低可發(fā)酵的低聚糖、雙糖、單糖及多元醇飲食治療腹瀉型腸易激綜合征的研究進展

王云,趙崧

(1.南京中醫(yī)藥大學，南京 210023； 2.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院消化科,南京 210029)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一類較常見且難治愈的功能性胃腸疾病，臨床表現主要為腹痛、腹部不適伴排便習慣及大便性狀改變，按羅馬Ⅳ定義將其分為腹瀉型IBS(IBS with predominant diarrhea,IBS-D)、便秘型IBS(IBS with predominant constipation,IBS-C)、混合型IBS(IBS with mixed bowel habits,IBS-M)及不定型IBS(IBS unclassified,IBS-U)，在我國較常見的為IBS-D[1]，其病因主要與飲食、精神心理、環(huán)境等相關[2]，其中飲食因素被認為與IBS-D關系密切。目前對于IBS-D患者的治療措施主要是藥物對癥治療及食療、糞菌移植和心理療法等非藥物治療[3]，其只能改善癥狀，并不能控制癥狀的反復出現。而飲食作為引發(fā)或惡化胃腸道癥狀的主要因素，飲食控制成為近年治療IBS-D的熱門研究，但我國醫(yī)師在臨床上對患者的飲食建議多為避免進食辛辣刺激、生冷、油膩等食物[4]，內容不具體且缺乏個性化，導致患者依從性較差。與我國傳統(tǒng)建議飲食建議不同的是，2016年英國飲食協(xié)會指南中提出的低可發(fā)酵的低聚糖、雙糖、單糖及多元醇(fermentable oligosaccharides、disaccharides、monosaccharides and polyols，FODMAP)飲食建議[5]，將食物種類的限制變?yōu)槌煞謹z入量的限制，根據個體調整FODMAP的攝入量，不僅可以避免誘發(fā)胃腸道癥狀，還可滿足中國人對食物多樣性的需求?，F對FODMAP飲食治療IBS-D的研究進展予以綜述。

1 IBS常見發(fā)病機制

目前認為在IBS諸多發(fā)病機制中，胃腸動力異常、腦-腸軸失調、內臟高敏感性和腸道微生物改變是最主要的病理生理機制，并且機制之間相互作用，共同調控。

1.1胃腸動力異常 胃腸動力異常是導致IBS胃腸癥狀的主要的機制之一，胃腸動力是指胃腸道肌肉的收縮和蠕動能力,包括胃腸道肌肉收縮的頻率和力量,是維持胃腸道正常生理功能的關鍵組成部分，其受到胃腸激素、Cajal間質細胞(interstitial cell of Cajal,ICC)、神經遞質、腸道菌群等因素綜合作用調控[6]。而胃腸激素異常分泌和ICC異常分布被認為與IBS患者胃腸動力紊亂關系密切，相關的胃腸激素主要包括胃動素、膽囊收縮素、P物質、血管活性腸肽、生長抑素、降鈣素基因肽和神經肽Y等，這些激素在IBS患者血清中有不同程度的升高。其中胃動素、膽囊收縮素、P物質升高最明顯，三者主要通過作用于腸道平滑肌促進腸道運動，而膽囊收縮素還通過降低IBS患者內臟痛覺閾導致腹痛、腹瀉的癥狀[7]。這些胃腸激素分泌異常與下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸亢進分泌高水平激素密切相關[8]，此外，高水平HPA軸激素還可通過激活神經型一氧化氮合酶增加胃腸道動力[9]。胃腸動力除受上述因素影響外，還受ICC調控，其作為胃腸道慢波活動的起搏和調節(jié)細胞，分布在食管括約肌、胃腸、膽管等處的各個肌層，主要通過產生的肌電活動傳遞給胃腸道平滑肌細胞，進而調節(jié)胃腸道平滑肌的運動[10-11]。Chen等[12]對IBS-D大鼠回腸細胞進行檢測時發(fā)現，大鼠回腸的ICC密度增加。IBS-C與胃腸動力減弱相關，而IBS-D則由胃腸動力增強導致。

1.2腦-腸軸調節(jié)異常與內臟高敏感性 腦-腸軸是指中樞神經系統(tǒng)、腸神經系統(tǒng)及自主神經系統(tǒng)三者通過相互作用和相互協(xié)調，形成復雜的神經-內分泌網絡，三者異常傳導則導致胃腸道調控失常，其主要通過分泌腦腸肽影響內臟敏感性[13]。Martin等[14]在動物實驗中發(fā)現，大腦通過調控HPA軸影響P物質、5-羥色胺、降鈣素基因相關肽、促腎上腺皮質激素釋放激素及神經肽Y等物質的表達來調節(jié)腸道運動、腸道分泌、腸道通透性及內臟敏感性。當HPA軸亢進時，體內促腎上腺皮質激素釋放激素等神經內分泌肽分泌增多[15]，作用于腸道受體，使腸道呈現興奮狀態(tài)。P物質亦為興奮性腦腸肽，不但能導致內臟敏感性增高，還可刺激胃腸道平滑肌，促進腸道蠕動，誘發(fā)腹痛、腹瀉癥狀[16]，而抑制性腦腸肽神經肽Y則通過與腸黏膜乙酰膽堿轉移酶結合抑制胃腸蠕動、腸道分泌，在IBS患者體內含量明顯少于健康人[17]。其中5-羥色胺與痛覺關系較密切，且在腹痛、腹瀉為主訴的患者血清及結腸黏膜中均呈現高表達狀態(tài)[18]。這些物質不僅導致胃腸道癥狀，還能影響患者睡眠及情緒，而臨床研究發(fā)現睡眠和情緒異常與IBS患者胃腸道癥狀呈正相關[19]。導致機體內臟敏感性增高的物質不只有腦腸肽，細菌內毒素脂多糖通過刺激白細胞介素-1和白細胞介素-6的釋放引起內臟異常性疼痛，也是導致患者內臟敏感性增高的物質之一。有研究者在IBS患者和大鼠糞便中均發(fā)現脂多糖增多，且使用脂多糖拮抗劑后患者內臟敏感性降低[20]。而患者內臟敏感性增高則更易出現腹痛、腹部不適及腹瀉等癥狀。

1.3腸道微生物改變 腸道微生物群是胃腸道內存在的復雜且多變的微生物種群，人類腸道中有數千種微生物和數十種不同的細菌門[21]，大多數腸道細菌屬于變形菌門、厚壁菌門、放線菌門和擬桿菌門，而厭氧厚壁菌門和擬桿菌門在健康成人腸道的細菌種群中占主導地位[22]，各菌群細菌數量保持一定比例，使腸道微生物處于動態(tài)平衡狀態(tài)。當腸道微生物之間的平衡被打破時可導致多種疾病。與健康人相比，IBS患者的腸道細菌組成豐度及多樣性均發(fā)生改變，IBS患者腸道厚壁菌門、放線菌門的豐度減少，而變形菌門、疣微菌門和梭桿菌門的豐度增加[23-24]。并且在不同IBS分型中菌群變化不同，如IBS-D患者腸桿菌增多，乳桿菌及雙歧桿菌減少，而IBS-C患者則表現為擬桿菌增加。研究發(fā)現，通過糞菌移植改變腸道微生物群可導致胃腸運動障礙、內臟高敏感性、腸道通透性改變和行為改變，這些改變可以解釋IBS患者的胃腸道癥狀[25]。雖然IBS患者腸道微生物群的改變與其癥狀相關，但由于個體間存在異質性及微生物多樣性，這些微生物特征還需要進一步研究。

2 FODMAP飲食誘發(fā)胃腸道癥狀的機制

FODMAP是指在人體內不能被完全吸收的、可發(fā)酵的低聚糖、雙糖、單糖及多元醇，其廣泛存在于生活常見的食物中。其中低聚糖(包括低聚果糖和低聚半乳糖)主要存在于小麥、黑麥制品、豆類、甘藍、桃子、洋蔥和大蒜等食物中，通過促進腸道內有益菌增殖發(fā)酵而產生大量氣體；雙糖(主要指乳糖)存在于乳制品中，其誘發(fā)IBS機制主要因人體內缺乏相關消化酶而導致消化吸收不良并被結腸細菌發(fā)酵產生氣體(氫氣和甲烷)。而果糖作為分子量最小的單糖，大量存在于蘋果、梨、西瓜、芒果以及蜂蜜和一些蔬菜中，同時也被廣泛用作食品甜味劑，其分子量小的特性決定了它的高滲作用可將大量水分吸入腸腔內，由此導致腸腔膨脹和水分增多出現腹痛、腹脹和腹瀉的癥狀。多元醇(木糖醇、山梨醇)在食品中最常見，主要存在于蘋果、梨、蘑菇和花菜等食物中，因分子量較大，在小腸內吸收緩慢，增強腸腔滲透作用而使大便含水量增加。其誘發(fā)胃腸癥狀的機制不只是增強腸腔滲透作用和增加腸腔產氣量，還通過改變腸道菌群和增高內臟敏感性誘發(fā)胃腸道癥狀。

2.1增加腸腔滲透壓 因FODMAP在腸腔內不能完全被吸收的特點，當腸腔存在大量的單糖和多元醇時腸腔滲透壓明顯增高，導致大量水分進入腸腔。有研究發(fā)現，回腸造口術患者在給予高果糖二磷酸鈉飲食后流出物增多[26]。隨后學者在健康人群中也進行了類似試驗，發(fā)現在攝入同等量的甘露醇和葡萄糖液體后，甘露醇能導致大便含水量增加10倍，通過磁共振檢測證實與攝入同等量的葡萄糖溶液相比，攝入甘露醇后小腸腸腔的水分明顯增加[27]，而小腸腔含水量增加能誘發(fā)或加重腹痛癥狀，結腸含水量增加則能導致腹瀉癥狀。在動物實驗研究中，IBS小鼠腸腔滲透壓增高不僅與FODMAP滲透作用相關，還與腸道黏膜損傷存在一定聯(lián)系，研究者對進食2周高FODMAP飲食的小鼠進行糞便及血清學檢測，發(fā)現小鼠血清脂多糖水平升高[20]；而有證據表明脂多糖通過與Toll樣受體結合激活Toll樣受體4，促進炎癥介質的合成和分泌，破壞腸黏膜上皮緊密連接導致腸道通透性增加[28]，腸壁滲出大量液體使腸腔壓力增高，從而出現腹痛、腹瀉的癥狀。

2.2增加腸腔產氣量 在回腸末端及結腸內存在大量微生物，其能使腸腔內未被吸收的低聚糖和乳糖發(fā)酵產生氫氣和甲烷，兩者不能被機體吸收利用，可用于評估腸道氣體產生的方法有磁共振成像、CT、侵入性的肛門氣體收集和非侵入性的呼氣試驗[29]，其中呼氣試驗在臨床和科研中最常用，被認為是標準化程序。Staudacher等[30]通過氫呼氣試驗證實，與進食高FODMAP飲食IBS患者相比，進食低FODMAP飲食IBS患者的產氫量明顯減少；同時，他們還發(fā)現不同的碳水化合物產氫量及持續(xù)時間不同，如分別攝入等量的果聚糖溶液和果糖溶液后，同一時間內果聚糖溶液的產氫量明顯大于果糖溶液，且果聚糖溶液組的產氫高峰晚于果糖溶液組；此外，該研究還發(fā)現進食高果糖二磷酸鈉飲食均可使健康志愿者和IBS患者產氫量增加，但僅在IBS患者中引起胃腸道癥狀[31]。而Masuy等[32]利用高分辨率固態(tài)測壓探針分別對進食果聚糖和葡萄糖的IBS患者持續(xù)測壓3 h發(fā)現，果聚糖誘導的餐后胃壓高于葡萄糖，且進食果聚糖的IBS患者腹脹、噯氣和疼痛癥狀明顯。由于腸道菌群改變，IBS患者進食FODMAP后更易導致腸腔過度積氣而使腸腔膨脹，同時增高結直腸對擴張的敏感性，出現疼痛和不適等癥狀。

2.3改變腸道菌群 人體胃腸道內存在數千種微生物，根據其對機體的影響分為有益菌、中性菌和有害菌，正常情況下保持一定平衡，當它們之間的平衡被打破后將會導致各種疾病，IBS則是腸道微生物失調導致的疾病之一。而高FODMAP飲食則能引起腸道菌群改變，Tuck等[33]對兩組小鼠分別進行為期6周的低FODMAP和高FODMAP飲食干預，分別在實驗開始與實驗結束時對小鼠糞便菌群進行分析，發(fā)現兩組小鼠厚壁菌門的總豐度雖然相同，但在科水平上存在差異，如鏈球菌科在低水平上高FODMAP飲食組低于低FODMAP飲食組。同樣，有研究對37例IBS患者分別進食3周的低FODMAP飲食與高FODMAP飲食后的療效進行評估，發(fā)現與高FODMAP飲食相比，低FODMAP飲食增加了放線菌的豐度和多樣性，而高FODMAP飲食不僅降低了雙歧桿菌數量[34]，還使叢狀芽孢桿菌和梭狀芽孢桿菌水平降低，甚至導致總細菌量減少47%。相反，對IBS患者進行4～8周的低FODMAP飲食治療后，患者糞便乳酸桿菌、雙歧桿菌數量明顯增加，梭菌數量減少，而乳酸桿菌作為有益菌，能通過改善局部和全身輔助性T細胞1細胞免疫反應和調節(jié)免疫功能，從而改善胃腸道癥狀[35]。

2.4增高內臟敏感性 FODMAP飲食除了導致IBS患者腸腔氣體增多和腸道微生物失調，使內臟敏感性增高外，還可通過誘導胃腸黏膜損傷使內臟敏感性增高。Zhou等[36]通過檢測高FODMAP飲食后大鼠內臟運動反應與結腸直腸擴張分級的相關性來評估內臟敏感性，以及對大鼠糞便脂多糖、腸道菌群及結腸組織中炎癥細胞因子進行檢測，發(fā)現高FODMAP飲食2周后，內臟運動反應在20、40、60和80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的結腸直腸擴張壓力下顯著增加2.5倍、2.8倍、2.5倍和2.4倍。此實驗證實了高FODMAP飲食可導致內臟敏感性增高，同時發(fā)現腸道屏障功能受損的一個指標異硫氰酸熒光素-葡聚糖在大鼠血清中顯著增加，脂多糖拮抗劑能防止這些情況的進展，而低FODMAP飲食可降低IBS患者脂多糖水平[37]，減輕腸道黏膜炎癥，改善腸道屏障功能，由此推測內臟高敏感與糞便中增加的脂多糖所介導的腸黏膜損傷和腸道菌群失調有關。研究還發(fā)現，高FODMAP飲食能激活結腸黏膜中肥大細胞釋放生物活性分子(組胺、前列腺素E2等)損傷上皮屏障，使腸道黏膜對外界刺激不耐受[38]。

3 低FODMAP飲食治療IBS-D的臨床研究

FODMAP可通過多種機制誘發(fā)IBS-D胃腸道癥狀，故在臨床上限制FODMAP食物的攝入有利于改善IBS-D患者的腹痛、腹脹及腹瀉等胃腸道癥狀。低FODMAP飲食指限制FODMAP的攝入量，與傳統(tǒng)建議飲食避免進食生冷、辛辣、油膩、刺激等食物不同，因個體差異，每例患者FODMAP最低攝入量需在營養(yǎng)師的指導下確定，但目前我國缺乏相應的指南，只能在臨床上根據個體對FODMAP可耐受程度調整攝入量。雖然目前我國有關低FODMAP治療IBS的臨床數據較少，但在現有的數據中多數均表明低FODMAP飲食對IBS-D患者癥狀有明顯改善作用；且國外研究證實，低FODMAP飲食對IBS-D患者癥狀的改善優(yōu)于傳統(tǒng)建議飲食，并將低FODMAP飲食列為IBS的一線治療[39]。

3.1低FODMAP飲食實施方式 低FODMAP飲食由3個階段組成，即限制所有高FODMAP飲食(第1階段)——重新引入FODMAP(第2階段)——個體化選擇FODMAP食物(第3階段)。第1階段要求患者禁食所有高FODMAP食物至少4周，然后采用IBS生命質量表(IBS quality of life questionnaire,IBS-QOL)、IBS病情嚴重程度調查表(IBS severity scoring system,IBS-SSS)、大便性狀評分等評估癥狀反應，該階段需患者絕對配合方能取得較好的療效。第2階段則是逐步增加單個FODMAP劑量，同時繼續(xù)限制其他FODMAP，具體包括含有果聚糖、低聚半乳糖、乳糖、果糖、山梨醇和甘露醇的個別食物，當前階段需患者對各種食物進行不斷的嘗試并能嚴格控制其攝入量，以確定引發(fā)該患者癥狀的FODMAP的種類和數量。第3階段是篩選患者在第2階段耐受性良好的含FODMAP的自由種類和數量的食物，排除可明顯誘發(fā)胃腸道癥狀的食物，及時補充第1階段絕對限制飲食導致機體可能缺乏的營養(yǎng)物質，以達到長期控制胃腸道癥狀的目的。

3.2低FODMAP飲食臨床療效 臨床研究發(fā)現，IBS患者進行一段時間低FODMAP飲食后，患者的胃腸癥狀、焦慮程度及大便情況均明顯改善[40]。一項薈萃分析發(fā)現，與普通飲食相比，低FODMAP飲食明顯減輕了IBS患者的胃腸道癥狀，并提高了其生命質量[41]。在臨床研究中，110例IBS-D患者被隨機分到低FODMAP飲食和傳統(tǒng)建議飲食2個組持續(xù)干預6周，并使用IBS-SSS和布里斯托爾大便性狀量表評估干預前后胃腸道癥狀和大便習慣及性狀狀態(tài)，發(fā)現6周飲食干預后，雖然兩個干預組腹脹、腹瀉、排便頻率總體評分均降低，但低FODMAP飲食組胃腸道癥狀及糞便情況改善更明顯[42]。Patcharatrakul等[43]也對中度至重度IBS-D患者分別進行了4周的傳統(tǒng)建議飲食和低FODMAP飲食干預，通過問卷方式對胃腸道癥狀調查發(fā)現低FODMAP飲食明顯改善患者癥狀，且低FODMAP飲食組呼出氫氣量明顯低于傳統(tǒng)建議飲食組。Harvie等[44]開展了一項臨床研究，將50例IBS-D患者隨機分為兩組，第1組先進行3個月低FODMAP飲食后重新開始日常飲食，第2組前3個月未干預飲食，第3個月開始進行低FODMAP飲食，并在基線、3個月和6個月時讓患者填寫IBS-SSS、IBS-QOL和提供糞便標本用于微生物組分析，發(fā)現低FODMAP飲食不僅可改善IBS癥狀，而且在重新攝入FODMAP后，癥狀改善并可維持一定時間。

3.3低FODMAP飲食存在的不足 雖然低FODMAP飲食在臨床療效方面得到肯定，也證實了低FODMAP飲食在一定程度上能改善IBS患者胃腸道不適癥狀和大便情況。但近年來也有研究者提出長期低FODMAP飲食能給患者帶來不良反應，如長期規(guī)范低FODMAP飲食對患者營養(yǎng)充足性和腸道微生物群存在影響[45]，如其限制了益生元(果聚糖、低聚半乳糖)的攝入，而膳食益生元可通過刺激免疫調節(jié)腸道細菌，如雙歧桿菌和糞腸球菌對免疫功能有間接影響，因此FODMAP的限制降低了雙歧桿菌和糞腸球菌的絕對豐度。此外，其還可能通過減少短鏈脂肪酸產量，進一步改變腸道微生物群的組成和功能。長期限制FODMAP食物的攝入甚至能導致維生素及微量元素缺乏等營養(yǎng)不良[46]，該飲食方式需要對大多數患者進行較大的飲食結構改變，需要患者足夠的支持及配合，才能準確和安全地實施，且被排除的食物多為常見的食物種類，如限制的乳制品、某些谷物、水果及蔬菜等均可能導致對鈣、鐵、纖維及維生素B12等營養(yǎng)物質的缺乏。而近年一項研究對低FODMAP飲食干預平均年長為3.7年的205例IBS-D患者進行隨訪，發(fā)現患者平均營養(yǎng)攝入量與常人并無差異，雖然低FODMAP飲食在短期內有效且安全，但其長遠的療效及安全性仍缺乏數據支持[47]。因此，在臨床上推廣低FODMAP飲食仍存在較多挑戰(zhàn)。

4 小 結

IBS作為功能性胃腸道疾病，因缺乏特異治療手段，給患者帶來多方面的痛苦，而在目前所有治療方法中，被國外納入IBS一線治療方案的低FODMAP飲食不但能緩解患者癥狀，還能預防患者病情的復發(fā)，更能改善患者生命質量及減輕患者經濟負擔。與IBS傳統(tǒng)飲食建議相比，低FODMAP飲食為患者提供更具體的飲食計劃，雖然短期低FODMAP飲食比傳統(tǒng)建議飲食對IBS患者療效更為顯著，但其長期影響存在一定爭議。近年發(fā)現，長期低FODMAP飲食會導致機體腸道菌群紊亂及營養(yǎng)不良等情況，這可能與患者自身飲食習慣相關。因此，患者若計劃長期低FODMAP飲食，應由營養(yǎng)師為其制訂個性化飲食方案，并定期隨訪患者飲食選擇情況，以避免不良反應的發(fā)生。