抑郁與腫瘤免疫微環(huán)境的研究進(jìn)展

崔靜，游雪梅

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽外科 廣西區(qū)域性高發(fā)腫瘤早期防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南寧 530021)

據(jù)世界最新腫瘤研究統(tǒng)計(jì)，全球腫瘤的發(fā)病率和死亡率正在迅速增長，其中，我國的腫瘤發(fā)病率和死亡率居全球第一[1]。自2010年以來，腫瘤已成為我國首位死亡原因[2]，標(biāo)準(zhǔn)化5年生存率遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國家[3]。此前已有學(xué)者預(yù)測，在2022年我國癌癥新發(fā)病例數(shù)將是美國的約2倍，死亡病例數(shù)約是美國的5倍[4]。腫瘤患者在經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及病情進(jìn)展的多重壓力下，易產(chǎn)生抑郁情緒。近年來對(duì)抑郁的研究理論認(rèn)為，免疫系統(tǒng)可以導(dǎo)致身體炎癥，改變?nèi)说囊钟羟榫w[5]，而抑郁情緒產(chǎn)生后，又可能通過影響腫瘤患者的神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)使免疫功能紊亂，炎癥反應(yīng)激活加劇。腫瘤免疫微環(huán)境是機(jī)體發(fā)揮抗腫瘤的重要內(nèi)環(huán)境基礎(chǔ)，抑郁導(dǎo)致其免疫功能下降，直接或間接地對(duì)腫瘤的生長進(jìn)行調(diào)控，使得病情治療效果不佳，加重患者精神心理負(fù)擔(dān)，形成惡性循環(huán)，對(duì)患者的生活質(zhì)量及預(yù)后造成不良影響[6]。

當(dāng)前，關(guān)于抑郁與腫瘤免疫微環(huán)境之間的研究逐漸得到重視?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，抑郁或可通過減少或降低腫瘤免疫調(diào)節(jié)過程中重要的免疫細(xì)胞及炎癥細(xì)胞因子活性來減弱機(jī)體抗腫瘤免疫[7]；也有學(xué)者對(duì)抑郁影響腫瘤免疫相關(guān)通路進(jìn)行報(bào)道[8-9]，但關(guān)于抑郁調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，進(jìn)而影響患者的疾病進(jìn)展及預(yù)后的機(jī)制尚未明確，因此有必要開展抑郁與腫瘤免疫微環(huán)境的深入研究?，F(xiàn)就抑郁對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)的研究進(jìn)展予以綜述，以為未來更深入研究提供參考依據(jù)。

1 腫瘤免疫微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境主要由浸潤免疫細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、血管和細(xì)胞外基質(zhì)、淋巴管網(wǎng)絡(luò)等組成，具有低氧、酸性以及高壓的應(yīng)激特點(diǎn)，是腫瘤細(xì)胞賴以生存和發(fā)展的內(nèi)環(huán)境基礎(chǔ)。然而，隨著腫瘤細(xì)胞的增殖，腫瘤微環(huán)境也發(fā)生動(dòng)態(tài)改變，產(chǎn)生促進(jìn)腫瘤惡化，增加腫瘤侵襲力，規(guī)避宿主免疫以及對(duì)抗治療反應(yīng)的作用[10]。其中，腫瘤微環(huán)境中的浸潤免疫細(xì)胞及其所產(chǎn)生的細(xì)胞因子是腫瘤免疫微環(huán)境的主要構(gòu)成成分，包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg細(xì)胞)、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK細(xì)胞)和T、B淋巴細(xì)胞等。

目前，腫瘤免疫和免疫治療已成為腫瘤研究的前沿，并被公認(rèn)為是抗腫瘤的重要途徑。近年發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的一種機(jī)制，其目的是抑制免疫活動(dòng)和防止自身免疫，腫瘤細(xì)胞中有許多免疫檢查點(diǎn)蛋白的表達(dá)。其中，程序性細(xì)胞死亡配體(programmed cell death-ligand，PD-L)1/程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death receptor 1，PD-1)是眾所周知的可以極大影響腫瘤發(fā)展和癌癥治療的免疫檢查點(diǎn)，PD-L1/PD-1通路的阻斷作為靶點(diǎn)被認(rèn)為是腫瘤治療的有前景的方式之一[11]。腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的表觀遺傳改變可能導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中的免疫功能障礙，這些改變導(dǎo)致驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期和細(xì)胞功能的轉(zhuǎn)錄程序變化。轉(zhuǎn)錄程序過程中酶的激活可介導(dǎo)基因表達(dá)變化，調(diào)控腫瘤免疫原性以及免疫譜系的分化、生存和激活狀態(tài)。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，zeste基因增強(qiáng)子同源物2抑制劑具有逆轉(zhuǎn)腫瘤表觀遺傳免疫抑制的潛力，并可與免疫檢查點(diǎn)療法相結(jié)合，阻斷相應(yīng)通路，抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[12]。目前，存在于腫瘤微環(huán)境中的各種免疫檢查點(diǎn)、酶以及生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)及聯(lián)合治療方法的提出，在很大程度上有助于研究者更好地了解腫瘤免疫微環(huán)境。免疫微環(huán)境中的各種免疫細(xì)胞參與腫瘤免疫全過程，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)步，腫瘤免疫過程中更多的腫瘤標(biāo)志物及腫瘤抑制劑等被發(fā)現(xiàn)，檢驗(yàn)?zāi)[瘤標(biāo)志物水平有利于腫瘤的發(fā)現(xiàn)。當(dāng)出現(xiàn)腫瘤后，機(jī)體各級(jí)免疫屏障即進(jìn)行腫瘤清除、對(duì)抗，阻斷腫瘤免疫結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)而阻斷其免疫逃逸過程，而這一過程需要腫瘤免疫微環(huán)境的支持及參與，表明腫瘤免疫微環(huán)境參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)[13]，其發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)主要包括免疫清除、免疫對(duì)抗、免疫逃逸3個(gè)階段[14]。

2 抑郁與腫瘤免疫微環(huán)境的關(guān)系

腫瘤免疫微環(huán)境是一個(gè)動(dòng)態(tài)環(huán)境，受到病理生理及心理因素的影響。腫瘤免疫系統(tǒng)可使機(jī)體炎癥反應(yīng)加劇[15]，而炎癥會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬能力失調(diào)，使得谷氨酸神經(jīng)元對(duì)壓力的長期適應(yīng)不良，從而促進(jìn)抑郁癥狀的發(fā)展[16]。然而，抑郁情緒又可通過增加腫瘤周圍環(huán)境中促炎性細(xì)胞因子水平，使外周血炎癥生物標(biāo)志物增加，高循環(huán)炎癥標(biāo)志物進(jìn)入人腦，影響血清素的分泌，進(jìn)一步促進(jìn)負(fù)性情緒的產(chǎn)生及炎癥細(xì)胞因子釋放[17-18]。趙鳳娟等[19]的研究表明，抑郁可能介導(dǎo)血清中C反應(yīng)蛋白水平升高，C反應(yīng)蛋白是在炎癥反應(yīng)中合成的一種急性反應(yīng)蛋白，與機(jī)體的炎癥反應(yīng)有關(guān)。綜上可知，抑郁或可促進(jìn)機(jī)體炎癥細(xì)胞因子釋放，改變影響免疫清除、免疫對(duì)抗、免疫逃逸階段的主要免疫細(xì)胞及因子以擾亂免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，抑制機(jī)體免疫清除及免疫對(duì)抗功能，促進(jìn)癌細(xì)胞免疫逃逸，正反饋調(diào)控腫瘤的生長、侵襲及轉(zhuǎn)移，進(jìn)而影響疾病的進(jìn)程和死亡率[20]。見圖1。

2.1抑郁與免疫清除 免疫清除是指腫瘤免疫微環(huán)境識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并通過多種途徑殺傷腫瘤細(xì)胞的過程。參與這一過程的主要有固有免疫系統(tǒng)中的NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞、B細(xì)胞以及γ干擾素(interferon，IFN)、白細(xì)胞介素-12(interleukin-12，IL-12)等[21-22]。NK細(xì)胞是先天免疫反應(yīng)中的淋巴細(xì)胞，其特征是在破壞腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮作用，它的激活依賴于不同受體介導(dǎo)的激活和抑制信號(hào)之間的平衡，是早期免疫反應(yīng)的關(guān)鍵組成部分。在免疫清除中，一方面，NK細(xì)胞可控制病原體早期感染，并監(jiān)視腫瘤進(jìn)程，對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮直接殺傷作用；另一方面，NK細(xì)胞除了具有細(xì)胞毒性外，還能迅速產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，如IFN-γ。IFN-γ最初是在細(xì)胞抵抗病毒感染的研究中發(fā)現(xiàn)，是IFN家族的一個(gè)獨(dú)特成員，不僅在協(xié)調(diào)固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)對(duì)抗病毒、細(xì)菌和腫瘤中發(fā)揮關(guān)鍵作用，還在促進(jìn)病理炎癥過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[23]。此外在免疫清除中，NK細(xì)胞還可分泌IFN-γ等細(xì)胞因子誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化[24]，并刺激CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-12等化學(xué)物質(zhì)，這些活化物質(zhì)又可趨化更多免疫細(xì)胞到達(dá)腫瘤組織，從而發(fā)揮間接抗腫瘤作用[25]。

Su等[26]研究表明，抑郁可降低細(xì)胞免疫反應(yīng)，與無抑郁腫瘤患者相比，伴有抑郁的卵巢癌患者NK細(xì)胞比例下降，IFN-γ分泌減少，巨噬細(xì)胞活化率降低，直接殺傷作用減弱。同時(shí)，缺少相關(guān)刺激的CD4+T細(xì)胞活性及功能降低，產(chǎn)生的IL-12減少，使得適應(yīng)性免疫系統(tǒng)功能受抑制，募集到腫瘤組織的免疫細(xì)胞減少，從而使間接殺傷作用也隨之減弱。此外，Leighton等[27]的一項(xiàng)薈萃研究表明，抑郁患者血液中CC趨化因子配體2水平降低，而浸潤腫瘤組織的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可在CC趨化因子配體2的募集下分化為成熟巨噬細(xì)胞發(fā)揮免疫殺傷作用，抑郁患者的血液CC趨化因子配體2水平降低則會(huì)使成熟巨噬細(xì)胞數(shù)量減少，免疫殺傷作用減弱。表明抑郁可降低NK細(xì)胞水平，抑制成熟巨噬細(xì)胞分化并降低其活化率，從而減弱免疫微環(huán)境對(duì)腫瘤的直接殺傷和間接殺傷作用，因此，腫瘤免疫微環(huán)境的免疫清除功能被削弱。

2.2抑郁與免疫對(duì)抗 免疫清除并不能完全殺死腫瘤細(xì)胞，因此在腫瘤免疫過程中，免疫對(duì)抗也極其重要。在免疫對(duì)抗階段，以T、B淋巴細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞對(duì)免疫原性強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行選擇性殺傷，存活下來的腫瘤細(xì)胞發(fā)生DNA變異修復(fù)，催生出弱免疫原性新腫瘤克隆，新腫瘤克隆對(duì)腫瘤微環(huán)境免疫耐受性更強(qiáng)[28]。趙凌云等[8]研究表明，與無焦慮、抑郁狀態(tài)患者相比，存在焦慮、抑郁狀態(tài)的原發(fā)性肝癌患者IgM、IgG、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯降低，CD8+水平升高，患者的體液免疫及細(xì)胞免疫均受到明顯抑制。而羅敷[23]通過對(duì)胃癌患者進(jìn)行心理健康教育發(fā)現(xiàn)，其不僅緩解了患者的焦慮、抑郁情緒，而且患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比值均明顯升高，這一結(jié)果支持抑郁影響體液免疫及細(xì)胞免疫的結(jié)論。

研究證明，M2型巨噬細(xì)胞具有促進(jìn)腫瘤血管生成和修復(fù)，導(dǎo)致T、B淋巴細(xì)胞消融，使免疫因子及抗體產(chǎn)生減少的免疫負(fù)調(diào)控作用[29]。而有報(bào)道顯示，腫瘤伴抑郁患者體內(nèi)下丘腦-垂體-腎上腺軸被明顯激活，可導(dǎo)致其腎上腺糖皮質(zhì)激素水平顯著升高，過量的糖皮質(zhì)激素又可誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分化為M2型巨噬細(xì)胞，降低正反饋免疫功能，誘導(dǎo)免疫負(fù)調(diào)控[30]。提示抑郁可抑制免疫對(duì)抗過程中以T、B淋巴細(xì)胞為主的免疫途徑，使免疫對(duì)抗的動(dòng)態(tài)平衡被打破。

2.3抑郁與免疫逃逸 免疫選擇壓力使腫瘤細(xì)胞不斷演化，一些DNA變異的腫瘤細(xì)胞能夠經(jīng)過免疫清除和免疫對(duì)抗而適應(yīng)性地存活下來，進(jìn)入免疫逃逸階段[31]。研究表明，機(jī)體炎癥狀態(tài)是免疫逃逸的重要機(jī)制[32]。PD-1/PD-L軸被證實(shí)是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵[33]，PD-L在腫瘤細(xì)胞或腫瘤相關(guān)炎癥細(xì)胞中的異常表達(dá)也會(huì)加速腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[34]。Zhao等[35]研究表明，抑郁通過糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)腫瘤浸潤NK細(xì)胞中PD-1表達(dá)的上調(diào)從而促進(jìn)肝細(xì)胞癌進(jìn)展。Okita等[36]研究發(fā)現(xiàn)，與非抑郁患者相比，胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且伴抑郁情緒患者血清中的免疫抑制炎癥細(xì)胞因子IL-10水平顯著升高，且約1/3的抑郁患者總是處于炎癥狀態(tài)[37]。炎性條件下PD-L可上調(diào)，當(dāng)T細(xì)胞表面高表達(dá)PD-1受體時(shí)，通過PD-L與T細(xì)胞的結(jié)合，效應(yīng)T細(xì)胞功能被阻斷，T細(xì)胞的殺傷作用降低。有研究顯示，抑郁情緒可促進(jìn)外周血炎癥生物標(biāo)志物水平升高，從而進(jìn)一步促進(jìn)負(fù)性情緒的產(chǎn)生[38]及炎癥細(xì)胞因子釋放。提示抑郁可促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)而上調(diào)PD-L，抑制免疫微環(huán)境中的效應(yīng)T細(xì)胞功能，促進(jìn)免疫逃逸。

Treg細(xì)胞主要分泌炎癥細(xì)胞因子(IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β)，表達(dá)細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原4，是腫瘤免疫微環(huán)境對(duì)抗腫瘤免疫應(yīng)答過程中效應(yīng)T細(xì)胞的有效抑制因子，并協(xié)助腫瘤細(xì)胞參與免疫逃逸[39]。曹雋等[40]研究表明，Treg細(xì)胞百分比與肝癌的TNM分期呈正相關(guān)，隨著抑郁程度的加重，Treg細(xì)胞比例增加。研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者體內(nèi)的Treg細(xì)胞明顯增多[41]，分泌的炎癥細(xì)胞因子總量也隨之增多；Duggal等[42]研究發(fā)現(xiàn)，新發(fā)抑郁患者CD4 T細(xì)胞的IL-10產(chǎn)生量較無抑郁患者增多，證實(shí)抑郁能夠通過改變微環(huán)境中炎癥細(xì)胞因子水平，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞水平以及淋巴細(xì)胞亞群，維持患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)免疫逃逸。

2.4抑郁對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的其他影響 腫瘤免疫微環(huán)境主要由發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的浸潤免疫細(xì)胞及因子構(gòu)成，但是抑郁不僅影響免疫調(diào)節(jié)的各個(gè)階段，還會(huì)導(dǎo)致微環(huán)境中的其他生長/神經(jīng)營養(yǎng)因子、蛋白成分及通路發(fā)生改變。腫瘤的持續(xù)血管生成被列為腫瘤十大特征之一[43]，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管生成的關(guān)鍵因子，同時(shí)又屬于免疫抑制因子。研究報(bào)道，VEGF基因決定因素與抑郁之間存在關(guān)系[9]；在合并抑郁情緒的肝癌患者中，熱激蛋白家族中的熱激蛋白90AA1/熱激蛋白A8表達(dá)升高，刺激VEGF/VEGF受體2-磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B通路激活，進(jìn)而刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)肝癌的轉(zhuǎn)移和侵襲[44]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)可塑性的指導(dǎo)性介質(zhì)，影響樹突棘，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化影響5-羥色胺和多巴胺能神經(jīng)傳遞，與腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)病機(jī)制有關(guān)[45]。關(guān)于腫瘤患者抑郁的研究指出，抑郁的病理生理與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子有關(guān)[46]，抑郁或可影響機(jī)體生長/神經(jīng)營養(yǎng)因子等，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

3 小 結(jié)

腫瘤的惡性進(jìn)展始終是其治療的一大難題，腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境的結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)。近年來，腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)策略在腫瘤免疫治療中引起了廣泛關(guān)注，其抗腫瘤作用愈加明確，在免疫微環(huán)境發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的過程中抑郁的不良影響也逐漸闡明，抑郁可通過降低免疫微環(huán)境中對(duì)抗腫瘤的浸潤免疫細(xì)胞比例并抑制其活性、促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生[47]，維持腫瘤炎癥狀態(tài)及相關(guān)蛋白[48]、通路，進(jìn)而抑制免疫清除、免疫對(duì)抗，促進(jìn)免疫逃逸及腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移。重視心理因素的直接或間接影響，積極改善患者腫瘤相關(guān)抑郁情緒有利于減輕機(jī)體炎癥狀態(tài)，有望成為腫瘤免疫治療有價(jià)值的補(bǔ)充。未來，關(guān)于抑郁影響腫瘤免疫檢查點(diǎn)及基因突變的研究仍需進(jìn)行更深入的探索。