前庭性偏頭痛的影像學(xué)研究及中醫(yī)診治進(jìn)展

王偉濤，李小圳，陳正光，袁小佳，趙思敏，鐘利群，趙天佐，閆占峰

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院放射科，腦病科，耳鼻喉科，北京 100700）

前庭性偏頭痛（vestibular migraine，VM）是臨床常見的、具有遺傳傾向的、以反復(fù)發(fā)作頭暈或眩暈、可伴惡心、嘔吐和/或頭痛為癥候的一種疾病［1］。研究顯示，VM 是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性眩暈的常見病因之一［1-2］，可發(fā)生于任何年齡，女性多見。在一般人群中，VM 的終生患病率為1.0%～2.7%［3］；社區(qū)內(nèi)40～54 歲女性VM 年患病率達(dá)5%［4］；在偏頭痛患者中，VM 的患病率為10.3%～21.0%，在眩暈疾病譜中VM 約占10%［5］。VM 的臨床表現(xiàn)與其他發(fā)作性眩暈疾病相似，目前尚無可靠的生物學(xué)標(biāo)志物，前庭評價檢查在VM 患者中也無明顯特異性，主要用于排除相關(guān)疾病。以上諸多因素導(dǎo)致VM 早期診斷困難，給患者造成巨大的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1 VM 的發(fā)病機(jī)制

目前國內(nèi)外關(guān)于VM 的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，主要有以下幾種假說：皮質(zhì)擴(kuò)散抑制假說、神經(jīng)遞質(zhì)異常假說、三叉神經(jīng)-血管功能異常假說、離子通道缺陷假說、中樞信號整合異常假說及遺傳基因異常假說等［6-7］，但尚無任何一種假說可完全解釋VM的臨床癥候。

生化方面，與疼痛相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）是目前針對VM 研究較多的神經(jīng)遞質(zhì)，CGRP 引起的三叉神經(jīng)-血管系統(tǒng)神經(jīng)元活性改變是偏頭痛患者疼痛的主要機(jī)制［7］。研究表明，CGRP 在前庭系統(tǒng)存在充分的表達(dá)，是影響VM 發(fā)病的重要病理生理基礎(chǔ)［8］。其他細(xì)胞因子，如白介素-6、轉(zhuǎn)化生長因子1β、基質(zhì)金屬酶蛋白酶和內(nèi)皮微粒等也與偏頭痛發(fā)病相關(guān)［9］。

腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方面，前庭-丘腦-皮質(zhì)水平多模式感覺整合和處理失調(diào)是VM 發(fā)病較為認(rèn)可的重要機(jī)制之一［10］，前庭核投射到丘腦，再依次投射到大腦皮質(zhì)前庭區(qū)［11-12］，三叉神經(jīng)核與對側(cè)丘腦相連，而丘腦又向顳葉、頂葉、島葉和扣帶發(fā)送投射［6］，丘腦激活程度與VM 患者偏頭痛發(fā)作頻率相關(guān)［13］。PET 研究顯示，VM 患者小腦出現(xiàn)高代謝，可能是由于抑制過度活躍的前庭系統(tǒng)的適應(yīng)性機(jī)制造成的［14-15］。此外，VM 患者眩暈發(fā)作時，顳頂葉-島葉區(qū)和雙側(cè)丘腦區(qū)的發(fā)作性活動增加［16］。前庭感知增強(qiáng)和這些交叉模式相互作用，可部分解釋偏頭痛和VM 之間的聯(lián)系。

基因遺傳方面，VM 存在家族聚集性，其發(fā)病機(jī)制普遍認(rèn)為涉及遺傳因素。Ahn 等［8］觀察了有VM 家族病史的4 代23 名家庭員，認(rèn)為VM 是一種常染色體顯性遺傳病。Tietjen 等［9］通過家系研究發(fā)現(xiàn)VM具有多基因遺傳效應(yīng)，推測其可能是涉及多種離子通道基因缺陷的多基因異質(zhì)性疾病。多個基因位點(diǎn)變異可在分子層次解釋VM 癥狀的多樣性、異質(zhì)性。由基因表達(dá)帶來的代謝和表型改變，是發(fā)生VM的病理基礎(chǔ)。遺傳代謝網(wǎng)絡(luò)之間的關(guān)聯(lián)較為復(fù)雜，可以通過監(jiān)測特異基因-代謝標(biāo)志物對VM 進(jìn)行早期診斷。

2 VM 的多模態(tài)MRI 研究

2.1 fMRI fMRI 是一種應(yīng)用BOLD 成像獲得腦神經(jīng)活動功能圖的技術(shù)，是腦功能研究的重要方法。其中低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）的計算方法是基于體素的局部小范圍的分析方法。ALFF 值增高代表腦神經(jīng)自發(fā)活動的增強(qiáng)［17］。Liu 等［18］發(fā)現(xiàn)VM 患者進(jìn)行VR 治療后，左后小腦的ALFF 值顯著增加，小腦不對稱過度活躍可能與VM患者前庭功能性補(bǔ)償相關(guān)。PET 和fMRI 顯示，在偏頭痛發(fā)作期間，腦干背側(cè)被激活，特別是中縫核和腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)激活更加明顯［10，19］。另外一項(xiàng)fMRI 研究也顯示了VM 患者前庭發(fā)作期間小腦和腦干顯著激活［20］。Russo 等［13］研究顯示，用冷水灌耳刺激VM 患者期間，全腦BOLD-fMRI 檢查發(fā)現(xiàn)丘腦激活顯著增加。上述方法對VM 患者的前庭相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)評價具有重要作用。多模態(tài)MRI 研究評價前庭皮質(zhì)、丘腦、腦干和小腦相關(guān)的結(jié)構(gòu)和功能改變，可為VM 的早期診斷和鑒別診斷提供客觀依據(jù)。

默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）主要反映靜息狀態(tài)下大腦的記憶、意識和其他高級功能，其任務(wù)態(tài)下特定腦區(qū)活動減低即負(fù)激活，在靜息態(tài)下呈持續(xù)激活狀態(tài)即正激活。靜息態(tài)功能連接作為各腦區(qū)信號同步化的測量指標(biāo)，可反映腦網(wǎng)絡(luò)特征的改變與認(rèn)知功能的關(guān)系，且能測量認(rèn)知功能的輕微損害。有研究發(fā)現(xiàn)，VM 患者在接受前庭刺激后，視覺區(qū)和軀體感覺區(qū)出現(xiàn)DMN 負(fù)激活，認(rèn)為這種現(xiàn)象可能與多種感覺系統(tǒng)間的交互抑制作用相關(guān)［21］。部分VM 患者存在認(rèn)知功能減退，額葉、顳葉、頂葉及海馬是處理認(rèn)知的重要功能區(qū)，既往發(fā)現(xiàn)雙側(cè)海馬功能連接差異與前庭功能有緊密聯(lián)系［22］，因此海馬結(jié)構(gòu)和代謝異常，可能通過前庭-認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)誘發(fā)或加重VM，以海馬為中心的DMN 探索對揭示VM 的病理機(jī)制有重要意義。

2.2 DTI DTI 可提供腦白質(zhì)的獨(dú)特信息，并使神經(jīng)元通路可視化，以便區(qū)分不同的白質(zhì)結(jié)構(gòu)，在神經(jīng)纖維疾病診斷中有明顯作用。Monteith 等［23］對VM 患者進(jìn)行DTI 研究，通過與正常對照組、其他疾病組的腦白質(zhì)DTI 數(shù)據(jù)對比分析，認(rèn)為丘腦功能的改變可能與VM 患者的白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常無關(guān)，或先于結(jié)構(gòu)異常出現(xiàn)。采用多時間節(jié)點(diǎn)DTI 可在腦部結(jié)構(gòu)發(fā)生改變之前檢測出亞臨床狀態(tài)的功能改變，可為預(yù)防、診斷VM 提供客觀依據(jù)。

2.3 MRS MRS 能提供大腦局部組織代謝活動的相關(guān)信息，具有無創(chuàng)、無輻射的優(yōu)勢，可通過細(xì)胞分子代謝層面對腦組織局部神經(jīng)元活動和大腦病理生理學(xué)進(jìn)行分析。Elsherif 等［24］使用MRS 技術(shù)對VM患者進(jìn)行枕葉代謝分析，發(fā)現(xiàn)特定形式的眼球震顫與乳酸峰之間存在顯著關(guān)系。最近一項(xiàng)小樣本基因測序發(fā)現(xiàn)，VM 患者的突變基因可導(dǎo)致神經(jīng)毒性物質(zhì)在大腦積累［25］，這是誘發(fā)VM 發(fā)作的重要機(jī)制。利用MRS 技術(shù)可對VM 代謝相關(guān)的標(biāo)志物（天門冬氨酸、乳酸）進(jìn)行監(jiān)測分析，是目前VM 影像-代謝組學(xué)診斷的研究方向。

3 VM 的中醫(yī)診治研究進(jìn)展

VM 可歸屬于中醫(yī)學(xué)“眩暈”的范疇，綜合歷代醫(yī)家對眩暈的認(rèn)識，其病因可歸納為風(fēng)、火、痰、瘀、虛五個方面［26］。相火在人的生理病理變化中有重要地位，維持五臟六腑、營衛(wèi)氣血的功能；相火亢則元?dú)鈧?，臟腑功能失調(diào)，氣血津液異常，諸病叢生。肝腎內(nèi)寄相火，游行于三焦，三焦相火動而中節(jié)，若因三焦樞機(jī)失運(yùn)，少陽郁遏日久，則相火功能失調(diào)，火氣壅盛，鼓張外顯，表現(xiàn)為頭痛頭暈［27］。因此，相火失常可產(chǎn)生風(fēng)、火、痰、瘀等病理產(chǎn)物，導(dǎo)致眩暈。王永濤等［27］認(rèn)為，肝經(jīng)風(fēng)火是眩暈急性發(fā)作期的核心病機(jī)。VM 病情進(jìn)展迅速，短時間內(nèi)即達(dá)到病變高峰，與風(fēng)火致病特點(diǎn)相一致。VM 發(fā)病可伴惡心嘔吐，為風(fēng)火夾痰，壅阻中焦，上逆而吐。風(fēng)火氣逆、血液壅遏腦竅是瘀血形成的病理機(jī)制，風(fēng)火夾瘀是眩暈發(fā)作的隱性病機(jī)，因此VM 發(fā)作期的最基本因素為風(fēng)火，風(fēng)火可夾痰、夾瘀共同致病。VM 緩解期患者體質(zhì)不一，病機(jī)多樣，或有伏痰，或有瘀血，或平素氣血虧虛，髓海不足，痰濁瘀血膠著，是眩暈反復(fù)發(fā)作不愈的重要病理機(jī)制。因此，VM 緩解期主要是痰、瘀、虛單獨(dú)或相兼致病。

治療方面，VM 單病機(jī)發(fā)病較少見，根據(jù)其多病機(jī)特點(diǎn)，可采用中藥復(fù)方、合方、組方治療，如VM 痰瘀阻絡(luò)證可聯(lián)合半夏白術(shù)天麻湯與通竅活血湯加減治療；也可根據(jù)癥狀特點(diǎn)，化裁名方，有研究發(fā)現(xiàn)加味柴芩溫膽湯能夠顯著改善三焦郁阻型VM 患者的臨床癥狀［28］。另外，針灸治療和耳穴壓豆療法對VM也有一定臨床效果，能夠改善多種癥狀［29-30］。對VM來說，中醫(yī)辨證的多種證型和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的多種假說機(jī)制存在交叉重疊，探索兩者之間的關(guān)系，將對中醫(yī)藥的療效機(jī)制提供可視化道路，也可優(yōu)化VM 患者的治療方案。

綜上所述，VM 是一種多系統(tǒng)疾病，涉及多種病因、多重發(fā)病機(jī)制，且與遺傳代謝密切相關(guān)。前庭外周和前庭中樞作為其調(diào)控中心，又與丘腦、皮質(zhì)、腦干、小腦相互聯(lián)系。影像學(xué)作為重要的診斷和鑒別手段，尤其是多模態(tài)MRI 的迅速發(fā)展，可實(shí)現(xiàn)對機(jī)體代謝的動態(tài)監(jiān)測，將推動VM 的發(fā)病機(jī)制探索，對VM的預(yù)防和治療評價也有積極作用。中醫(yī)學(xué)因其獨(dú)特的辨證體系和豐富的醫(yī)療實(shí)踐，在VM 診治中發(fā)揮著重要作用。綜合影像學(xué)和中醫(yī)藥學(xué)的優(yōu)點(diǎn)，將會有效推動VM 診治方案創(chuàng)新發(fā)展和可視化進(jìn)程。