dǎo)的單核細(xì)胞活性增加可能參與CFS的發(fā)病[35]。此外，miRNA還可作為CFS患者疼痛程度的生物標(biāo)志物，在調(diào)節(jié)臨床疼痛中發(fā)揮重要作用。如miR-558、miR-146a、miR-150、miR-124和miR-143的差異表達(dá)與免疫炎癥相關(guān)基因TNF-α、IL-6和環(huán)加氧酶2的高表達(dá)直接相關(guān)，可顯著影響CFS患者的疼痛程度和頻率[36]。

2.1.2miRNA調(diào)控CFS的神經(jīng)機(jī)制 研究表明，CFS患者運(yùn)動(dòng)后其腦脊液中的miRNA(miR-608、miR-328、miR-200a-5p、miR-93-3p和miR-92a-3p)水平降低，而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β受體1、胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體和細(xì)胞分裂周期蛋白42水平均升高，而這些高水平基因潛在的靶細(xì)胞包括脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞、神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞[37]。脈絡(luò)叢是產(chǎn)生腦脊液的結(jié)構(gòu)，脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞是腦脊液miRNA的主要來(lái)源，因此miRNA可作為調(diào)節(jié)脈絡(luò)叢功能的靶點(diǎn)，如miR-328可調(diào)節(jié)細(xì)胞外屏障功能[37]，而miR-155-5p在脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞衍生的細(xì)胞外囊泡中過(guò)表達(dá)可激活核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎癥小體，導(dǎo)致神經(jīng)元活力降低[38]。

CFS患者腦區(qū)存在廣泛的小膠質(zhì)細(xì)胞激活[12]，運(yùn)動(dòng)后小膠質(zhì)細(xì)胞中的miRNA水平降低，從而促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，產(chǎn)生神經(jīng)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致CFS患者勞力后不適等[39]。miRNA可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫炎癥反應(yīng)、神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞和基因表達(dá)以及大腦發(fā)育和功能等，還可通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體的功能和能量代謝參與疲勞的發(fā)生發(fā)展[40]。如let-7b-5P、miR-148a-3P、miR-124-3P、miR-107-3P和miR-370-3P可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞和基因表達(dá)以及下丘腦對(duì)針灸治療的耐受性，影響身體疲勞[41]。此外，miRNA還可通過(guò)與環(huán)狀RNA競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合調(diào)控基因表達(dá)，與競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA形成調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。環(huán)狀RNA可通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB通路、TNF-α和IL-1β等參與疲勞的發(fā)生發(fā)展。如有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)鏈非編碼RNA肺腺癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄子1作為miR-199b的內(nèi)源RNA，可通過(guò)miR-199b/IκB激酶β/NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子(TNF-α和IL-1β)釋放，進(jìn)而促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[42]。

2.1.3miRNA作為CFS的治療靶點(diǎn) Takakura等[43]首次證實(shí)，定期練習(xí)臥式等長(zhǎng)瑜伽可改善CFS患者疲勞癥狀，同時(shí)改變其血清miRNA表達(dá)(4個(gè)miRNA表達(dá)上調(diào)，42個(gè)miRNA表達(dá)下調(diào))，因此，這些差異表達(dá)的miRNA可作為CFS患者疲勞緩解的生物標(biāo)志物。此外，miRNA還可能成為CFS藥物治療的靶點(diǎn)，CFS相關(guān)的miRNA可促進(jìn)或抑制藥物療效，從而影響CFS患者的藥物治療敏感性或不良反應(yīng)；同時(shí)，藥物也會(huì)影響miRNA表達(dá)，如miR-27b表達(dá)會(huì)受到氟西汀的影響[44]。因此，未來(lái)深入研究CFS與相關(guān)miRNA的關(guān)系可促進(jìn)藥物基因組學(xué)/藥物表觀基因組學(xué)研究，為臨床個(gè)性化和精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃提供幫助。

2.2DNA甲基化與CFS 雖然目前關(guān)于DNA甲基化與CFS關(guān)系的研究仍較少，但既往研究提示CFS患者的DNA甲基化與免疫反應(yīng)、能量代謝和神經(jīng)系統(tǒng)破壞均密切相關(guān)。如有研究發(fā)現(xiàn)，CFS患者與健康者存在與線粒體功能相關(guān)的解偶聯(lián)蛋白2、線粒體離子肽酶1和NDUFA11(膜結(jié)合線粒體復(fù)合物1的一個(gè)亞基)調(diào)控區(qū)域的甲基化差異，表明CFS患者甲基化表達(dá)異?？赡苁菍?duì)線粒體功能障礙的代償期反應(yīng)，導(dǎo)致能量代謝功能受損[45-46]。既往研究發(fā)現(xiàn)，在與免疫和炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因調(diào)控區(qū)域中存在干擾素調(diào)節(jié)因子4和EXOC2(exocyst complex component 2)低甲基化，干擾素調(diào)節(jié)因子4可通過(guò)激活免疫反應(yīng)保護(hù)細(xì)胞免受病毒感染，而EXOC2可參與針對(duì)病毒感染的免疫反應(yīng)，EXOC2上調(diào)可導(dǎo)致CFS患者出現(xiàn)發(fā)熱、肌肉疼痛和流感樣癥狀[46]。Trivedi等[47]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者相比，CFS患者外周血單核細(xì)胞中存在307個(gè)差異表達(dá)的甲基化啟動(dòng)子，基質(zhì)金屬蛋白酶14、促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)4、MAPK12和環(huán)腺苷酸應(yīng)答元件結(jié)合蛋白5啟動(dòng)子低甲基化均可激活TNF信號(hào)通路，導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子過(guò)表達(dá)；miR-148a啟動(dòng)子低甲基化則可導(dǎo)致其過(guò)表達(dá)，從而損害TLR觸發(fā)的樹(shù)突狀細(xì)胞的先天免疫反應(yīng)和抗原呈遞，同時(shí)還可通過(guò)抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1的表達(dá)促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的DNA低甲基化。此外，CFS患者與健康受試者的DNA甲基化模式及免疫細(xì)胞非編碼RNA譜也存在差異，基因組區(qū)域的低甲基化可觸發(fā)沉默的轉(zhuǎn)座因子的轉(zhuǎn)錄激活，從而導(dǎo)致非感染性情況下的先天免疫反應(yīng)以及細(xì)胞miRNA損害[48]。

CFS患者的神經(jīng)內(nèi)分泌異常與DNA甲基化有關(guān)，包括HPA軸功能減退。Vangeel等[49]發(fā)現(xiàn)，CFS患者外周血糖皮質(zhì)激素受體——核受體亞家族3C組成員1-1F基因低甲基化，糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)增高可引起HPA軸負(fù)反饋，導(dǎo)致CFS患者皮質(zhì)醇水平降低，提示CFS患者存在HPA軸失調(diào)及糖皮質(zhì)激素受體敏感性增強(qiáng)。還有研究發(fā)現(xiàn)，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)與海馬神經(jīng)元可塑性密切相關(guān)，CFS患者存在BDNF水平升高和外顯子9中的BDNF低甲基化，這種BDNF的低甲基化可調(diào)節(jié)BDNF蛋白水平，影響海馬神經(jīng)元的數(shù)量、結(jié)構(gòu)和功能，從而誘發(fā)CFS[50]。

2.3組蛋白修飾與CFS CFS患者勞累后不適與嘌呤代謝失調(diào)和低醋酸鹽水平相關(guān)，而嘌呤代謝與糖酵解失調(diào)可導(dǎo)致乙酸鹽水平降低、組蛋白去乙?；せ钜约凹?xì)胞質(zhì)和線粒體酶的乙?；д{(diào)，其中CFS患者的組蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDAC)2和HDAC3水平分別增加了4倍和2倍，且運(yùn)動(dòng)后表達(dá)上調(diào)的基因存在較高水平的HDAC1和HDAC2結(jié)合位點(diǎn)[51]。此外，內(nèi)皮功能障礙也參與CFS的發(fā)病，內(nèi)皮型一氧化氮合酶可產(chǎn)生一氧化氮，維持內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)，而沉默信息調(diào)節(jié)因子1可抑制炎癥和氧化應(yīng)激，并通過(guò)激活內(nèi)皮細(xì)胞中的內(nèi)皮型一氧化氮合酶增加一氧化氮的產(chǎn)生[52]。還有研究發(fā)現(xiàn)，CFS患者外周血中的miR-21、miR-34a、miR-92a、miR-126和miR-200c水平增加，而HDAC1是miRNA網(wǎng)絡(luò)中最關(guān)鍵的節(jié)點(diǎn)[53]。HDAC1可去除蛋白質(zhì)上的乙酰賴氨酸標(biāo)記，導(dǎo)致染色質(zhì)凝聚和基因表達(dá)水平降低；同時(shí)，HDAC1還可通過(guò)沉默信息調(diào)節(jié)因子1/內(nèi)皮型一氧化氮合酶軸調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能障礙，在CFS中發(fā)揮重要作用[47，54]。

CFS患者存在異常的蛋白質(zhì)磷酸化。MAPK和p38磷酸化受損均與CFS及其他慢性炎癥疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[55]。研究顯示，與健康受試者相比，CFS患者NK細(xì)胞中的胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2和MAPK激酶1/2的磷酸化水平均顯著降低[56]，而MAPK胞內(nèi)信號(hào)對(duì)NK細(xì)胞的協(xié)同效應(yīng)可確保有效清除靶細(xì)胞。MAPK磷酸化可介導(dǎo)基本免疫過(guò)程，而MAPK磷酸化水平降低可導(dǎo)致細(xì)胞因子翻譯、溶細(xì)胞顆粒極化及裂解蛋白釋放異常；同時(shí)，CFS患者體內(nèi)響應(yīng)細(xì)胞因子激活而提供能量的細(xì)胞內(nèi)途徑減少，導(dǎo)致NK細(xì)胞脫顆粒和裂解蛋白釋放發(fā)生變化，從而導(dǎo)致細(xì)胞毒性功能受損[18，57]。Naviaux等[58]發(fā)現(xiàn)，CFS患者血漿中的鞘脂類(lèi)、磷脂、嘌呤、支鏈氨基酸、過(guò)氧化物酶以及線粒體等代謝水平均降低。代謝異常受氧化還原反應(yīng)和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的調(diào)節(jié)，當(dāng)受到胞外刺激因子刺激時(shí)，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶中的非吞噬細(xì)胞氧化酶蛋白過(guò)表達(dá)，導(dǎo)致活性氧水平升高，不僅可產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)、誘導(dǎo)p38 MARK磷酸化，通過(guò)p38 MAPK介導(dǎo)的p38 MAPK-還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1-活性氧途徑影響脂質(zhì)代謝[59]，還可通過(guò)激活蛋白激酶B信號(hào)通路抑制脂解，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和糖原合成[60]。

3 小 結(jié)

表觀遺傳學(xué)作為一種通過(guò)表觀遺傳修飾調(diào)控基因表達(dá)變化的機(jī)制，已被廣泛應(yīng)用于各種疾病的研究[61]。表觀遺傳修飾的變化涉及免疫細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性活動(dòng)受損和免疫功能激活，而調(diào)節(jié)葡萄糖吸收、脂代謝和HPA軸功能以及降低抗氧化能力等均可能是CFS發(fā)病的重要因素。表觀遺傳學(xué)特征不僅有助于闡明CFS的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，還有望成為診斷CFS的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。但CFS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，不僅涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等方面，還涉及表觀遺傳修飾，而不同的表觀修飾間也存在相互作用。因此，以表觀遺傳學(xué)為突破口，闡明CFS發(fā)病機(jī)制及各發(fā)病因素之間的相互關(guān)系，可以為CFS患者的治療提供幫助。