中科院上海藥物所等發(fā)現(xiàn)L-5-羥基色氨酸可抑制PD-L1誘導(dǎo)性表達(dá)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)

PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)療法在臨床腫瘤治療中取得了突破性進(jìn)展，部分患者得到了長(zhǎng)期生存獲益，但其響應(yīng)率僅10%-25%，且在使用后會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥問題。此外，因抗體類藥物自身局限性所導(dǎo)致的劑量安全性和副作用等問題進(jìn)一步限制了免疫檢查點(diǎn)療法在臨床上的應(yīng)用。內(nèi)源代謝物具有安全性較佳、不良反應(yīng)易監(jiān)測(cè)、類藥性高的優(yōu)勢(shì)，能抑制PD-L1表達(dá)且具有良好生物安全性的小分子代謝物，將為阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)、激活抗腫瘤免疫提供新的策略和思路。因此，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員羅成團(tuán)隊(duì)聯(lián)合重慶醫(yī)科大學(xué)教授黨永軍團(tuán)隊(duì)等建立了檢測(cè)腫瘤細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)的高通量流式篩選體系，對(duì)小分子代謝物庫(kù)進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)色氨酸代謝通路中的代謝物L(fēng)-5-羥基色氨酸可抑制干擾素-γ（IFN-γ）誘導(dǎo)的PD-L1表達(dá)并激活T細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。相關(guān)研究成果于近日在線發(fā)表于Journal for Immunotherapy of Cancer。

在該研究中，研究團(tuán)隊(duì)基于高通量篩選發(fā)現(xiàn)，L-5-羥基色氨酸可抑制IFN-γ誘導(dǎo)的PD-L1轉(zhuǎn)錄表達(dá)。通過對(duì)色氨酸代謝通路上L-5-羥基色氨可轉(zhuǎn)化生成的其他代謝產(chǎn)物進(jìn)行評(píng)價(jià)，研究發(fā)現(xiàn)它們均不影響IFN-γ誘導(dǎo)的PD-L1表達(dá)，表明L-5-羥基色氨酸通過自身調(diào)控PD-L1誘導(dǎo)性表達(dá)。結(jié)合轉(zhuǎn)錄組分析，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，L-5-羥基色氨酸可下調(diào)IFN-γ誘導(dǎo)的受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）配體的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，進(jìn)而阻斷下游RTK受體/MEK/ERK/c-JUN信號(hào)通路的磷酸化級(jí)聯(lián)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制IFN-γ誘導(dǎo)的PD-L1轉(zhuǎn)錄激活。

在小鼠同系腫瘤模型上，腹腔注射100mg/kg的L-5-羥基色氨酸，降低了瘤體內(nèi)腫瘤細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)，并具有顯著且安全的抗腫瘤藥效。通過比較L-5-羥基色氨酸在免疫完整和免疫缺陷小鼠上的藥效，以及在Pd-l1野生型和敲除型腫瘤中的抗腫瘤藥效，研究發(fā)現(xiàn)L-5-羥基色氨酸主要通過抑制腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，增加腫瘤組織中的效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)量并活化效應(yīng)T細(xì)胞，發(fā)揮顯著的抗腫瘤效應(yīng)。研究進(jìn)一步評(píng)估了L-5-羥基色氨酸的臨床轉(zhuǎn)化意義，發(fā)現(xiàn)L-5-羥基色氨酸聯(lián)用PD-1抗體具有更為顯著的抗腫瘤作用。

L-5-羥基色氨酸在部分歐美國(guó)家作為膳食補(bǔ)充品用于緩解抑郁癥狀，鑒于腫瘤病人常伴有較高比例的抑郁并發(fā)癥狀，研究團(tuán)隊(duì)建立慢性社交障礙-腫瘤模型，在此基礎(chǔ)上開展藥效評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)L-5-羥基色氨酸具有抗腫瘤和抗抑郁雙重功效，提示L-5-羥基色氨酸在腫瘤免疫治療中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

該項(xiàng)研究揭示了L-5-羥基色氨酸抑制PD-L1表達(dá)、激活抗腫瘤免疫的重要作用，表明了L-5-羥基色氨酸在腫瘤免疫治療，特別是在伴隨發(fā)生慢性社交障礙的腫瘤治療中潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

此相關(guān)研究工作得到國(guó)家科技創(chuàng)新2030重大項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)等項(xiàng)目的資助。