多囊卵巢綜合征著床窗口期子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)志物特點(diǎn)的研究進(jìn)展

邢利威，莊海娜，劉凡，董芹作，吳柯楠，何喆，孫玉環(huán)，賀明，余順，趙榮

(1.云南中醫(yī)藥大學(xué) a.第一臨床醫(yī)學(xué)院，b.第二臨床醫(yī)學(xué)院，昆明 650500；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)編輯部，昆明 650500)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)以雄激素水平升高、閉經(jīng)、多毛、痤瘡、卵巢呈多囊形態(tài)、慢性排卵異常等為主要特征，常伴有肥胖、胰島素抵抗、慢性炎癥等病理狀態(tài)[1]。在育齡女性中，PCOS的患病率為5%～10%，在不排卵女性中，PCOS的患病率為75%～80%[2]。目前臨床常用促性腺激素激動(dòng)劑或氯米芬等藥物促排卵，其排卵率可達(dá)50%，但懷孕率僅約為23.9%，流產(chǎn)率約為25.8%[3]。PCOS高排低孕的發(fā)生與子宮內(nèi)膜容受性降低密切相關(guān)[4]。子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜為胚泡的定位、黏附、侵襲、植入提供最佳環(huán)境的一系列生理變化。通常情況下，排卵后6～9 d子宮內(nèi)膜的容受性最大，此時(shí)也稱為“著床窗口期”，著床窗口期子宮內(nèi)膜會(huì)分泌多種酶類、細(xì)胞因子等，呈現(xiàn)出不同的標(biāo)志物特點(diǎn)，有利于胚胎在子宮內(nèi)膜的黏附、種植和生長(zhǎng)發(fā)育[5]。PCOS患者內(nèi)分泌異常、排卵困難等病理特征可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)志物特異性表達(dá)，進(jìn)而引起子宮內(nèi)膜容受性降低，最終導(dǎo)致妊娠失敗[6]。因此，對(duì)PCOS著床窗口期子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)志物特點(diǎn)的客觀分析與歸納有助于臨床評(píng)估妊娠結(jié)局、探討新的治療手段和機(jī)制。目前臨床常通過超聲學(xué)、形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)標(biāo)志評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性?，F(xiàn)就PCOS著床窗口期子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)志物特點(diǎn)的研究進(jìn)展予以綜述。

1 PCOS著床窗口期子宮內(nèi)膜容受性超聲學(xué)標(biāo)志的特點(diǎn)

評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性的超聲學(xué)標(biāo)志主要包括子宮內(nèi)膜的厚度、分型、容積、血流灌注狀態(tài)等。子宮內(nèi)膜超聲學(xué)標(biāo)志可直觀地評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性，是臨床評(píng)估PCOS子宮內(nèi)膜容受性的首選方式。

1.1子宮內(nèi)膜厚度 子宮內(nèi)膜厚度是指通過超聲學(xué)檢測(cè)子宮前壁-子宮后壁、子宮內(nèi)膜-肌層界面之間的最大距離。著床窗口期子宮內(nèi)膜厚度由雌激素調(diào)控，當(dāng)著床窗口期子宮內(nèi)膜厚度為9～11 mm時(shí)，子宮內(nèi)膜容受性良好，適宜胚胎著床[7]。子宮內(nèi)膜過薄或過厚均被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜容受性降低的表現(xiàn)，臨床上將子宮內(nèi)膜厚度≤7 mm判定為薄型子宮內(nèi)膜，子宮內(nèi)膜厚度可影響子宮內(nèi)膜基底層的完整性和連續(xù)性，從而對(duì)內(nèi)膜的再生、修復(fù)及妊娠結(jié)局產(chǎn)生重要影響[8]；子宮內(nèi)膜厚度≥14 mm為子宮內(nèi)膜過度增厚，增厚的子宮內(nèi)膜通過下調(diào)著床窗口期容受性特異性標(biāo)志整合素β3的表達(dá)破壞子宮內(nèi)膜容受性[9]。研究證實(shí)，PCOS患者自發(fā)排卵后著床窗口期子宮內(nèi)膜厚度顯著降低至(5.96±0.64) mm，其內(nèi)在機(jī)制可能與PCOS患者的胰島素抵抗、高胰島素血癥、高雄激素血癥等病理狀態(tài)有關(guān)[10]。還有研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜厚度的變化與PCOS著床窗口期子宮內(nèi)膜缺氧誘導(dǎo)因子-1α和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信使RNA表達(dá)水平降低引發(fā)的血管生成和蛻膜化障礙有關(guān)[11]。促排卵一線用藥氯米芬可通過競(jìng)爭(zhēng)性拮抗雌激素、延緩雌激素應(yīng)答導(dǎo)致PCOS患者子宮內(nèi)膜再生障礙，從而降低子宮內(nèi)膜厚度[12]。排卵障礙的PCOS患者由于子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期僅受雌激素作用無孕激素拮抗，導(dǎo)致雌激素調(diào)控的富半胱氨酸蛋白61、雌激素受體(estrogen receptor，ER)α在子宮內(nèi)膜著床窗口期呈現(xiàn)高表達(dá)，從而使患者子宮內(nèi)膜細(xì)胞有絲分裂活躍度和細(xì)胞突變率升高，易引發(fā)子宮內(nèi)膜過度增生，即雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的作用被放大并間接通過ER信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路加速PCOS子宮內(nèi)膜增生[13]。而富血小板血漿結(jié)合激素替代療法可在一定范圍內(nèi)改善PCOS患者的子宮內(nèi)膜厚度，導(dǎo)致其著床率和妊娠率較單獨(dú)激素治療患者分別提高2.24%和2.32%[14]。由此可見，改善PCOS著床窗口期子宮內(nèi)膜厚度可顯著提高子宮內(nèi)膜容受性。

1.2子宮內(nèi)膜分型 子宮內(nèi)膜在雌激素、孕激素、糖原和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的共同作用下表現(xiàn)出不同的形態(tài)，包括A型(中間回聲高、兩層回聲低)、B型(與周圍肌層的回聲相等、模糊的中間回聲高)和C型(均勻且回聲較高)[15]。A型和B型子宮內(nèi)膜具備受孕能力，且A型子宮內(nèi)膜的妊娠率最高，卵泡期子宮內(nèi)膜的回聲呈高表達(dá)狀態(tài)，預(yù)示妊娠結(jié)局不良[16]。PCOS患者著床窗口期子宮內(nèi)膜類型以B型或C型為主，并伴有子宮內(nèi)膜局部呈現(xiàn)間質(zhì)過密等病理狀態(tài)，這與PCOS患者性激素水平、卵巢自分泌/旁分泌功能紊亂有關(guān)[17]。也有研究表明，PCOS患者著床窗口期核仁管狀系統(tǒng)(nucleolar channel system，NCS)表達(dá)下調(diào)可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜分型欠佳，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性和妊娠率均降低[18]。某些治療方式還可通過改善PCOS患者著床窗口期子宮內(nèi)膜分型顯著提高妊娠率，如芳香化酶抑制劑來曲唑可通過阻滯雄激素轉(zhuǎn)為雌激素提高PCOS患者著床窗口期A型子宮內(nèi)膜形態(tài)比例[19]；針灸結(jié)合體外受精-胚胎移植治療可降低PCOS患者高激素狀態(tài)，改善其子宮內(nèi)膜分型[20]。研究證實(shí)，不同的PCOS子宮內(nèi)膜分型均存在ER、孕激素受體(progesterone receptor，PR)表達(dá)異常，導(dǎo)致其與雌、孕激素結(jié)合異常，進(jìn)而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜分型的改變[21]。由此可見，對(duì)于著床窗口期子宮內(nèi)膜分型欠佳的PCOS患者，調(diào)節(jié)激素及內(nèi)分泌水平或可成為改善其子宮內(nèi)膜分型、提高內(nèi)膜容受性的重要治療策略。

1.3子宮內(nèi)膜容積 子宮內(nèi)膜容積是指通過三維超聲計(jì)算機(jī)測(cè)量并輔助分析子宮內(nèi)膜矢狀面、橫切面、冠狀面得出的數(shù)據(jù)。與二維子宮內(nèi)膜厚度相比，子宮內(nèi)膜容積更能直觀監(jiān)測(cè)三維立體子宮內(nèi)膜狀態(tài)，反映子宮內(nèi)膜容受性[22]。研究表明，當(dāng)子宮內(nèi)膜容積>2 ml時(shí)，PCOS患者更易受孕[23]；當(dāng)子宮內(nèi)膜容積<2.0 ml時(shí)，PCOS患者的妊娠率顯著降低[24]，因此子宮內(nèi)膜容積可作為預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的重要指標(biāo)。子宮內(nèi)膜容積影響妊娠結(jié)局的內(nèi)在機(jī)制與外周血CD4+/CD8+細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞以及自然殺傷細(xì)胞水平變化相關(guān)，子宮內(nèi)膜容積可通過影響炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)、調(diào)節(jié)子宮螺旋動(dòng)脈血管結(jié)構(gòu)改變子宮內(nèi)膜容受性[25]。PCOS患者著床窗口期子宮內(nèi)膜容積顯著小于健康對(duì)照者[(1.6±0.9) cm3比(3.1±1.7) cm3]，且伴有不良妊娠結(jié)局[26]。還有研究表明，經(jīng)藥物治療促排卵后，PCOS患者著床窗口期子宮內(nèi)膜容積顯著低于健康對(duì)照者，這可能與PCOS患者子宮內(nèi)膜蛻膜化代謝障礙有關(guān)，包括葡萄糖代謝、高胰島素血癥和雄激素過多等[27]。著床窗口期處于月經(jīng)的分泌中期，該階段的特點(diǎn)是雄激素水平低，PCOS患者高雄激素狀態(tài)可能通過破壞著床窗口期子宮內(nèi)膜的內(nèi)分泌平衡狀態(tài)誘發(fā)子宮內(nèi)膜容積減小，導(dǎo)致妊娠率降低[28]。由此可見，子宮內(nèi)膜容積是預(yù)測(cè)PCOS患者著床窗口期內(nèi)膜容受性及妊娠結(jié)局的重要客觀指標(biāo)。

1.4子宮內(nèi)膜血流灌注 血管形成指數(shù)(vascularization index，VI)、血流指數(shù)(flow index，F(xiàn)I)、血管-血流指數(shù)(vascularization and flow index，VFI)是血流灌注的重要指標(biāo)[29]。在胚胎著床前期，血管新生豐富，胚胎生長(zhǎng)發(fā)育和妊娠的維持均需要血運(yùn)，因此子宮內(nèi)膜血流灌注可直觀監(jiān)測(cè)胚胎著床區(qū)域的微狀態(tài)。研究表明，與妊娠失敗女性相比，妊娠成功女性著床窗口期子宮內(nèi)膜VI、FI、VFI均顯著升高，提示VI、FI、VFI可有效預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜容受性，且與妊娠結(jié)局密切相關(guān)[30]，其內(nèi)在機(jī)制可能與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體、晚期糖基化終末產(chǎn)物以及VEGF水平升高有關(guān)[31]。研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)缺氧可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜線粒體受損，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，因此子宮內(nèi)膜的血流灌注水平可預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜容受性[32]。研究已證實(shí)，PCOS患者著床窗口期VI、FI和VFI均顯著降低，其臨床妊娠率和持續(xù)妊娠率也隨之降低[27]。研究表明，鞘氨醇激酶1/1-磷酸鞘氨醇/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路介導(dǎo)的血管生成與增殖可能參與了PCOS患者著床窗口期血流灌注水平降低的發(fā)病機(jī)制[33]。此外，某些治療方法也可通過增加PCOS患者著床窗口期子宮內(nèi)膜血流灌注提高子宮內(nèi)膜容受性，如經(jīng)芬嗎通治療后，PCOS患者著床窗口期子宮內(nèi)膜VI、FI、VFI均顯著升高，同時(shí)患者著床率和臨床妊娠率也顯著增加，其內(nèi)在機(jī)制是芬嗎通可通過提高PCOS患者子宮局部雌激素水平改善子宮螺旋動(dòng)脈新生，從而豐富子宮內(nèi)膜血流供應(yīng)，提高子宮內(nèi)膜容受性、促進(jìn)妊娠[34]。此外，上調(diào)PCOS患者著床窗口期子宮內(nèi)VEGF、VEGF受體、血管生成素-1、含免疫球蛋白樣環(huán)和上皮生長(zhǎng)因子樣域酪氨酸激酶2的表達(dá)、維持血管生成素-2正常表達(dá)水平、促進(jìn)子宮組織血管新生等也可能是增加子宮內(nèi)膜血液灌注且助孕的機(jī)制之一[35]。

2 PCOS著床窗口期子宮內(nèi)膜容受性組織形態(tài)學(xué)標(biāo)志的特點(diǎn)

2.1胞飲突 胞飲突是指在月經(jīng)周期21 d左右出現(xiàn)且僅持續(xù)24～48 h便消失的位于子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞頂部的呈邊界平滑狀的突出，其發(fā)育、成熟與子宮內(nèi)膜著床窗口期(即子宮內(nèi)膜容受性最大化)呈顯著的時(shí)間與空間同步性[36]。發(fā)育良好且完整的胞飲突提示子宮內(nèi)膜容受性良好[37]。與未妊娠者相比，妊娠者子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞胞飲突數(shù)量及成熟度均顯著提高，且與胚胎植入率呈正相關(guān)[38]，其內(nèi)在機(jī)制可能與孕激素和雌激素的調(diào)節(jié)有關(guān)。孕激素和PR水平升高可導(dǎo)致胞飲突數(shù)量增加、結(jié)構(gòu)完整，而雌激素則與胞飲突退化密切相關(guān)[39]。由于PCOS患者著床窗口期血清孕激素/雌激素比值降低、內(nèi)膜ER和PR表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致著床窗口期的成熟胞飲突數(shù)量顯著減少[40]。同時(shí)，PCOS患者的卵巢高反應(yīng)性還可刺激子宮內(nèi)膜胞飲突提早發(fā)育，導(dǎo)致著床窗口期胞飲突形態(tài)發(fā)育不良，呈萎縮或退化狀，提示PCOS子宮內(nèi)膜容受性在著床窗口期受損，其內(nèi)在機(jī)制與高雌激素水平介導(dǎo)的著床期子宮內(nèi)膜整合素β3和白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)表達(dá)下調(diào)有關(guān)[41]。PCOS一線促排卵藥物氯米芬可通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ER使子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素作用不敏感，進(jìn)而導(dǎo)致促排卵后PCOS患者著床窗口期胞飲突數(shù)量明顯減少或消失[42]。以上研究均提示，胞飲突可作為檢測(cè)PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性的特異性形態(tài)學(xué)指標(biāo)。

2.2NCS NCS是一種由嵌入電子密集基質(zhì)中的由多層膜小管組成的位于細(xì)胞核中的微型細(xì)胞器[43]，僅在著床窗口期的子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞中短暫出現(xiàn)，其峰值與胚泡植入相關(guān)分子LIF、整合素αvβ3的高峰期一致，與著床窗口期具有顯著的時(shí)空同步性[44]。研究證實(shí)，NCS具有類粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能，可幫助將信使RNA從核質(zhì)運(yùn)輸至胞質(zhì)，從而促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成、導(dǎo)致分泌中期宮腔液改變，進(jìn)而促進(jìn)胚泡發(fā)育及著床、加強(qiáng)胚胎與子宮內(nèi)膜的聯(lián)系[45]；NCS形成閾值與孕酮最低水平密切相關(guān)，即排卵所需的最低P值(3 ng/ml)[46]。由于PCOS患者黃體功能不足，患者著床窗口期血清孕激素水平低，因此著床窗口期子宮內(nèi)膜上皮中的NCS水平顯著降低，同時(shí)PCOS患者妊娠率也顯著降低[47]，其內(nèi)在機(jī)制可能與子宮內(nèi)膜內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、黏附相關(guān)因子生成受阻導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜分泌欠佳有關(guān)[48]。同時(shí)，PCOS妊娠成功者子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中的NCS檢出率較高[49]，且伴有NCS的細(xì)胞表面大多呈胞飲突高表達(dá)狀態(tài)[18]，表明PCOS患者NCS與胞飲突顯著相關(guān)，兩者共同參與子宮內(nèi)膜容受性的構(gòu)建，改善妊娠結(jié)局。通過控制性超排卵或氯米芬促排卵的PCOS患者子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞的NCS表達(dá)呈延遲狀態(tài)，導(dǎo)致著床窗口期子宮內(nèi)膜與胚胎發(fā)育不協(xié)調(diào)，不利于胚泡植入，這也是促排卵后PCOS患者妊娠率降低的關(guān)鍵機(jī)制之一[47]。因此，促進(jìn)著床窗口期NCS的表達(dá)有利于提高PCOS患者的妊娠率。

3 PCOS著床窗口期子宮內(nèi)膜容受性分子生物學(xué)標(biāo)志的特點(diǎn)

3.1ER和PR 作為甾體激素受體，ER可通過作用于雌激素參與子宮內(nèi)膜及乳腺細(xì)胞發(fā)育；PR通過與對(duì)應(yīng)受體共同作用于激素參與卵細(xì)胞生長(zhǎng)過程[50]。雌激素、孕激素與ER、PR相結(jié)合可激活下游信號(hào)通路，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜蛻膜化、子宮內(nèi)膜黏附狀態(tài)，因此可作為評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志[51]。作為ER蛋白亞型之一，ERα水平在子宮內(nèi)膜增生期達(dá)高峰，在分泌晚期水平最低，且同時(shí)表達(dá)于腺上皮細(xì)胞和間質(zhì)上皮細(xì)胞中；PR呈功能分離狀態(tài)，排卵期達(dá)高峰，孕激素表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致其在腺上皮細(xì)胞的表達(dá)降低，在間質(zhì)細(xì)胞和肌層的表達(dá)升高，至分泌晚期表達(dá)降低[52]。促排卵后，PCOS患者的ER和PR水平降低，導(dǎo)致雌、孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜的作用減弱，使子宮內(nèi)膜容受性降低，最終導(dǎo)致胚泡著床失敗或流產(chǎn)，這也是PCOS患者不孕的重要機(jī)制之一[53-54]。此外，胰島素抵抗可增強(qiáng)PCOS患者促黃體生成素的釋放，促進(jìn)卵巢和腎上腺分泌雄激素，抑制性激素結(jié)合球蛋白合成，導(dǎo)致體內(nèi)游離睪酮增多、雌激素水平降低，從而影響ER、PR的合成[55-56]。另有研究表明，持續(xù)性排卵障礙可導(dǎo)致PCOS患者黃體發(fā)育受損，使PCOS患者孕激素水平低于非PCOS患者，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜長(zhǎng)時(shí)間受雌激素影響而無孕激素拮抗；進(jìn)入著床窗口期后，ER激活劑乳腺癌擴(kuò)增性抗原1和轉(zhuǎn)錄中介因子2的表達(dá)均顯著增加，進(jìn)一步激活ERα，并繼續(xù)刺激子宮內(nèi)膜導(dǎo)致其發(fā)生病變，而長(zhǎng)期雌激素刺激而無孕激素拮抗和子宮內(nèi)膜病變的惡性循環(huán)均會(huì)影響良性子宮內(nèi)膜容受性的建立[57]。此外，PCOS患者還可能存在孕酮抵抗?fàn)顟B(tài)，而孕酮抵抗可能是PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性受損的原因[58]。以上研究表明，ER和PR是PCOS著床窗口期子宮內(nèi)膜容受性建立的重要因素。

3.2VEGF VEGF屬于血小板源性生長(zhǎng)因子家族，可特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)其有絲分裂增殖和趨化；VEGF在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中表達(dá)豐富，可改善子宮內(nèi)膜血管生成、舒張、通透性等，而VEGF介導(dǎo)的血管生成是胚胎種植的前提[59]。研究表明，在月經(jīng)黃體中晚期VEGF表達(dá)升高，與著床窗口期同期，具有時(shí)間短暫、定位專一且時(shí)空表達(dá)的特性[60]。同時(shí)，VEGF與胎盤的新生血管關(guān)系密切，在胚胎植入期間，VEGF表達(dá)增加，導(dǎo)致血管上皮細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞間連接松解，使初始血管生成因子識(shí)別位點(diǎn)暴露于未被覆蓋的內(nèi)皮表面并進(jìn)入芽生階段，從而促進(jìn)血管新生，增加子宮內(nèi)膜植入部位血流灌注，幫助子宮內(nèi)膜迅速蛻膜化，為胚胎成功著床和胎盤形成做準(zhǔn)備，VEGF表達(dá)下調(diào)則可導(dǎo)致螺旋動(dòng)脈功能異常，從而引起胚胎發(fā)育停止，流產(chǎn)率升高[61]。因此，VEGF可作為研究子宮內(nèi)膜容受性與妊娠結(jié)局的靶點(diǎn)。此外，PCOS患者著床窗口期子宮內(nèi)膜的VEGF信使RNA和蛋白表達(dá)水平均顯著降低，可能與PCOS患者子宮內(nèi)膜低氧微狀態(tài)受到損害、著床期子宮內(nèi)膜血管新生障礙以及缺氧誘導(dǎo)因子-1α表達(dá)下調(diào)有關(guān)[62]。研究發(fā)現(xiàn)，由磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B介導(dǎo)的VEGF信號(hào)通路關(guān)鍵蛋白的表達(dá)下調(diào)，提示PCOS患者著床窗口期存在子宮內(nèi)膜血管生成和血管通透性障礙，最終導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局[63]。VEGF基因的單核苷酸多態(tài)性已被證明與PCOS患者VEGF蛋白的異常分泌有關(guān)[64]。研究顯示，VEGF水平升高、降低分別與rs3025020和rs2010963相關(guān)，攜帶rs3025020基因型患者的PCOS患病風(fēng)險(xiǎn)升高，攜帶rs2010963基因型患者的PCOS患病風(fēng)險(xiǎn)降低[65]。而經(jīng)人絨毛膜促性腺激素治療后再行體外受精的PCOS患者著床窗口期VEGF水平顯著升高，從而可間接促進(jìn)血管的增生和成熟，提高子宮內(nèi)膜容受性，改善患者妊娠結(jié)局[66]。還有研究表明，PCOS患者VEGF水平與血清黃體生成素/卵泡刺激素比值、睪酮水平呈負(fù)相關(guān)，PCOS患者的高雄激素水平也是導(dǎo)致VEGF表達(dá)異常的因素[67]。因此，檢測(cè)PCOS患者VEGF水平有助于針對(duì)著床窗口期子宮內(nèi)膜容受性的研究。

3.3同源框基因A10(homeobox gene A10，HOXA10) 作為轉(zhuǎn)錄基因，HOXA10與生殖系統(tǒng)、胚胎植入密切相關(guān)，可影響細(xì)胞分化、增殖，其主要通過作用于下游的靶基因促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育成熟，促使胚胎著床，對(duì)子宮內(nèi)膜容受性起決定性作用[68]。HOXA10可調(diào)控子宮蛻膜的標(biāo)志物胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1的表達(dá)[69]；HOXA10還可與轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)蛋白的髓系親嗜性白血病病毒整合位點(diǎn)1結(jié)合形成新的異二聚體，從而影響子宮內(nèi)膜容受性[70]。雌、孕激素可上調(diào)HOXA10的表達(dá)，睪酮?jiǎng)t可阻斷其表達(dá)[71]。研究表明，PCOS患者著床窗口期HOXA10的表達(dá)水平顯著降低，其機(jī)制與PCOS高雄激素阻斷子宮內(nèi)膜HOXA10表達(dá)有關(guān)；高雄激素水平可增加腔前和腔內(nèi)卵泡的數(shù)量，循環(huán)中的雄激素還可拮抗ER基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致HOXA10和HOXA11信使RNA表達(dá)水平降低[72]。PCOS患者著床窗口期HOXA10表達(dá)下調(diào)還可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜蛻膜化受損，進(jìn)而導(dǎo)致患者妊娠率降低[73]。自發(fā)排卵或促排卵治療均易導(dǎo)致PCOS患者黃體功能不全，進(jìn)而導(dǎo)致著床窗口期孕激素水平降低，使孕激素?zé)o法正常發(fā)揮上調(diào)HOXA10基因的作用，導(dǎo)致HOXA10基因表達(dá)降低，阻礙子宮內(nèi)膜上皮、基質(zhì)分化以及子宮內(nèi)膜從增生期過渡至分泌期，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜間質(zhì)發(fā)育不良，造成不良妊娠結(jié)局[74]。此外，PCOS患者子宮內(nèi)膜的高胰島素狀態(tài)也可抑制HOXA10表達(dá)下調(diào)[75]。綜上，PCOS患者著床窗口期HOXA10基因表達(dá)異常是導(dǎo)致患者子宮內(nèi)膜容受性降低的機(jī)制之一。

3.4LIF 作為分泌型糖蛋白之一，LIF可通過其受體與糖蛋白130結(jié)合激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)信號(hào)通路，而STAT3信號(hào)通路與胚胎著床密切相關(guān)，子宮糖蛋白130或STAT3基因缺失均會(huì)導(dǎo)致著床失敗[76]。在人子宮內(nèi)膜增殖期LIF表達(dá)較低，在分泌中晚期LIF表達(dá)顯著升高，且與著床窗口期具有同步性，LIF在不孕女性中的表達(dá)水平較低[77]。LIF的主要功能包括：①激活子宮內(nèi)膜的蛻膜化，幫助胚胎侵入；②防止子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞在胚胎著床過程中受到損傷；③影響基質(zhì)金屬蛋白酶信使RNA表達(dá)，增加滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入；④增加滋養(yǎng)層細(xì)胞纖維連接蛋白的表達(dá)，提高子宮內(nèi)膜整合素αvβ3水平，促進(jìn)胚泡黏附[78]。還有研究表明，與正常對(duì)照者相比，PCOS患者著床窗口期LIF分泌水平顯著降低，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性受損，胚胎的著床率降低[57]，其內(nèi)在作用機(jī)制可能與PCOS患者內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致的LIF-STAT3信號(hào)通路受損有關(guān)[79]。同時(shí)，促排卵治療后PCOS患者雌激素與孕激素水平失衡，導(dǎo)致著床期子宮內(nèi)膜整合素αvβ3、VEGF、金屬蛋白酶組織抑制因子1、LIF表達(dá)降低，阻礙胚胎著床，這也是PCOS患者促排卵治療后排卵率較高、妊娠率卻較低的原因之一[80]。此外，PCOS患者著床窗口期子宮內(nèi)膜的LIF水平與雌二醇水平呈負(fù)相關(guān)，體外受精且受孕成功的PCOS患者著床窗口期LIF水平顯著升高，因此LIF可作為PCOS患者體外受精妊娠的預(yù)測(cè)指標(biāo)[81]。綜上，PCOS患者著床窗口期低LIF水平可使子宮內(nèi)膜容受性降低，進(jìn)而導(dǎo)致胚胎植入率降低。

4 小 結(jié)

PCOS是一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的內(nèi)分泌疾病，PCOS患者的妊娠率降低與著床窗口期子宮內(nèi)膜容受性降低密切相關(guān)，但目前尚無統(tǒng)一的可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)PCOS著床窗口期子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)準(zhǔn)。超聲學(xué)標(biāo)志由于具有綠色、無創(chuàng)、直觀等優(yōu)點(diǎn)而得到廣泛應(yīng)用；形態(tài)學(xué)標(biāo)志具有特異性的時(shí)空表達(dá)優(yōu)勢(shì)；分子生物學(xué)標(biāo)志物則可從分子水平進(jìn)一步闡明子宮內(nèi)膜容受性的作用機(jī)制。目前許多研究仍依靠有創(chuàng)檢驗(yàn)手段，且對(duì)檢測(cè)儀器要求較高，需要在大型醫(yī)療科研機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測(cè)，導(dǎo)致患者依從性較差。因此，未來應(yīng)完善和改進(jìn)無創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)，使PCOS著床窗口期子宮內(nèi)膜容受性的檢測(cè)更簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確，為PCOS患者的診治提供更科學(xué)的依據(jù)。