中醫(yī)藥聯(lián)合治療延緩非小細(xì)胞肺癌對EGFR-TKIs耐藥的臨床研究近況

蒙家泉，焦麗靜,2，許 玲

(1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437；2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院臨床免疫研究所，上海 200437)

肺癌是常見的惡性腫瘤，2020年全球因肺癌死亡者180萬例，占惡性腫瘤總死亡人數(shù)的近1/5[1]。其中85%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC),隨著靶向治療藥物的出現(xiàn)，NSCLC的臨床治療已取得了實(shí)質(zhì)性的突破[2]。以表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)為代表的靶向藥物已取代了經(jīng)典的含鉑雙藥化療，被推薦作為表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)敏感突變晚期NSCLC的一線治療[3-4]。盡管如此，患者在接受第一代EGFR-TKIs治療9～13個(gè)月后，仍不可避免地產(chǎn)生獲得性耐藥，發(fā)生疾病進(jìn)展[5]。因此，在針對不同靶點(diǎn)而不斷努力研發(fā)更新一代靶向藥物的同時(shí)，通過尋求具有協(xié)同作用的聯(lián)合治療策略來延緩EGFR-TKIs的耐藥，也是目前國內(nèi)外積極探索的方向。目前，西醫(yī)與EGFR-TKIs聯(lián)合治療的模式主要包括EGFR-TKIs聯(lián)合化療、聯(lián)合抗血管生成治療、聯(lián)合免疫治療等方面的研究，但均尚未取得令人滿意的效果[6-8]。中醫(yī)藥治療是我國肺癌綜合治療方案中的重要組成部分。多年的臨床實(shí)踐證明了中醫(yī)藥參與或中醫(yī)藥為主的綜合治療方案在肺癌的治療中具有明顯的優(yōu)勢。筆者就近年來中醫(yī)藥聯(lián)合治療在延緩NSCLC對EGFR-TKIs耐藥的臨床研究成果作一綜述。

1 中藥單體

目前相關(guān)臨床研究采用的中藥單體均為前期發(fā)現(xiàn)具有顯著抗腫瘤作用的單味中藥有效成分提取制劑，包括以人參皂苷 Rg3為主的口服制劑如參一膠囊，以及靜脈注射液如消癌平、欖香烯注射液。

1.1人參皂苷Rg3 人參皂苷是從人參中提取的主要活性成分，其中人參皂苷Rg3已在體外研究中被證實(shí)可提高NSCLC細(xì)胞對EGFR-TKIs的敏感性[9]。Li等[10]將124例晚期NSCLC且EGFR突變患者分為治療組52例和對照組72例，2組患者均接受一線EGFR-TKIs治療(吉非替尼/厄洛替尼/?？颂婺?，治療組加服人參皂苷Rg3(20 mg，2次/d)至少1個(gè)療程(8周/療程)。結(jié)果顯示治療組的中位PFS長于對照組(12.4個(gè)月 vs. 9.9個(gè)月，P=0.017)，但中位總生存時(shí)間(overall survival, OS)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無差異。江冠銘等[11]將60例對一代EGFR-TKI耐藥并存在T790M突變的NSCLC隨機(jī)分為2組各30例，對照組予奧希替尼，實(shí)驗(yàn)組在對照組治療基礎(chǔ)上加服人參皂苷Rg3(20 mg，2次/d)，均治療至進(jìn)展或無法耐受。結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組中位PFS長于對照組(16個(gè)月 vs. 13個(gè)月，P=0.021)，說明人參皂苷Rg3 聯(lián)合三代EGFR-TKI奧希替尼治療一代EGFR-TKI 耐藥后NSCLC的療效良好，可延緩?qiáng)W希替尼的耐藥。

1.2消癌平注射液 消癌平是以通關(guān)藤為原料的抗腫瘤藥物，已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療[12]。楊萬全等[13]將64例EGFR突變的Ⅳ期肺腺癌患者隨機(jī)分為2組各32例，對照組予一線吉非替尼；治療組在其基礎(chǔ)上加消癌平注射液(60 mL/d靜脈滴注)，連續(xù)使用4周為1個(gè)周期，連續(xù)使用2個(gè)周期，后每隔4個(gè)月再使用2周期，2組均治療至進(jìn)展或不能耐受。結(jié)果顯示，消癌平注射液聯(lián)合吉非替尼一線治療可延長中位PFS(14.6個(gè)月 vs. 11.7個(gè)月，P<0.05)及中位OS(21.8個(gè)月 vs. 16.3個(gè)月，P<0.05)。

1.3欖香烯注射液 β-欖香烯為欖香烯注射液的主要成分，由莪術(shù)提取而來，可提高免疫、抑制腫瘤生長，尤其對肺惡性腫瘤具有較好療效[14]。梁媛等[15]將54例Ⅲb～Ⅳ期EGFR突變NSCLC患者隨機(jī)分為聯(lián)合治療組及對照組各27例，分別接受一線吉非替尼和欖香烯注射液聯(lián)合吉非替尼一線治療。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組PFS(13.5個(gè)月 vs. 10.7個(gè)月，P=0.045)與OS(20.7個(gè)月 vs. 19.2個(gè)月，P=0.016)均較對照組延長。張清華[16]將30例Ⅲb～Ⅳ期EGFR突變肺腺癌患者隨機(jī)分為2組各15例：單藥組予吉非替尼一線治療，聯(lián)合組予一線吉非替尼聯(lián)合欖香烯注射液(500 mg/d靜滴)。2組均以21 d為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程后，無疾病進(jìn)展者繼續(xù)治療及隨訪至進(jìn)展直至死亡。結(jié)果顯示2個(gè)療程后，聯(lián)合組PFS大于單藥組(9.2個(gè)月 vs. 6.8個(gè)月)。

2 中藥復(fù)方

中藥復(fù)方的臨床研究多采用口服中藥復(fù)方湯劑、成藥或靜脈滴注復(fù)方注射液，聯(lián)合EGFR-TKIs共同治療，進(jìn)而與單純使用EGFR-TKIs比較。由于惡性腫瘤產(chǎn)生的病因病機(jī)復(fù)雜，證候表現(xiàn)不一，因此在不同研究中所選用的中藥方劑也不盡相同。早期的研究注重攻邪，多采用解毒散結(jié)的中藥復(fù)方制劑如復(fù)方苦參注射液、平消膠囊等。近期的研究注重扶正，多采用以扶正抗癌方為主要代表的益氣養(yǎng)陰散結(jié)法。

2.1解毒散結(jié)類 復(fù)方苦參注射液由苦參、山慈菇、土茯苓等組成的復(fù)方提取而成。馮原[17]將60例Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者(基因突變情況不詳)隨機(jī)分為2組各30例：對照組予吉非替尼一線治療，治療組在加復(fù)方苦參注射液靜脈滴注(20 mL/d，14 d為1個(gè)療程)聯(lián)合治療，均治療至進(jìn)展或不能耐受。結(jié)果顯示聯(lián)合治療可延長患者的中位TTP(9.0個(gè)月 vs 6.0個(gè)月)。平消膠囊由郁金、火硝、馬錢子等組成。房芳等[18]通過比較62例(聯(lián)合組35例，單藥組27例)吉非替尼聯(lián)合平消膠囊(1.84 g，每日3次)治療Ⅲb～Ⅳ期NSCLC的臨床療效(前期治療及基因突變情況)，結(jié)果顯示聯(lián)合組的1年生存率無顯著差異，但2年生存率較單藥組高(44.8% vs 15.3%，P<0.05)。

2.2益氣養(yǎng)陰類 扶正抗癌方由太子參、黃芪、蛇舌草、石見穿等組成。Yang等[19]將70例Ⅲb～Ⅳ期EGFR突變的NSCLC患者分為一線吉非替尼組與一線吉非替尼聯(lián)合扶正抗癌方組各35例，2組均治療至進(jìn)展或不能耐受，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合一線吉非替尼治療可延長患者的中位PFS(12.5個(gè)月 vs. 8.4個(gè)月，P<0.01)及中位MST(21.5個(gè)月 vs. 18.3個(gè)月，P<0.01)。柴小姝等[20]將51例EGFR突變的Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者(前期治療不詳)分為吉非替尼單藥組26例及吉非替尼聯(lián)合扶正抗癌方組25例，2組藥物均連續(xù)治療至進(jìn)展，結(jié)果顯示聯(lián)合治療可延長PFS(12.0個(gè)月 vs. 7.9個(gè)月，P<0.05)及OS(16.8個(gè)月 vs. 14.0個(gè)月，P<0.05)。Yang等[21]通過將159例Ⅲb-Ⅳ期NSCLC患者回顧分析發(fā)現(xiàn)，與單純使用吉非替尼相比，扶正抗癌方聯(lián)合吉非替尼治療(均治療至進(jìn)展或不能耐受)可延長患者的中位PFS(13.1個(gè)月 vs. 11.43個(gè)月，P=0.013)及中位MST(22.83個(gè)月 vs. 18.7個(gè)月，P=0.049)。

Jiao等[22]將354例EGFR突變的Ⅲa～Ⅳ期肺腺癌患者隨機(jī)分為觀察組185例與對照組169例，觀察組在予吉非替尼/厄洛替尼/?？颂婺?EGFR-TKIs)的基礎(chǔ)上按氣虛型、陰虛型及氣陰兩虛型分別予益氣顆粒、養(yǎng)陰顆粒及益氣養(yǎng)陰顆粒，對照組予安慰劑聯(lián)合EGFR-TKIs。結(jié)果顯示，觀察組的中位PFS長于對照組，其中一線治療亞組為15.97個(gè)月 vs.10.97個(gè)月，二線治療亞組為11.43個(gè)月 vs. 9.23個(gè)月。吳瓊茜等[23]將60 例Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者隨機(jī)分為2組各30例。對照組單用埃克替尼；治療組予中醫(yī)辨證聯(lián)合?？颂婺帷ｊ幪撟C予滋陰生津解毒方(南北沙參、天麥冬、石上柏等)，氣虛證予益氣健脾解毒方(生黃芪黨參、白術(shù)、石上柏等)，氣陰兩虛證者予以益氣養(yǎng)陰解毒方(生黃芪、生白術(shù)、北沙參、天冬等)。結(jié)果與對照組相比，治療組PFS延長(337 d vs. 238 d，P=0.028)。

楊雪飛等[24]將87例EGFR-TKIs繼發(fā)耐藥的Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者隨機(jī)分為化療、EGFR-TKIs組、益氣養(yǎng)陰散結(jié)方聯(lián)合EGFR-TKIs組。化療組行2～4個(gè)療程化療；EGFR-TKIs組予吉非替尼/厄洛替尼/?？颂婺峥诜敛荒苣褪芑蛩劳?；益氣養(yǎng)陰散結(jié)方聯(lián)合EGFR-TKIs組在EGFR-TKIs組治療基礎(chǔ)上加服益氣養(yǎng)陰散結(jié)方(黃芪、南北沙參、浙貝等)。結(jié)果顯示，與EGFR-TKIs組相比，聯(lián)合益氣養(yǎng)陰散結(jié)方可延長EGFR-TKIs繼發(fā)耐藥患者的中位OS(29.4個(gè)月 vs. 26.1個(gè)月，P<0.05)和中位PFS(4.8個(gè)月 vs. 3.9個(gè)月，P<0.01)。張敏等[25]將50例EGFR突變的Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者(前期治療情況不詳)分為治療組27例和對照組23例，對照組接受EGFR-TKIs(吉非替尼/厄洛替尼)治療，治療組接受益氣養(yǎng)陰解毒方(生黃芪、北沙參、山慈姑等)和EGFR-TKIs(吉非替尼/厄洛替尼)聯(lián)合治療。2組均以4周為1個(gè)周期，至進(jìn)展或不能耐受而終止，2個(gè)周期后評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示聯(lián)合益氣養(yǎng)陰解毒方可延長患者中位PFS(9.0個(gè)月 vs. 7.7個(gè)月，P<0.01)。陳孟峰等[26]將136例Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者分為2組各68例。對照組予單純吉非替尼，觀察組在其基礎(chǔ)上加服中藥益氣養(yǎng)陰湯(黨參、北沙參、麥冬等)，具體治療周期不詳。結(jié)果顯示聯(lián)合益氣養(yǎng)陰湯可顯著延長患者的PFS[(9.8±0.9)個(gè)月 vs. (7.6±0.8)個(gè)月，P<0.05]和OS[(20.2±2.7)個(gè)月 vs. (15.1±2.1)個(gè)月，P<0.05]。王曉開等[27]比較補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合吉非替尼治療40例(實(shí)驗(yàn)組和對照組各20例)Ⅲb～Ⅳ期EGFR突變且入組時(shí)無T790M突變的NSCLC患者的臨床療效。中藥以14 d為1個(gè)療程，至疾病進(jìn)展或不能耐受，治療3個(gè)月后評(píng)估療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組發(fā)生T790M突變的平均時(shí)間較對照組延長(14.0個(gè)月 vs. 10.5個(gè)月，P<0.05)，且基因T790M突變攜帶者人數(shù)較少(6例 vs. 12例)。張一樂等[28]將60例氣虛血瘀型Ⅳ期NSCLC患者隨機(jī)分為對照組與治療組各30例，2組患者均對EGFR-TKI敏感且既往未接受過EGFR-TKI治療，治療組予扶正抗巖方(黨參、黃芪、南沙參、石上柏等)+吉非替尼，對照組予安慰劑+吉非替尼，均服用至進(jìn)展。結(jié)果顯示治療組中位PFS大于對照組[(12.13±2.37)個(gè)月vs (8.50±1.22)個(gè)月，P<0.05]。

2.3辨證施治類 熊紹權(quán)等[29]將59例EGFR突變的Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者按2∶1分至試驗(yàn)組(納入39例，完成36例)和對照組(20例)。對照組單用一線EGFR-TKIs(吉非替尼/厄洛替尼/?？颂婺?，試驗(yàn)組在一線EGFR-TKIs基礎(chǔ)上按痰濕瘀阻型、氣陰兩虛型、熱毒壅肺型及肺脾氣虛型分別聯(lián)合相應(yīng)湯劑(二陳湯合三仁湯加減、生脈散合沙參麥冬湯加減、千金葦莖湯加減、六君子湯加減)，連續(xù)服用至少3個(gè)月，至進(jìn)展或不可耐受。結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組和對照組中位PFS分別為12.1個(gè)月和9.1個(gè)月(P=0.02)，2組中位PFS雖對19號(hào)外顯子缺失患者無差異，但對21號(hào)外顯子點(diǎn)突變(L858R)患者有差異(13.2個(gè)月 vs 7.2個(gè)月，P=0.046)。鞠立霞等[30]認(rèn)為在EGFR-TKIs治療的最初3個(gè)月，患者多為肺脾氣虛夾濕熱型；治療3個(gè)月后，多數(shù)患者轉(zhuǎn)為氣陰兩虛型。因此將92例Ⅲa～Ⅳ期EGFR突變的NSCLC患者隨機(jī)分為2組各46 例，對照組予吉非替尼，治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上予分階段湯藥口服，均治療至疾病進(jìn)展。分階段湯藥為前3個(gè)月內(nèi)予益氣健脾、清熱祛濕方：生黃芪、白術(shù)、茯苓、魚腥草等；3個(gè)月后予益氣養(yǎng)陰方：含生黃芪、天麥冬、北沙參等。結(jié)果顯示分階段中藥聯(lián)合治療可延遲患者EGFR-TKIs 耐藥的發(fā)生時(shí)間(PFS 13.58個(gè)月 vs. 10.02個(gè)月，P<0.05)。

3 其他療法

黃枇煙吸入法是將雄黃碾成細(xì)粉，再均勻黏附在枇杷葉烤干切成的煙絲上，裝入煙斗點(diǎn)燃，供患者吸入肺中的療法，研究認(rèn)為雄黃燃燒時(shí)產(chǎn)生的具有抗腫瘤作用的三氧化二砷可通過患者吸入而直接作用于肺部[31]。董晶等[32]將61例Ⅳ期EGFR突變的肺腺癌患者隨機(jī)分為觀察組31例及對照組30例。對照組予一線吉非替尼治療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上予黃枇煙吸入，每4 d 吸1次，至病情進(jìn)展。2組均以2個(gè)月為1個(gè)療程，3個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效。結(jié)果顯示，一線吉非替尼聯(lián)合黃枇煙吸入可延長PFS(10.0個(gè)月 vs 8.0個(gè)月，P<0.05)，且不增加毒副反應(yīng)。

4 小結(jié)與展望

近年來，IPASS[33]、OPTIMAL[34]、EURTAC[35]、CONVINCE[36]等多項(xiàng)大型研究表現(xiàn)了EGFR-TKIs對EGFR陽性突變NSCLC顯著的腫瘤控制療效及生存獲益[37]，NSCLC的治療帶來了新的突破，但隨之出現(xiàn)的耐藥也成為了靶向治療所面臨的難題。由于調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長、增殖的信號(hào)通路繁多，且多條信號(hào)通路之間可相互溝通關(guān)聯(lián)，共同結(jié)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)傳導(dǎo)體系，EGFR-TKIs對某些單一靶點(diǎn)的調(diào)控作用會(huì)很快因旁路信號(hào)通路的激活而被替代，在綜合作用下，導(dǎo)致EGFR-TKIs產(chǎn)生耐藥的機(jī)制更加復(fù)雜。因此，在不斷尋找新的靶點(diǎn)、研發(fā)更新一代靶向藥物的同時(shí)，尋求可以延緩甚至克服EGFR-TKIs耐藥的方法也是目前靶向治療領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。目前EGFR-TKIs聯(lián)合化療、聯(lián)合抗血管生成治療、聯(lián)合免疫治療等西醫(yī)聯(lián)合治療的模式均未取得令人滿意的效果。而中醫(yī)藥治療具有多層次、綜合調(diào)控的特點(diǎn)，將中醫(yī)藥的整體調(diào)控與EGFR-TKIs的精準(zhǔn)靶向特點(diǎn)相結(jié)合，可產(chǎn)生宏觀與微觀層次的互補(bǔ)。因此，中醫(yī)藥與EGFR-TKI靶向聯(lián)合治療的各項(xiàng)研究也日漸增多，成為中醫(yī)藥與EGFR-TKI聯(lián)合治療模式探索過程中的重要方向。但盡管如此，由于中醫(yī)藥與EGFR-TKI聯(lián)合治療模式的研究起步相對較晚，目前的臨床研究所收納的樣本量相對較小，且研究內(nèi)容相對局限，至今尚未取得大量的臨床研究成果作為證據(jù)支持，因此我們?nèi)孕枰M(jìn)行大樣本的多中心、隨機(jī)、盲法的前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果作為循證依據(jù)。其次，中醫(yī)藥自身的標(biāo)準(zhǔn)量化、中藥復(fù)方中不同藥物間的相互作用、中西聯(lián)合治療所產(chǎn)生的藥代動(dòng)力學(xué)等問題也尚待解決。雖然中醫(yī)藥在該方面的研究仍處于起步階段，但隨著各階段研究的進(jìn)一步深入，中醫(yī)藥聯(lián)合治療在延緩EGFR-TKIs耐藥方面的應(yīng)用前景無疑是非常廣闊的，也將對NSCLC的臨床治療產(chǎn)生重要的指導(dǎo)意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。