DCE-MRI 定量分析評(píng)價(jià)直腸癌血管生成的研究現(xiàn)狀

李 玉，張鳳翔，張 芳，蘇云龍

（1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014000；2.內(nèi)蒙古鄂爾多斯市中心醫(yī)院影像科，內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 017000）

2020 年全世界約有193 萬(wàn)結(jié)直腸癌新發(fā)病例及94 萬(wàn)死亡病例，其中，直腸癌約占1/3。直腸癌新生血管與腫瘤生長(zhǎng)行為、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、直腸系膜筋膜狀態(tài)、壁外血管浸潤(rùn)及療效評(píng)價(jià)等多個(gè)方面緊密相關(guān)［1］。組織免疫學(xué)檢測(cè)是判斷腫瘤血管生成情況的金標(biāo)準(zhǔn)，但要求取材準(zhǔn)確，且為有創(chuàng)性檢查，難以重復(fù)進(jìn)行；CT 灌注成像可用于評(píng)估腫瘤血流動(dòng)力學(xué)信息，但缺點(diǎn)是電離輻射較大、軟組織分辨力較低；PET/CT 可反映腫瘤的代謝及功能信息，但價(jià)格昂貴，空間分辨力低；動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI（DCE-MRI）圖像清晰，其定量分析可評(píng)價(jià)腫瘤組織的灌注情況及滲透特性，進(jìn)而無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤微血管生成程度和侵襲性［2］。本文就DCE-MRI 定量分析的原理、定量分析與直腸癌血管生成生物標(biāo)志物的相關(guān)性，以及直腸癌術(shù)前診斷、療效評(píng)估等方面予以綜述。

1 直腸癌血管生成的特點(diǎn)

腫瘤血管生成的程度反映了直腸癌的進(jìn)展情況，新生血管為直腸癌的發(fā)展和局部轉(zhuǎn)移提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)［3］。當(dāng)腫瘤僅由宿主血管供血時(shí)，可保持有限的大小緩慢生長(zhǎng)；當(dāng)腫瘤血管生成增多時(shí)，腫瘤組織進(jìn)一步生長(zhǎng)。其中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體可加速血管內(nèi)膜增生及新生血管生成，有望成為腫瘤的治療靶點(diǎn)［4］。腫瘤微血管密度（microvessel density，MVD）可定量評(píng)估血管生成活躍程度，是評(píng)價(jià)腫瘤發(fā)展的重要標(biāo)準(zhǔn)。Yeh 等［5］研究表明，所有結(jié)直腸癌變組織中VEGF和VEGFR 水平均高于非癌變組織，分化程度低的癌變組織中VEGF 及VEGFR 表達(dá)水平高于分化程度高的癌變組織。劉少平等［6］研究結(jié)直腸癌血清microRNA-497 與血管生成關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，血清VEGF含量及癌組織中的MVD 均顯著高于正常組織，且VEGF 含量與MVD 呈正相關(guān)。

2 DCE-MRI 定量分析概況

DCE-MRI 選用小分子順磁性釓類復(fù)合物為對(duì)比劑，并在靜脈注射對(duì)比劑前后，選用T1WI 連續(xù)采集對(duì)比劑通過(guò)組織時(shí)引起的信號(hào)強(qiáng)度變化，動(dòng)態(tài)且連續(xù)監(jiān)測(cè)對(duì)比劑在組織中的分布情況；經(jīng)后處理獲得的定量及半定量參數(shù)能夠反映腫瘤血管的灌注特性。DCE-MRI 數(shù)據(jù)分析有半定量分析與定量分析2 種。半定量分析直接描述TIC 特征，可提供組織之間的對(duì)比。半定量分析因無(wú)需基礎(chǔ)模型，在臨床中廣泛應(yīng)用，但結(jié)果易受檢查設(shè)備、注射技術(shù)及對(duì)比劑的影響，且該方法獲得的描述性參數(shù)無(wú)法評(píng)價(jià)腫瘤血管的生理特性，因此，其逐漸被定量分析所取代［7］。

定量分析依靠藥代動(dòng)力學(xué)模型反映組織中對(duì)比劑濃度的變化，目前已建立了Toft 標(biāo)準(zhǔn)藥代動(dòng)力學(xué)模型、Brix 模型和快門速度模型用于DCE-MRI 數(shù)據(jù)的定量分析。Tofts 標(biāo)準(zhǔn)藥代動(dòng)力學(xué)模型適于分析人類DCE-MRI 數(shù)據(jù)［8］，其由血管內(nèi)空間和血管外空間2 個(gè)組織區(qū)間構(gòu)成，根據(jù)血流和血管通透特性，小分子量的對(duì)比劑可從毛細(xì)血管滲透至血管外空間，隨著組織對(duì)比劑濃度的增加，血管外空間中的對(duì)比劑擴(kuò)散回毛細(xì)血管，達(dá)到平衡狀態(tài)后擬合濃度-時(shí)間曲線［9］。每個(gè)隔室的對(duì)比劑濃度隨時(shí)間變化，可使用以下關(guān)系導(dǎo)出定量指標(biāo)：kep=Ktrans/Ve。其中kep（min-1）是指轉(zhuǎn)移速率常數(shù)，描述了對(duì)比劑從血管外細(xì)胞外間隙至血漿室的回流，反映腫瘤微血管的生長(zhǎng)狀態(tài)；Ktrans是體積轉(zhuǎn)移常數(shù)，描述了對(duì)比劑從血漿轉(zhuǎn)移至組織的速率，反映腫瘤局部微血管血流狀態(tài)及通透表面積；Ve（%）是指從血管外細(xì)胞外間隙滲透至血漿室中的部分體積，其大小代表血管外空間中對(duì)比劑的容量，反映腫瘤細(xì)胞的增殖及壞死情況［10］。最近，北美放射學(xué)會(huì)定量成像生物標(biāo)志物聯(lián)盟（QIBA）公布了DCE-MRI 的標(biāo)準(zhǔn)化采集和分析協(xié)議，這也將進(jìn)一步鞏固和推進(jìn)其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用［11-12］。

3 DCE-MRI 定量分析參數(shù)與直腸癌血管生成的相關(guān)性

陳照宏等［13］分析直腸癌血流灌注與血管生成因子相關(guān)性，結(jié)果顯示Ktrans及kep與VEGF、MVD 兩者均呈正相關(guān)，表明觀察定量灌注參數(shù)與VEGF、MVD的相關(guān)性能有效評(píng)估直腸癌血管的生成情況。Kim等［14］利用直方圖分析乳腺癌定量灌注參數(shù)與MVD的相關(guān)性，結(jié)果顯示MVD 和Ve50之間的相關(guān)性最強(qiáng)（r=0.33）。MVD 與Ktrans50和Ve75也有較好的相關(guān)性（r=0.25，0.26）。Li 等［15］通過(guò)對(duì) 比DCE-MRI 灌注與體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像（intravoxel incoherent motion，IVIM）參數(shù)在直腸癌中的診斷效能發(fā)現(xiàn)，DCEMRI 灌注參數(shù)比IVIM 參數(shù)具有更高的診斷準(zhǔn)確性，并認(rèn)為惡性程度高的腫瘤組織新生血管結(jié)構(gòu)和功能嚴(yán)重受損，導(dǎo)致通透性和血流量增加，Ktrans及kep值隨之升高；且Ktrans為提高診斷準(zhǔn)確率的最佳參數(shù)。Gaustad 等［8］研究了貝伐珠單抗（一種針對(duì)VEGF-A的人源化單克隆抗體）和舒尼替尼（一種可針對(duì)VEGF受體的酪氨酸激酶抑制劑）等藥物的抗腫瘤細(xì)胞增殖及抑制血管生成情況，該治療通過(guò)減少血液灌注造成腫瘤細(xì)胞的缺氧狀態(tài)，從而抑制腫瘤的發(fā)展；結(jié)果顯示，治療后腫瘤組織的Ktrans值明顯降低，由此證明DCE-MRI 定量灌注成像能無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)化療藥物抗血管生成的療效。

4 DCE-MRI 定量分析在直腸癌術(shù)前診斷及治療評(píng)價(jià)中的應(yīng)用價(jià)值

4.1 定量分析在直腸癌病理分級(jí)（腫瘤分化程度）中的應(yīng)用 DCE-MRI 綜合形態(tài)學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)變化，可進(jìn)一步評(píng)估腫瘤的分化程度［16］。湯瑯瑯等［17］在研究DCE-MRI 定量分析與直腸癌病理分級(jí)相關(guān)性中發(fā)現(xiàn)，Ktrans、kep值隨病理等級(jí)升高而升高；而Ve值與組織病理分級(jí)呈負(fù)相關(guān)。惡性程度高的腫瘤因組織缺氧嚴(yán)重，刺激血管再生，灌注量增加，血管滲透面積增大，血漿對(duì)比劑外滲等，導(dǎo)致Ktrans、kep值增加。Li等［15］分析了98 例直腸癌患者發(fā)現(xiàn)，Ktrans（AUC 77.5%，敏感度85.4%，特異度63.2%）和kep（AUC 71.0%，敏感度92.7%，特異度49.1%）可顯著區(qū)分低分化和中等分化的直腸癌，且Ktrans值的相關(guān)性最顯著（P＜0.01）。這可能是由于腫瘤血管生成改變了血管通透性，分化差的腫瘤有更多處于分裂期的細(xì)胞，需要更多的營(yíng)養(yǎng)和血液供應(yīng)；此外，分化差的腫瘤在細(xì)胞形態(tài)和組織學(xué)上表現(xiàn)出更大的異質(zhì)性，細(xì)胞密度更高，間質(zhì)更小，因此Ktrans值更高；這與Gaustad 等［8］研究結(jié)果一致，表明Ktrans值在能在一定程度上評(píng)估直腸癌的分化程度。

4.2 定量分析在直腸癌壁外血管侵犯中的應(yīng)用 壁外血管侵犯是影響腫瘤細(xì)胞復(fù)發(fā)和預(yù)后不良的主要因素之一，是指腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)在固有肌層以外的血管內(nèi)，約31%的直腸癌患者存在壁外血管侵犯。Yu等［18］分析了定量DCE-MRI 對(duì)直腸癌壁外血管浸潤(rùn)的預(yù)測(cè)效能，發(fā)現(xiàn)直腸癌壁外血管侵犯陽(yáng)性組的Ktrans和Ve值顯著高于壁外血管侵犯陰性組（P=0.02）。Chen 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，由于kep值主要取決于毛細(xì)血管的通透性和通透表面積，腫瘤血管內(nèi)存在大量腫瘤細(xì)胞降低了通透表面積，因此壁外血管侵犯陽(yáng)性患者的kep值降低；具有侵襲性的腫瘤細(xì)胞群由于通透表面積的減少，導(dǎo)致相應(yīng)區(qū)域的血液供應(yīng)減少，組織缺氧和微觀壞死的程度增加，Ve值升高；而壁外血管侵犯陽(yáng)性組的Ktrans值降低趨勢(shì)并不明顯，這可能是因?yàn)镵trans值還受到心輸出量、脈壓及循環(huán)等的影響，有更大的個(gè)體化差異，而kep僅由腫瘤血管外空間中對(duì)比劑濃度和體積分?jǐn)?shù)決定，可更準(zhǔn)確地反映毛細(xì)血管通透性。國(guó)內(nèi)外關(guān)于DCE-MRI 定量參數(shù)與直腸癌壁外血管侵犯的相關(guān)性研究報(bào)道較少，還需更大的樣本量驗(yàn)證。

4.3 定量分析在直腸癌T 分期中的應(yīng)用 近年來(lái)部分國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)DCE-MRI 定量參數(shù)與直腸癌T 分期的相關(guān)性進(jìn)行了研究。季立標(biāo)等［20］通過(guò)分析77 例直腸癌患者的定量分析參數(shù)發(fā)現(xiàn)，直腸癌T1～2期Ktrans、kep值顯著小于T3～4期，且Ktrans的診斷效能最高，當(dāng)Ktrans的最佳閾值為0.53/min 時(shí)，敏感度為80.4%，特異度為77.4%，AUC 為0.813，這與倪建等［21］觀點(diǎn)相類似，即隨著腫瘤惡性程度增高、對(duì)周圍組織侵犯加重，腫瘤新生血管結(jié)構(gòu)不完整、血管通透性增加，Ktrans、kep值也隨之增高。茍文梟等［22］分析了55 例直腸癌患者的灌注參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在T1～3期患者中T分期與Ktrans值成正比，且對(duì)鑒別T2與T3期直腸癌診斷效能最高；而T4期Ktrans值略低于T3期，可能是因?yàn)橥砥谀[瘤出血、壞死增多導(dǎo)致的測(cè)量不準(zhǔn)確。

4.4 定量分析在直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是檢測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)，良惡性淋巴結(jié)的評(píng)判在MRI 中具有一定困難。雖然大小是評(píng)估結(jié)直腸癌淋巴結(jié)狀況的重要指標(biāo)，但因良惡性淋巴結(jié)之間大小存在重疊，其診斷價(jià)值有限。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)MRI 檢測(cè)≥5 mm 的轉(zhuǎn)移性直腸系膜淋巴結(jié)敏感度（71%）及特異度（70%）相比，半定量DCE-MRI灌注的敏感度（86%）和特異度（90%）明顯升高［23］。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)直腸癌良惡性淋巴結(jié)定量參數(shù)值分析的報(bào)道尚少見，且研究結(jié)果有一定差異。Yang 等［24］研究發(fā)現(xiàn)，Ktrans在一定程度上反映了淋巴結(jié)的微血管系統(tǒng)；在短軸直徑＜5 mm 的區(qū)域淋巴結(jié)中，其在區(qū)分良惡性淋巴結(jié)方面有中等評(píng)價(jià)效能；在直腸癌患者中，惡性淋巴結(jié)的Ktrans值低于良性淋巴結(jié)，但kep和Ve在2 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而謝宗源等［25］在短徑＞5 mm 的淋巴結(jié)研究中指出，惡性淋巴結(jié)Ktrans、Ve、kep值較良性淋巴結(jié)升高（均P＜0.05）。分析原因可能是當(dāng)淋巴結(jié)較小時(shí)，天然血管的營(yíng)養(yǎng)支持尚可滿足腫瘤細(xì)胞的需求，無(wú)需誘導(dǎo)新血管生成。因此，血管通透性和通透表面積在這個(gè)階段不會(huì)改變，小的惡性淋巴結(jié)細(xì)胞增殖及壞死不明顯，良惡性淋巴結(jié)之間kep及Ve差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨著腫瘤細(xì)胞侵入淋巴結(jié)的毛細(xì)血管，該節(jié)點(diǎn)的血流速度減慢，導(dǎo)致Ktrans值下降［25］；而當(dāng)淋巴結(jié)逐漸增大時(shí)，其生長(zhǎng)主要依靠發(fā)育不成熟的新生微血管，因此Ktrans、Ve、kep值升高。

4.5 定量分析在直腸癌新輔助治療后療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用 局部晚期直腸癌新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT）主要通過(guò)殺死癌細(xì)胞、抗腫瘤血管生成等發(fā)揮抗癌功效，在減少腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也將造成細(xì)胞間質(zhì)纖維化與血管結(jié)構(gòu)的改變。形態(tài)學(xué)MRI 僅能檢測(cè)到腫瘤大小、體積和信號(hào)強(qiáng)度的變化，無(wú)法充分預(yù)測(cè)腫瘤組織對(duì)NCRT 的反應(yīng)。韋明炯等［26］利用DCE-MRI 定量分析對(duì)比發(fā)現(xiàn)NCRT有反應(yīng)患者比治療無(wú)反應(yīng)患者的Ktrans值更低，認(rèn)為Ktrans值的變化可評(píng)估患者腫瘤血管生成情況及NCRT 療效。Pham 等［27］結(jié)合DCE-MRI 與腫瘤異質(zhì)性分析發(fā)現(xiàn)，Ktrans值降低與NCRT 反應(yīng)良好或完全反應(yīng)有關(guān)，Ktrans值升高表明血管生成增加是NCRT治療的一個(gè)阻力。Ciolina 等［28］研究發(fā)現(xiàn)，NCRT 前后測(cè)得灌注參數(shù)Ve明顯增高，這可能與細(xì)胞密度較低有關(guān)，在NCRT 期間，壞死細(xì)胞增多，存活細(xì)胞減少，細(xì)胞密度減低，因而Ve值增高；Ktrans值高的腫瘤組織血管網(wǎng)絡(luò)更通透，血管通透性增加能夠更好地遞送化療藥物。多項(xiàng)研究顯示，Ktrans是預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)直腸癌NCRT 療效最重要的定量參數(shù)［26-28］。

5 總結(jié)與展望

DCE-MRI 定量分析具有一定的臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)，其通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)和微血管特性推斷組織結(jié)構(gòu)信息，在評(píng)估腫瘤發(fā)展、表達(dá)腫瘤特征及預(yù)測(cè)治療反應(yīng)等方面表現(xiàn)優(yōu)異，越來(lái)越多的抗血管生成藥物被用作常規(guī)治療的輔助手段。定量分析與組織學(xué)活檢不同，它可通過(guò)無(wú)創(chuàng)的方式對(duì)整個(gè)癌變區(qū)域重復(fù)取樣［29］，因此灌注和滲透參數(shù)的影像學(xué)評(píng)估可能會(huì)發(fā)展為血管生成的無(wú)創(chuàng)生物標(biāo)志物。但定量分析因缺乏統(tǒng)一化標(biāo)準(zhǔn)，在臨床中的應(yīng)用仍然有限：DCE-MRI 定量分析對(duì)掃描要求更高，高時(shí)間分辨力和足夠長(zhǎng)的采集時(shí)間才能得出對(duì)灌注滲透參數(shù)的一致評(píng)估；DCE-MRI參數(shù)的采集可能因掃描儀型號(hào)、后處理軟件，以及模型選擇的不同而不同?；谟跋竦臒o(wú)創(chuàng)生理診斷系統(tǒng)是一個(gè)新的發(fā)展趨勢(shì)，DCE-MRI 標(biāo)準(zhǔn)化采集和分析為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)提供了方向。