子宮腺肌病的臨床診斷及治療進(jìn)展

王雁飛，師 偉，石雅馨，王 新，張緒丹，劉 雙，王子璐，徐 麗

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，山東 濟(jì)南 250014；3.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院中醫(yī)科，山東 濟(jì)南 250021）

子宮腺肌病是一種常見的婦科良性疾病，其特征是子宮肌層內(nèi)存在子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)［1］。子宮腺肌病病情進(jìn)展是一個長期、緩慢的過程，最初表現(xiàn)為嚴(yán)重痛經(jīng)、輕度和局灶性疾病，隨后表現(xiàn)為月經(jīng)過多、肌層交界區(qū)改變、病灶呈彌漫性。早期正確診斷子宮腺肌病并選擇合適的治療方案，有助于阻斷病程進(jìn)展，改善臨床癥狀，緩解患者心理壓力，保護(hù)患者生育能力。

1 子宮腺肌病的發(fā)病機(jī)制及病理改變

1.1 發(fā)病機(jī)制 目前，子宮腺肌病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但越來越多的研究表明，性類固醇激素受體、炎癥因子、細(xì)胞外基質(zhì)酶、生長因子和神經(jīng)血管生成因子是其重要的致病因素［2］。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，該病是由于子宮內(nèi)膜基底層向下生長和內(nèi)陷而導(dǎo)致的［3-4］。此外，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)檢測到子宮腺肌病細(xì)胞中與癌癥相關(guān)的基因明顯增加［5-7］。雖然有研究認(rèn)為，炎癥相關(guān)因子與上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)，但也有研究假設(shè)雌激素可驅(qū)動上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的發(fā)生［8-10］。

也有學(xué)者提出，異位病灶并不起源于子宮內(nèi)膜［11］。一種可能的解釋是，錯置的胚胎苗勒管殘余物分化為子宮內(nèi)膜樣組織［12］。這種組織以后可能會分化成子宮內(nèi)膜樣組織，并作為異位病灶生長，但這一假設(shè)尚未得到實(shí)驗(yàn)證明［13］。雖然與侵襲假說相比，苗勒管在子宮腺肌病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識中并不常見，相關(guān)研究也很少，但其可解釋缺乏功能性子宮內(nèi)膜患者中一些罕見的子宮腺肌病診斷。近幾年出現(xiàn)的桑普森理論認(rèn)為，子宮內(nèi)膜和經(jīng)血中有干細(xì)胞和祖細(xì)胞［14-15］，月經(jīng)停止后，通過重建丟失的上皮和血管系統(tǒng)，使子宮內(nèi)膜再生；可存活的子宮內(nèi)膜碎片經(jīng)逆行月經(jīng)運(yùn)輸，通過黏附在腹膜并增殖成子宮內(nèi)膜組織的胰島而形成異位病灶［16］。由于子宮內(nèi)膜干細(xì)胞能夠分化為構(gòu)成子宮內(nèi)膜的不同類型的細(xì)胞群，因此當(dāng)其被攜帶并黏附在其他部位時，可能會引發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥［14-15］。子宮內(nèi)膜干細(xì)胞通過經(jīng)血輸送可很好地植入肌層，形成子宮腺肌病病灶。因此，減少胚胎干細(xì)胞的植入、繁殖的數(shù)量及細(xì)胞容量是阻斷子宮內(nèi)膜異位癥或子宮腺肌病進(jìn)程的決定因素［14，17］。

1.2 病理改變 有學(xué)者認(rèn)為，異位子宮內(nèi)膜組織是由子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)構(gòu)成，病灶大小不等，隨意種植于子宮肌層；子宮內(nèi)膜樣腺體及間質(zhì)通常不活躍，但在妊娠或使用孕激素類藥物時出現(xiàn)分泌變化［18］。腺體的大小和結(jié)構(gòu)各不相同，約5%的患者呈囊性狀態(tài)［19］。絕經(jīng)后婦女中可出現(xiàn)子宮內(nèi)膜樣腺體稀疏，在更年期或某些激素治療時，間質(zhì)可能發(fā)生萎縮，導(dǎo)致在顯微鏡下難以識別其子宮內(nèi)膜組織。此時，子宮內(nèi)膜基質(zhì)標(biāo)記物CD10 可幫助診斷［20］。同時，有研究發(fā)現(xiàn)，約10%的患者出現(xiàn)廣泛的纖維化改變，伴或不伴周圍平滑肌增生［21］。異位病灶周圍也可見平滑肌增生/肥大結(jié)節(jié)。這些結(jié)節(jié)通常表現(xiàn)為過度束狀，與相鄰肌層邊界不清。與相鄰肌層細(xì)胞相比，平滑肌細(xì)胞增大。然而，絕經(jīng)后結(jié)節(jié)可變小，甚至消失［22］。微血管密度的增加也是子宮腺肌病病理改變之一。據(jù)報道，微血管密度在異位子宮內(nèi)膜中的表達(dá)比在健康女性子宮內(nèi)膜中的表達(dá)顯著升高［23］。同時血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF1α）在子宮腺肌病異位子宮內(nèi)膜中的表達(dá)增加，在相關(guān)免疫組織化學(xué)方面也進(jìn)一步證實(shí)了血管生成在子宮腺肌病中所起的作用［23］。

在子宮肌層浸潤很小時子宮腺肌病的病理學(xué)診斷很困難。此時，應(yīng)額外采樣，主要觀察異位子宮內(nèi)膜病灶周圍是否存在明顯的平滑肌增生。子宮內(nèi)膜-肌層界面的切面取樣可導(dǎo)致子宮腺肌病的假陽性診斷。因此，從宮腔鏡檢查取得標(biāo)本后用石蠟包埋組織切片診斷子宮腺肌病時應(yīng)仔細(xì)甄別。目前，尚無關(guān)于子宮腺肌病取樣的統(tǒng)一指南，在確定子宮腺肌病顯微鏡診斷的組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)方面缺乏共識。因此，為避免子宮腺肌病的假陽性診斷，異位子宮內(nèi)膜取樣應(yīng)至少與子宮內(nèi)膜-肌層界面保持一定距離。

2 子宮腺肌病的二維及彩色多普勒超聲診斷研究進(jìn)展

子宮腺肌病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是子宮切除標(biāo)本的組織學(xué)檢查，但臨床接受子宮切除術(shù)的患者較少［24］。研究表明，MRI、二維和三維經(jīng)陰道超聲等影像學(xué)檢查可較準(zhǔn)確診斷彌漫性子宮腺肌病，敏感度分別為80%～86%和50%～96%［25-26］。其中，超聲檢查無創(chuàng)且價格相對較低，無需特殊準(zhǔn)備，無禁忌證，臨床應(yīng)用最為廣泛，是子宮腺肌病的首選影像檢查方法。

子宮腺肌病嚴(yán)重時診斷相對簡單，影像學(xué)檢查、病理觀察均可見明顯的病變特征：子宮體增大，甚至呈球形；子宮后壁彌漫性病變［27］；異位子宮內(nèi)膜呈灰白色病灶或無明顯顏色改變；有出血點(diǎn)、瘀點(diǎn)或小腺體樣囊腫［28］。子宮體積增大主要是肌層平滑肌增生或肥大導(dǎo)致子宮腺肌病異位病灶增大的結(jié)果。與子宮肌瘤不同的是，這種平滑肌增生界限不清，無明顯隆起。但很少有研究分析子宮腺肌病的早期階段，即患者被診斷為有輕微或無癥狀的局灶性子宮腺肌病的階段［29］。

在超聲檢查或組織學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)的子宮腺肌病的不同形態(tài)類型可能反映疾病發(fā)展的不同階段，在臨床癥狀、生育能力、妊娠結(jié)局和治療選擇方面可能具有不同的臨床意義。這也說明臨床規(guī)范超聲觀測子宮腺肌病內(nèi)容，對指導(dǎo)臨床治療非常必要。總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)，超聲檢查和描述子宮腺肌病時，應(yīng)大致評估以下內(nèi)容：①將子宮肌層分為正常肌層或子宮腺肌病、子宮肌瘤或肉瘤。子宮增大呈球形、肌層不對稱增厚、肌層囊腫、內(nèi)膜下回聲線和芽、高回聲島、扇形陰影、子宮內(nèi)膜-肌層交界區(qū)中斷及異位血管。②明確子宮腺肌病病灶的位置，如位于子宮前壁、后壁、左側(cè)壁、右側(cè)壁或底部。為了確定病灶確切位置，還應(yīng)在矢狀面和橫切面上檢查。③區(qū)分局灶性和彌漫性子宮腺肌病。當(dāng)子宮肌層受累范圍＜25%，同時被正常子宮肌層包圍時可定義為局灶性病變；多發(fā)病灶時，如子宮肌層的總受累范圍≥25%，則為彌漫性子宮腺肌病。如子宮不同部位同時存在彌漫性和局灶性病灶，則為混合型子宮腺肌病。當(dāng)局灶性子宮腺肌病被明顯劃分、并被肥大的子宮肌層包圍時，則為子宮腺肌瘤。④區(qū)分囊性或非囊性。子宮腺肌?。ň衷钚浴浡?、混合性子宮腺肌病、子宮腺肌瘤）均應(yīng)報告有無囊腫。需測量最大囊腫的最大徑，并記錄是否存在回聲。⑤評估子宮肌層受累情況。子宮腺肌病的發(fā)病不僅與連接區(qū)有關(guān)，還與肌層及漿膜其他層有關(guān)。有專家推測，涉及的肌層范圍與臨床表現(xiàn)也有關(guān)，子宮腺肌病可能涉及以下肌層：子宮內(nèi)膜-肌層交界區(qū)、中間肌層和外肌層［30-34］。使用CDFI 觀察血流信號位置有助于區(qū)分外肌層和中肌層的受累情況。未來研究需確定區(qū)分3 個肌層是否可行，以及區(qū)分中肌層和外肌層是否有臨床價值。⑥超聲醫(yī)師主觀評估疾病的程度（輕度、中度或重度）。評判標(biāo)準(zhǔn)基于受子宮腺肌的子宮體的估計體積：輕度＜25%、中度25%～50%、重度＞50%。如果多個部位有腺肌病病變，在描述疾病程度時，應(yīng)估計多個病變的體積之和。主觀程度與癥狀的類型或嚴(yán)重程度或許無關(guān)，但可能有助于研究目的。⑦測量子宮腺肌病病灶大小。在超聲記錄時需在最大平面測量病灶的最大徑。彌漫性病變則需測量病灶累及肌層厚度，并記錄相關(guān)部位。

3 子宮腺肌病的MRI 診斷研究進(jìn)展

由于MRI 分辨力的限制，以及臨床醫(yī)師對子宮腺肌病組織學(xué)診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”上缺乏共識，因此子宮腺肌病的影像學(xué)診斷發(fā)展也受到一定程度阻礙。隨著研究的深入，學(xué)者們已逐漸認(rèn)識到子宮肌層厚度增加是子宮腺肌病的標(biāo)志物。目前，MRI 診斷子宮腺肌病的關(guān)鍵是子宮肌層的厚度和外觀。肌層厚度＞12 mm 被認(rèn)為是子宮腺肌病的關(guān)鍵指標(biāo)［30］。但MRI 圖像在解讀時也需考慮諸多變量，如年齡、月經(jīng)周期、妊娠、產(chǎn)次、激素水平、既往子宮手術(shù)史等。

4 子宮腺肌病的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療進(jìn)展

4.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療情況 子宮腺肌病的臨床治療方法主要有藥物治療和手術(shù)治療。臨床常應(yīng)用的藥物主要是激素依賴性藥物，包括促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）、口服避孕藥、睪酮衍生物、釋放左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育器、孕激素，以及非甾體抗感染藥等?？诜愃幬锟捎行Э刂婆R床癥狀，但需長期服藥，極易出現(xiàn)不良反應(yīng)，且停藥后易復(fù)發(fā)。手術(shù)治療包括子宮切除術(shù)、病灶消除手術(shù)、局部高強(qiáng)度聚焦超聲術(shù)、子宮動脈栓塞術(shù)等［31］。子宮切除術(shù)對患者創(chuàng)傷較大，對患者身心造成嚴(yán)重影響。

《子宮內(nèi)膜異位癥診療指南》及《子宮腺肌病診療中國專家共識》均未提出標(biāo)準(zhǔn)化的藥物治療方案。由于子宮腺肌病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，個體化治療和靶向藥物治療也難以實(shí)現(xiàn)。目前，各種治療方法的隨機(jī)對照試驗(yàn)尚不充分，新興的治療方法，如促性腺激素釋放激素激動劑和拮抗劑治療、孕激素宮內(nèi)節(jié)育器和超聲消融等治療方法，需進(jìn)一步明確其長期治療效果和生育結(jié)果。

4.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療新進(jìn)展 子宮動脈栓塞術(shù)已普遍用于子宮平滑肌瘤的臨床治療，其療效在改善生活質(zhì)量和控制癥狀方面與子宮肌瘤切除術(shù)相近［32］。子宮動脈栓塞術(shù)目前被應(yīng)用于治療彌漫性和局灶性子宮腺肌病。HAI 等［33］回顧性分析了15 例子宮腺肌病和經(jīng)量過多患者，均行子宮動脈栓塞治療，并行影像學(xué)隨訪12 個月，92.3%的患者臨床癥狀和生活質(zhì)量顯著改善；治療6 個月后MRI 檢查示子宮大小和交界區(qū)厚度顯著減小。有研究發(fā)現(xiàn)，催產(chǎn)素受體在子宮腺肌病患者的子宮中過度表達(dá)，因此應(yīng)用催產(chǎn)素拮抗劑治療子宮腺肌病，在Ⅰ期試驗(yàn)中，對健康女性進(jìn)行了催產(chǎn)素受體拮抗劑耐受性測試，結(jié)果良好，無明顯的安全問題［34］。臨床還需對子宮腺肌病患者進(jìn)行進(jìn)一步試驗(yàn)，以評估其療效。

采用抗血小板治療對小鼠子宮腺肌病模型的研究結(jié)果表明，抗血小板治療可減少子宮肌層的浸潤范圍，改善小鼠的全身性痛覺過敏，并降低了子宮收縮力［35］。對于抗血小板治療的確切療效，目前尚無人體數(shù)據(jù)支持，未來還需更多的研究評估該方法在子宮腺肌病治療中的作用。

5 結(jié)論

由于子宮腺肌病病灶的邊界不清，手術(shù)治療很難完全切除且復(fù)發(fā)率高。保守治療是目前治療該病的一種趨勢。臨床早期準(zhǔn)確診斷、及時治療，可阻斷該病進(jìn)程，提高患者生活質(zhì)量。